Toll-like receptor 4 (TLR4) a menudo designado como CD284 (grupo de diferenciación 284) es un receptor transmembrana de la clase I que pertenece a la gran familia homóloga de los receptores tipo Toll. TLR4 expresa en la superficie de células del sistema inmune, se activa por la exposición a lipopolisacáridos derivados de la membrana externa de las bacterias Gram negativas y por lo tanto forma parte de la respuesta inmune innata en los mamíferos. (1) TLR4 se clonó inicialmente como el homólogo humano de la Drosophila Toll (dToll) y por lo tanto primero fue nombrado hToll. Como todos los otros miembros de la familia TLR, TLR4 se compone de un dominio extracelular que contiene múltiples repeticiones ricas en leucina (LRR), una región transmembrana y una cola citoplásmica que contiene el dominio TIR conservado. TLR4 mapas en el cromosoma 9q32-33. Se muestra un alto grado de similitud con dToll sobre toda la secuencia de aminoácidos. La secuencia TLR4 codifica una proteína de aminoácido 839 con 22 regiones N-terminales LRR y un peso molecular calculado de 90 kDa. TLR4 está más estrechamente relacionado con el TLR1 y TLR6 cada uno con un 25% de identidad de secuencia aa global. Varias variantes de la transcripción de este gen se han encontrado, pero el potencial de codificación de la proteína de la mayor parte de ellos está vivo uncertain.In, TLR4 ARNm se expresa como una única transcripción, y se encontró en niveles más altos en el bazo y PBL. (2, 3) de las poblaciones de PBL, TLR4 se expresa por las células B, DCS, monocitos, macrófagos, granulocitos, y células T. Otros informes sugieren que TLR4 sólo se expresa en células mielomonocítica y es más alta en las células mononucleares. In vitro, el TLR4 ARNm y la expresión de la proteína está regulada positivamente en las células THP-1 a la diferenciación inducida por PMA. TLR4 se moderadamente upregulated de autocrina de IFN-γ, IL-1β. TLR4 expresión de ARNm en las células THP-1 no se ve afectado por la exposición a las bacterias Gram-positivas y Gram-negativas. Ex vivo, granulocitos, y sobre todo los monocitos, la expresión de TLR4 es upregulated después de la exposición a las bacterias Gram-negativas. (4) TLR4 es crítico para la defensa del huésped frente a las bacterias gram-negativas en ratones y seres humanos. A partir del reconocimiento de sus LPS ligando, TLR4 sufre dimerización, y estudios recientes sugieren que esta causa cambios conformacionales concertadas en el receptor que conduce a la autoasociación de la citoplasmática Toll /Interleukin 1 receptor (TIR) de dominio de señalización. el reconocimiento del ligando por TLR4 requiere la asociación extracelular de un componente adicional, MD-2 que en conjunto pueden iniciar dos importantes vías de señalización intracelular, dependiente de MyD88 y TRIF-dependiente (MyD88 independiente). La vía dependiente de MyD88 requiere el reclutamiento de TIRAP y MyD88 a través de interacciones homofílicas TIR-TIR y activa el factor nuclear (NF) -κB, activador de la proteína-1 (AP-1) y el interferón factor regulador 5 (IRF5), que inducen citoquina inflamatoria expresión tal como IL-6, IL-12, y TNFa. La vía TRIF dependiente requiere el reclutamiento de TRAM y TRIF y activa IRF3, además de NF-kB y AP-1, que inducen interferón de tipo I (IFN) expresión. TLR4 también puede activar varias otras moléculas de señalización, incluyendo fosfatidilinositol-3-quinasa (PI-3K) y MAP3Ks como MEKK3, TPL2, y ASK1. (5,6) El complejo TLR4 reconoce también algunos otros PAMP bacterianas incluyendo LTA. Además, el complejo de TLR4 reconoce virus, incluyendo el virus respiratorio sincitial (RSV), virus de la hepatitis C (HCV) y el virus de tumor mamario de ratón (MMTV). El complejo TLR4 también puede reconocer ligandos endógenos, por ejemplo, proteínas de choque térmico, fibrinógeno, fibronectina, proteína A de tensioactivo (SP-A), y beta-defensinas. TLR4 también forma heterodímeros tanto con TLR5, que presumiblemente mejora su actividad, y también con TLR1, que inhibe su actividad. (7, 8) Las mutaciones en gen TLR4 se han asociado con diferencias en LPS responsiveness.A recientemente descubierto Asp299Gly TLR4 polimorfismo se ha identificado que confiere diferencias en la respuesta inflamatoria provocados por lipopolisacárido bacteriano y se asocia con una disminución del riesgo de aterosclerosis. (9) Referencia: 1. Ricardo y otros. Más uno. 2007; 2 (8): e788.2. Medzhitov, R. et al. (1997) Nature 388: 394.3. Rock, F. L. et al. (1998) Proc. Natl. Acad. Sci. EE.UU. 95: 588.4. Zarember, K. A. Y P. J. Godowski (2002) J. Immunol. 168: 554. 5. Myeong Sup Lee vol. 76: 447-480 Annual Review of Biochemistry6. Yong-Chen Lu doi: 10.1016 /j.cyto.2008.01.006 artículo en prensa 7. Spitzer, J. H. et al. (2002) Eur. J. Immunol. 32: 1182. 8. Mizel, S. B. et al. (2003) J. Immunol. 170: 6217. 9. N Engl J Med 2002; 347: 1978-1980 12 Dic., 2002