Extracto
Antecedentes
Muchos estudios epidemiológicos informan que las condiciones atópicas tales como alergias están asociadas con un riesgo reducido de cáncer de páncreas. La razón de esta relación no se entiende todavía. Este es el primer estudio para evaluar ampliamente la asociación entre variantes en genes candidatos relacionados con atopia-y el riesgo de cáncer de páncreas.
Métodos
Un estudio de casos y controles de base poblacional de casos de cáncer diagnosticados durante páncreas 2011-2012 (a través del Registro de cáncer de Ontario), y los controles reclutados utilizando ADN utilizado marcación aleatoria de 179 casos y 566 controles. Después de una exhaustiva revisión de la literatura, SNPs en 180 genes candidatos fueron pre-seleccionados utilizando dbGaP cáncer de páncreas datos GWAS; 147 SNPs en 56 genes inmunológicos relacionados con la alergia se retuvieron y genotipo. Se utilizó regresión logística para estimar la odds ratio ajustada por edad (AOR) para cada variante y la tasa de falso descubrimiento fue utilizado para ajustar los valores de p para múltiples pruebas de Wald. Posteriormente, una puntuación alelo de riesgo se deriva sobre la base de las variantes estadísticamente significativas.
Resultados
18 SNPs en 14 genes candidatos (
CSF2
,
DENND1B
,
DPP10
,
FLG
,
IL13
,
IL13RA2
,
LRP1B
,
NOD1
,
NPSR1
,
ORMDL3
,
RORA
,
STAT4
,
TLR6
,
TRA
) se asociaron significativamente con riesgo de cáncer de páncreas. Después del ajuste para comparaciones múltiples, dos
LRP1B
SNPs se mantuvo estadísticamente significativa; por ejemplo,
LRP1B
rs1449477 (AA vs CC: AOR = 0,37; IC del 95%: 0,22-0,62; p (ajustado) = 0,04). Por otra parte, la puntuación alelo de riesgo se asoció con una reducción significativa en el riesgo de cáncer de páncreas (p = 0,0007).
Conclusiones
Los resultados preliminares sugieren ciertas variantes relacionadas con la atopia-pueden estar asociados con el riesgo de cáncer de páncreas . Se necesitan más estudios para replicar esto, y para dilucidar la biología detrás de la creciente cuerpo de evidencia epidemiológica sugiere que las alergias pueden reducir el riesgo de cáncer de páncreas
Visto:. Cotterchio M, Lowcock E, Bider-Canfield Z, M Lemire, Greenwood C, Gallinger S, et al. (2015) Asociación entre las variantes en los genes relacionados con atopia-candidatos inmunológicos y de páncreas el riesgo de cáncer. PLoS ONE 10 (5): e0125273. doi: 10.1371 /journal.pone.0125273
Editor Académico: Jeffrey S. Chang, Institutos de Investigación Nacional de Salud, TAIWAN
Recibido: 21 Enero, 2015; Aceptado: March 22, 2015; Publicado: 6 Mayo 2015
Derechos de Autor © 2015 Cotterchio et al. Este es un artículo de acceso abierto distribuido bajo los términos de la licencia Creative Commons Attribution License, que permite el uso ilimitado, distribución y reproducción en cualquier medio, siempre que el autor original y la fuente se acreditan
Disponibilidad de datos: Los datos están disponibles del páncreas Ontario Cancer Study y el Riesgo de cáncer de Ontario Estudio de Factores; Sin embargo las restricciones de acceso (acuerdo de transferencia de datos requerida por el Cancer Care Ontario, y aprobación requerida por REB de UofT REB) se aplican y los autores Steven Gallinger y Michelle Cotterchio pueden ponerse en contacto para cualquier solicitud en
[email protected] y michelle.cotterchio@cancercare. on.ca.
Financiación: Este trabajo fue apoyado por los Institutos canadienses de Investigación en Salud [subvención#RP-106631 de MC] (http://www.cihr-irsc.gc.ca); y los Institutos Nacionales de Salud [SR1 CA97075 a S. G., como parte del consorcio PACGENE] (http://www.nih.gov). Los donantes no tenía papel en el diseño del estudio, la recogida y análisis de datos, decisión a publicar, o la preparación del manuscrito
Conflicto de intereses:.. Los autores han declarado que no existen intereses en competencia
Introducción
El cáncer de páncreas es generalmente fatal, con menos del 10% de los casos que sobreviven cinco años [1]. Aunque su etiología no se conoce bien, el fumar [2,3], pancreatitis [4,5], la obesidad [6] y la historia familiar de cáncer de páncreas [7] se establecen largo factores de riesgo de cáncer de páncreas, junto con la ABO más recientemente identificado grupo sanguíneo [8,9]. Hay un creciente cuerpo de evidencia, incluyendo meta- y-análisis agrupados, que sugiere enfermedades atópicas tales como alergias y fiebre del heno, están asociados con un menor riesgo de cáncer de páncreas [10-13]. Si bien no hay una comprensión aceptada de cómo las alergias pueden reducir el riesgo de cáncer de páncreas, cáncer de la vigilancia inmune mejorada se ha sugerido [10]. A la luz de la asociación entre la atopia y el riesgo de cáncer de páncreas [10-13], y el componente hereditario conocido a ambas enfermedades atópicas [14], y el cáncer de páncreas [7], es posible estas dos enfermedades pueden compartir un vínculo genético común, y la evaluación de la asociación entre las variantes genéticas inmunológicos relacionados con atopia-y el riesgo de cáncer de páncreas se justifica.
Hemos investigado la asociación entre el riesgo de cáncer de páncreas y una amplia selección de variantes en genes candidatos inmunológicas relacionadas con la atopia, para ayudar a comprender mejor la relación observada entre las alergias y el riesgo de cáncer de páncreas, y para determinar si puede explicarse por factores genéticos compartidos.
Materiales y Métodos
Un estudio de casos y controles de base poblacional se realizó para investigar la asociación entre las variantes en los genes relacionados con la atopia y el riesgo de cáncer de páncreas. Ética aprobación se obtuvo de la ética de la investigación juntas locales (REB) (Hospital Monte Sinaí REB, Toronto, Canada y University of Toronto REB, Toronto, Canadá). Se obtuvo el consentimiento informado por escrito para la recogida de muestras biológicas, y cada participante tenía la libertad de rechazar o retirarse de este estudio en cualquier punto dado en el tiempo.
El reclutamiento de cáncer de páncreas casos y controles
casos de cáncer de páncreas fueron los últimos participantes en el Estudio de cáncer de páncreas Ontario, que identifica los casos a través del Registro de cáncer de Ontario. Como se ha descrito anteriormente [13], el Estudio de Cáncer de Ontario Páncreas reclutados residentes de Ontario, Canadá, con un informe de anatomía patológica confirmó el adenocarcinoma del páncreas, o metástasis de adenocarcinoma (confirmado como el cáncer de páncreas mediante el tratamiento médico). Los casos diagnosticados entre febrero de 2011 y agosto de 2012 fueron elegibles para el estudio actual, y de los 1095 casos de cáncer de páncreas identificados, 327 (30%) eran difunto o no elegible, y 130 (12%) no pudieron ser contactados. De los 638 casos que fueron enviados por correo un paquete de estudio (con los formularios de consentimiento, 4 cuestionarios, formulario de recogida de sangre, kit de la sangre), 248 (39%) proporcionaron una muestra de sangre o saliva (extracción de ADN), además de los cuestionarios, mientras que 375 completaron Sólo cuestionarios. Los casos tuvieron un kit de sangre a un laboratorio médico para su extracción de sangre, y en algunos casos se organizaron sorteos arterial en el hogar. Los casos que preferían dar una muestra de saliva se enviaron por correo un kit de ADN Oragene Auto Collection (ADN Genotek, Kanata, ON) que incluye instrucciones, formulario de consentimiento, y un sobre de respuesta pre-pago. Los participantes tenían edades comprendidas entre 30-88 años.
Los controles que residen en Ontario fueron reclutados durante el año 2011 mediante un procedimiento de marcación aleatoria modificada y adaptada a la frecuencia de la distribución de casos esperados por grupos de edad de sexo y 5 años (descritos anteriormente [13]). De los 1734 controles que accedieron a participar y se enviaron los paquetes de estudio, 1.285 (74%) devolvieron el cuestionario y el formulario de solicitud de sangre /saliva. Los sujetos que eligieron para dar una muestra de saliva se enviaron por correo un kit de ADN Oragene Auto Collection (ADN Genotek, Kanata, ON) (con instrucciones, formularios de consentimiento, y un sobre de respuesta pre-pago). Los sujetos que eligieron para dar una muestra de sangre se enviaron por correo un kit de sangre que se llevaron a un laboratorio bajo contrato con el estudio por su extracción de sangre. Mientras que 1285 cuestionarios completados los controles, solamente 608 (47%) proporcionó una muestra de sangre en un laboratorio o enviado por correo una muestra de saliva (extracción de ADN).
La extracción de ADN se realizó en el repositorio de muestras biológicas en el Hospital Monte Sinaí ( Toronto Canada). la extracción de ADN a partir de sangre se llevó a cabo utilizando el procedimiento MaXtract (Qiagen, Valencia, CA), y se extrajo el ADN de saliva usando los métodos del kit Oragene (ADN Genotek, Kanata, ON). Todo el ADN extraído se almacenó a 4 ° C.
Candidato La atopia relacionada inmunológica Gene y SNP selección
Inicialmente, 183 genes candidatos inmunológicas relacionadas con la atopia-se identificaron a través de una extensa revisión de la literatura de la genética de las enfermedades atópicas, incluyendo muchos estudios observacionales que evaluaron la asociación entre variantes genéticas y el riesgo de alergia /atopia, y muchos estudios de asociación de genoma completo (GWAS) de rasgos relacionados con atopia-, además de varios estudios sobre el cáncer que evaluaron variantes inmunológicas, y unos pocos documentos sobre la fisiopatología de atopia (enumerados en la Tabla S1). Con el fin de reducir esta lista de ~ 180 genes candidatos y seleccionar los polimorfismos de nucleótido único (SNP) para el genotipado, se llevó a cabo el siguiente cribado. GWAS conjuntos de datos de la cohorte del cáncer y de casos y controles de páncreas Consortium (PanScan) fueron descargados de la base de datos de genotipos y fenotipos (dbGaP) a través de la página web del Instituto Nacional de Salud (phs000206.v3.p2) [15-18]. Todos los SNPs en la matriz Illumina HumanHap550v3.0 (utilizado en PanScan) que tagged cualquiera de nuestros ~ 180 genes candidatos a priori se identificaron [SNPs en genes de interés (+/- 1 kb), o SNPs en alta desequilibrio de ligamiento (LD) ( R
2 & gt; 0,8)]. v.1.07 PLINK [19], todo el conjunto de herramientas de análisis del genoma, se utilizó para estimar las asociaciones entre el riesgo de cáncer de páncreas y el etiquetado de cada SNP. SNPs fueron ordenados según la magnitud ascendente del valor de p. Se seleccionaron (retenidos) para el genotipado independientemente de menor frecuencia de los alelos homocigotos como se informa en la población HapMap CEU; los más importantes SNPs (0,01 P & lt). SNPs con P & gt; 0,01 no fueron seleccionados para el genotipado si la frecuencia del alelo homocigoto menor fue & lt; 5%. En los casos en que los SNPs se encontraban en alto LD (R2 & gt; 0,8), se retuvieron sólo los más importantes SNPs. Los 183 genes iniciales se redujeron a 59 genes. En total, se seleccionaron 152 SNPs en 59 genes candidatos inmunológicos para estar en la lista final para el genotipado mediante el estudio actual (que se enumeran en la Tabla S2).
DNA Genotipado
El genotipado de ADN a partir de la Ontario casos y controles para los SNPs seleccionados (en 59 genes) se llevó a cabo por el Centro de Genómica clínica en el hospital Monte Sinaí (Toronto, Canadá) con el IPLEX Plataforma Sequenom MassARRAY (Sequenom, San Diego, CA). software de diseño de ensayo de Sequenom se utilizó para diseñar los paneles de reacción para el genotipado de los SNP seleccionados. El software no pudo identificar los sitios de unión a cebador óptimas únicas para 7 de los 152 SNPs seleccionados, y se identificaron SNP alternativas en alto LD (R
2 & gt; 0,85) para 2 de estos 7 SNPs. Por lo tanto, 147 SNPs en 56 genes se incluyeron en los paneles finales de la reacción para la determinación del genotipo. Había 10 controles negativos y 10 repeticiones incluidos en las placas de reacción. La tasa de éxito de genotipos fue de 99%. tarifas de llamadas fueron & lt; 90% para los 16 SNPs, por lo tanto, los análisis de datos estadísticos se limitan a 131 SNPs. De las 852 muestras, 12 fallaron genotipificación (por ejemplo, & lt; 60% de SNPs se genotipo con éxito). En total, los datos de genotipo para 238 casos y 602 controles estaban disponibles para los datos estadísticos analiza
Los genotipos fueron evaluados para la desviación significativa del equilibrio de Hardy-Weinberg mediante la enciclopedia en línea para la epidemiología genética estudia la calculadora [20].; Se encontraron rs3126085 SNP en el gen
FLG gratis (y otros 4 SNPs no significativa) a desviarse de Hardy-Weinberg (p = 0,01 nivel de significación).
Análisis estadístico
debido a las preocupaciones de los factores de confusión por el origen étnico, que limita todos los análisis a las personas blancas (los datos de los no blancos (n = 74) no se presentan debido al tamaño pequeño de la muestra). Hubo 179 casos de color blanco (95 mujeres, 84 hombres) y 566 controles blancos (278 mujeres, 288 hombres) con genotipo de ADN que comprenden el conjunto de datos utilizados para este papel. La odds ratio (OR), grupo de edad (odds ratio ajustada AORs) e intervalos de confianza del 95% (IC) se calcularon mediante regresión logística. genotipos homocigotos y heterocigotos fueron raras combinado cuando homocigotos alelos menores tenían & lt; 5% de prevalencia entre los controles y los quirófanos estaban en la misma dirección. Los valores de P (prueba de Wald) y valores de p ajustados para comparaciones múltiples se calculan tanto; tasa de falso descubrimiento se utilizó para ajustar para comparaciones múltiples [21]. Los análisis se limita a las hembras para los 8 SNPs en 2 genes en el cromosoma X. Una puntuación alelo de riesgo se deriva sumando el número total de recuentos de alelos de riesgo de cada uno de los 17 SNPs estadísticamente significativos para cada persona (se excluyó X SNP de cromosomas). Cada SNP se puntuó como 0 ó 1 (1 fue asignado a los individuos portadores de 1 o 2 copias del alelo protector), y esto se resume a través de los 17 SNPs para crear el marcador alelo de riesgo. Todos los análisis se realizaron utilizando SAS versión 9.2 (SAS Institute Inc.).
Resultados
La Tabla 1 muestra la asociación estadísticamente significativa entre las variantes en 14 genes inmunológicos relacionados con atopia-y el riesgo de cáncer de páncreas (donde SNPs tenían al menos un genotipo en la que el IC del 95% no incluía 1, o el valor de p fue inferior a 0,05). Estos 14 genes fueron: factor estimulante de colonias 2 (
CSF2
), DENN /MADD dominio 1B (
DENND1B
), inhibidores de la dipeptidil peptidasa-10 (
DPP10
), la filagrina (
FLG
), la interleuquina 13 (
IL13
), la interleuquina 13 receptor alfa 2 (
IL13RA2
), baja proteína relacionada con el receptor de lipoproteínas de densidad 1B (
LRP1B
), dominio de oligomerización de unión a nucleótido-1 (
NOD1
), neuropéptido S receptor 1 (
NPSR1
), ORM1 3 similar (
ORMDL3
), RAR relacionada con el receptor huérfano A (
RORA
), transductor de señal y activador de la transcripción 4 (
STAT4
), toll-like receptor 6 (
TLR6
), y el receptor de células T alfa (
TRA
). No se encontraron todas las demás variantes de genes candidatos para ser estadísticamente significativa asociada con el riesgo de cáncer de páncreas (la lista completa de las variantes evaluadas se enumeran en la Tabla S2). Dieciocho SNPs en 14 genes que se asociaron significativamente con el riesgo de cáncer de páncreas:
CSF2
rs17674015 (CA vs AA: AOR = 0,58, IC del 95%: 0,35 a 0,97),
DENND1B
rs16841842 (CA /AA vs CC: AOR = 1,43, IC del 95%: 1,02-2,02),
DPP10
rs998429 (CC vs AA: AOR = 1,96, IC del 95%: 1,08 a 3,56),
FLG
rs3126085 (AG /AA vs GG: AOR = 1,50, IC del 95%: 1.3 a 2.18),
IL13
rs20541 (CT /TT vs CC: AOR = 1,48; IC del 95%: 1,04 -2,10),
LRP1B
rs1449477 (AA vs CC: AOR = 0,37; IC del 95%: 0,22 hasta 0,62),
LRP1B
rs2029142 (AA vs GG: AOR = 2,46, 95 % IC: 1,49-4,05),
LRP1B
rs1882164 (AA vs CC: AOR = 0,51; IC del 95%: 0,31 hasta 0,83),
LRP1B
rs2052910 (AA vs CC: AOR = 1,90, IC del 95%: 1,07 a 3,36),
LRP1B
rs10496915 (CA /CC vs AA: AOR = 1,55, IC del 95%: 1.8 a 2.22),
NOD1
rs2907749 ( GA vs AA: AOR = 0,6; IC del 95%: 0,44 a 0,92),
NPSR1
rs1833090 (AA vs CC: AOR = 2,13; IC del 95%: 1.12 a 4.3),
ORMDL3
rs7216389 (CC vs TT: AOR = 0,60, IC del 95%: 0,38 a 0,97),
RORA
rs12913421 (AA vs GG: AOR = 0,42; IC del 95%: 0,19 hasta 0,92),
STAT4
rs6738544 (CA vs. CC: AOR = 1,75, IC del 95%: 1,20 a 2,55),
TLR6
rs4833095 (CT vs TT: AOR = 1,56; IC del 95%: 1.08- 2,25),
TRA
rs7146411 (AG frente a GG: AOR = 0,66; IC del 95%: 0,45 a 0,99), y
IL13RA2
rs638376 en el cromosoma X (GG vs AA: AOR = 2,20, IC del 95% = 1,04-4,67). Es de destacar que los siguientes 11 asociaciones SNP estaban en la misma dirección que se encuentra en el conjunto de datos PanScan GWAS utilizan para un principio de malla para las variantes que conservan: rs3126085, rs10496915, rs1449477, rs2052910, rs1882164, rs2029142, rs7216389, rs12913421, rs6738544, rs4833095, rs998429
Después del ajuste para comparaciones múltiples utilizando la tasa de falso descubrimiento, dos SNPs en el
LRP1B
gen (rs1449477 y rs2029142) se mantuvo estadísticamente significativa con los valores de p & lt ajustados;. 0.05. (Estos dos SNPs tienen una DL de 0,78, y esto es sólo por debajo de nuestro límite para la exclusión 0.8). Además, la puntuación alelo de riesgo se asoció con una reducción significativa en el riesgo de cáncer de páncreas (puntuación de 14-15 vs. 7-13 (referente): AOR = 0,63, IC del 95%: 0,43 a 0,93 y la puntuación de 16-17 frente a 7- IC del AOR = 0,36, 95%: 0,21 a 0,62 13; p = 0,0007)
Discusión
Hay una escasez de literatura con los que comparar nuestros resultados ya que este es el primer estudio. evaluar ampliamente la asociación entre variantes en genes candidatos inmunológicas relacionadas con la alergia y el riesgo de cáncer de páncreas. Aunque muchos estudios han examinado la asociación entre un historial de alergias y el riesgo de cáncer de páncreas, pocos han evaluado variantes en los genes relacionados con la alergia y el riesgo de cáncer de páncreas. En 2005, un meta-análisis de cada diez casos y controles y cuatro estudios de cohortes informó que las alergias, como fiebre del heno, se asociaron con una reducción estadísticamente significativa en el riesgo de cáncer de páncreas [10]. En 2014, Cotterchio et al. [13] informó de que las alergias, como fiebre del heno, se asociaron con una reducción significativa en el riesgo de cáncer de páncreas, y esto era mayor para aquellos cuya prueba cutánea fue positiva para alergenos. Estos hallazgos apoyan la creciente cuerpo de evidencia que sugiere alergias están asociadas con un riesgo reducido de cáncer de páncreas.
Un pequeño estudio de casos y controles evaluó la asociación entre las variantes de interleucina-4 (
IL-4
) y
se observó IL-4-receptor de
genes y el riesgo de cáncer de páncreas, y ninguna asociación [22]; aunque las limitaciones incluyen falta de alimentación, y no se estudiaron otros genes relacionados con alergias. Un análisis reciente basada en las vías de los datos agrupados GWAS informó que T-helper (Th) genes respuesta inmune (Th1 /Th2), tales como factor de crecimiento transformante beta receptor 2 (
TGFBR2
), ligando de quimiocina 18 (
CCL18
), y
IL13RA2
, estaban asociados con el riesgo de cáncer de páncreas [23].
encontramos 18 SNPs en 14 genes relacionados con atopia-(
,
DENND1B
,
DPP10
,
FLG
,
IL13
,
IL13RA2
,
LRP1B
,
NOD1
,
NPSR1
,
ORMDL3
,
RORA
,
STAT4
,
TLR6
,
TRA
) se asociaron significativamente con el riesgo de cáncer de páncreas. Después del ajuste para comparaciones múltiples, dos SNPs en el gen
LRP1B
se mantuvo estadísticamente significativa. Por otra parte, la puntuación alelo de riesgo derivados se asoció significativamente con un riesgo reducido de cáncer de páncreas.
LRP1B gratis (en el cromosoma 2) pertenece a la familia de genes del receptor de lipoproteínas de baja densidad.
LRP1B
se une con múltiples ligandos y está implicado en el aclaramiento de ligandos, y también regula muchos procesos tales como el metabolismo lipídico y el transporte de nutrientes [24-27].
LRP1B
ha sido implicado en la presentación de antígenos y como un regulador de la inflamación y la progresión en el cáncer, con la participación de macrófagos LRP1 deficientes (tal como fue revisado en la referencia [28]). Aunque la mayoría de estos
LRP1B
funciones se han definido en diferentes estudios, es interesante ver que la inflamación, un proceso central del asma y el cáncer, ahora también está genéticamente asociado tanto con el asma [29] y el cáncer de páncreas ( este estudio) en el
LRP1B
locus. También es posible que el mecanismo biológico responsable de la asociación se observó entre
LRP1B
y riesgo de cáncer de páncreas no está relacionada con el sistema inmune. Por ejemplo, se ha sugerido que
LRP1B
puede ser un gen supresor de tumor implicado en el cáncer gástrico [24], y la inactivación de
LRP1B
pueden mejorar el crecimiento del cáncer de tiroides mediante la modulación del medio extracelular [ ,,,0],30]. Además, un gran estudio de las alteraciones del número de copias somáticas y los cánceres humanos identificó
LRP1B
supresiones como un hallazgo significativo [31].
En conclusión, nuestros resultados sugieren una asociación entre varias atopia relacionada genes y el riesgo de cáncer de páncreas, y esto de alguna manera apoya la posibilidad de que la reducción del riesgo de cáncer de páncreas asociado con las enfermedades alérgicas puede explicarse en parte por factores genéticos compartidos. La comprensión de la relación entre las enfermedades atópicas y la reducción de riesgo de cáncer de páncreas es de importancia y se necesitan más investigaciones para dilucidar la biología detrás de la creciente cuerpo de evidencia epidemiológica que sugiere alergias puede reducir el riesgo de cáncer de páncreas. Se ha sugerido que una vez que la relación entre el sistema inmunológico y el cáncer de páncreas se entiende mejor a continuación, la estimulación del sistema inmune, la terapia con anticuerpos y vacunas pueden ser posibles vías para la exploración de la prevención del cáncer de páncreas. Además, se necesitan estudios epidemiológicos más amplios para replicar nuestros hallazgos, y para proporcionar el poder de gobernar sin duda la asociación entre el riesgo de cáncer de páncreas y los cientos de otros genes inmunológicos. Por último, se necesitan estudios biológicos de los genes implicados y sus respectivas proteínas y las vías para entender el papel de los procesos alérgicos e inmunológicos en el desarrollo de cáncer de páncreas.
Apoyo a la Información sobre Table S1. inmunológicos genes candidatos identificados en la literatura como implicada en enfermedades atópicas tales como alergias y asma (n = 183 genes) guía doi: 10.1371. /journal.pone.0125273.s001 gratis (DOCX)
S2 tabla . inmunológicos candidatos genes /SNPs relacionados con atopia-identificados en la literatura (ver Tabla S1) y posteriormente se seleccionan (retenidos) para el genotipado basado en los resultados preliminares usando GWAS cáncer de páncreas dbGaP conjuntos de datos (n = 59 genes, 152 SNPs) guía doi.: 10.1371 /journal.pone.0125273.s002 gratis (DOCX)
Reconocimientos
los autores agradecen a Ayelet Borgida por su dedicación, como coordinador del proyecto, el Estudio de cáncer de Ontario páncreas.