Extracto
Antecedentes
No hay biomarcadores validados que se correlacionan con el pronóstico del adenocarcinoma ductal pancreático (PDA ). El
CD24
y la poliposis adenomatosa coli (
APC
) los genes son importantes en la transformación maligna de las células gastrointestinales. Este estudio examinó
APC
y
CD24
polimorfismos genéticos y su posible impacto sobre la supervivencia de los pacientes con PDA.
Métodos
Los datos clínicos y patológicos, así como muestras de sangre para la extracción de ADN se obtuvieron de 73 pacientes con PDA. PCR en tiempo real evaluó variantes genéticas de
APC gratis (I1307K y E1317Q), y cuatro diferentes polimorfismos de nucleótido único (SNPs) en el
CD24
gen: C170T (rs52812045), TG1527del (rs3838646) , A1626G (rs1058881) y A1056G (rs1058818).
resultados
La edad media al diagnóstico fue de 64 (41-90) años. Treinta y un pacientes (42,5%) eran operables, 16 (22%) tenían enfermedad localmente avanzada y 26 (35,5%) había difundido el cáncer metastásico. La tasa de mortalidad relacionada con el tumor maligno-fue del 84%. La mediana de supervivencia fue de 14 meses (11.25-16.74). La supervivencia fue similar para los de tipo salvaje (WT), heterocigotos y homocigotos variantes de los
APC
o
CD24
genes. Los tres más frecuente
CD24
combinaciones de SNP fueron: heterocigoto para A1626G y WT para el resto de los alelos (14% de los pacientes), heterocigoto para C170T, A1626G, A1056G y WT para el resto (14% de los pacientes ), y heterocigoto para C170T, A1056G y WT para el resto (10% de los pacientes). Todos los pacientes fueron APC WT. Los dos primeros grupos eran significativamente más jóvenes al momento del diagnóstico que el tercer grupo.
Conclusiones
polimorfismos específicos en el
APC
y
CD24
genes pueden jugar un papel en el desarrollo del cáncer de páncreas. La correlación con la supervivencia requiere una cohorte más amplia
Visto:. Shamai S, Nabiochtchikov I, Kraus S, S Zigdon, Kazanov D, Itzhak-Klutch M, et al. (2015)
CD24
y
APC
polimorfismos genéticos en los cánceres de páncreas como biomarcadores potenciales para el resultado clínico. PLoS ONE 10 (9): e0134469. doi: 10.1371 /journal.pone.0134469
Editor: Jonathan R. Brody, Thomas Jefferson University, Estados Unidos |
Recibido: 8 de Marzo, 2015; Aceptado: 10 de julio de 2015; Publicado: 22 Septiembre 2015
Derechos de Autor © 2015 Shamai et al. Este es un artículo de acceso abierto distribuido bajo los términos de la licencia Creative Commons Attribution License, que permite el uso ilimitado, distribución y reproducción en cualquier medio, siempre que el autor original y la fuente se acreditan
Disponibilidad de datos: Todos los datos relevantes están dentro del apoyo de sus archivos de información en papel y
Financiación:.. Financiado por fondos departamentales internos
Conflicto de intereses:. los autores han declarado que no existen intereses en competencia
Introducción
adenocarcinoma ductal pancreático (PDA) es conocido por su alta mortalidad y mal pronóstico. La tasa de supervivencia global a los 5 años es & lt; 6%. En los EE.UU., en 2015, un estimado de 48,960 nuevos pacientes serán diagnosticados y 40.560 pacientes morirán a causa de su enfermedad. [1]. PDA es causada como resultado de mutaciones en los genes asociados con el cáncer, la mayoría de los cuales son esporádicos, y sólo alrededor del 15% son mutaciones de la línea germinal. mutaciones esporádicas afectan a varios genes clave. Una mutación de inicio temprano aparece en el
K-Ras
oncogén en el 90% de los casos. Otros genes normalmente afectados son los genes supresores de tumores, como
TP53
,
CDKN2A
y
SMAD4
, con nuevos conductores candidatos de la carcinogénesis pancreática recientemente identificados (
KDM6A
y
Prex-2
) [2]. Las mutaciones en genes de susceptibilidad moderadamente penetrantes, como
BRCA2
,
CDKN2A
, y
MLH1
, cuenta de & lt; 5% de los cánceres de páncreas, lo que sugiere que la mayor parte de la heredado riesgo para esta enfermedad puede deberse a la baja penetrancia variantes genéticas comunes [3]. La quimioterapia tiene poco éxito en el cáncer de páncreas recurrente o diseminada. Los mejores resultados terapéuticos se han logrado con una combinación de tres agentes de quimioterapia diferentes, produciendo una supervivencia media de menos de un año [4]. Estas cifras ponen de relieve la necesidad de una mayor investigación y la comprensión de las vías moleculares que conducen este tumor maligno.
CD24 es una proteína de membrana similar a la mucina, anclada por glicosilfosfatidilinositol (GPI), y su proteína núcleo está compuesto de 27-31 aminoácidos. Se expresa predominantemente en las células hematopoyéticas, en su mayoría precursores de células B, células del sistema nervioso central y las células epiteliales [5-7]. Funciona como una molécula de adhesión, la unión a P-selectina sobre las plaquetas y las células endoteliales, así como a la proteína L1 expresada en células linfoides y neuronales [5]. El
CD24
gen tiene varias variantes genéticas, que surge de polimorfismos de nucleótido único (SNP). Estos incluyen 170
C → T, un polimorfismo que conduce a una sustitución de aminoácido de alanina a valina, en un lugar conectado a la membrana que une a través del anclaje GPI [8-9]. Tres nuevos SNPs se encuentran en la región 3 'no traducida, e incluyen 1626
A → G, 1056
A → G y 1527
tgde, lo que puede afectar a
CD24
la estabilidad del mRNA .
estudios anteriores han mostrado que CD24 es un marcador para una variedad de células madre de cáncer, incluyendo cáncer de páncreas [10]. Los cambios en la expresión de CD24 en líneas celulares de cáncer pueden alterar las propiedades celulares y el crecimiento tumoral. Nos había demostrado que el tratamiento de líneas de células pancreáticas y cáncer de colon con anticuerpos anti-CD24 monoclonales (MAb) o regulación a la baja de CD24 utilizando horquilla corta (sh) ARN proliferación celular inhibe eficazmente
in vitro Opiniones y tumorigenicidad retraso en xenoinjertado desnuda ratones [11]. El papel de los
CD24 Hoteles en PDA todavía no está claro. Se ha relacionado con una mala diferenciación, pero no para la supervivencia [12]
El gen supresor de tumores,
APC gratis (poliposis adenomatosa coli), ha sido ampliamente investigado y vinculada al desarrollo del cáncer colorrectal [ ,,,0],13,14]. Laken et al. informado de una mutación de sentido erróneo de la línea germinal que provocó la sustitución de T a A en el nucleótido 3977, lo que lleva a la inserción de lisina (K) en lugar de isoleucina (I) en el codón 1307 (I1307K). Esto se cree que causa la inestabilidad, por lo tanto, posiblemente, contribuir a la transformación maligna [15]. Otro polimorfismo, el
APC E1317Q
variante, es una sustitución de ácido glutámico (E) por glutamina (Q) en el codón 1317 (E1317Q). Esto es consecuencia de una sustitución G a C en el nucleótido 4006 y puede estar relacionado con el desarrollo del cáncer [16].
El papel de
APC Hoteles en PDA no está claro. Se ha demostrado que los tumores pancreáticos no se desarrollaron después de la inactivación condicional de
APC
en el páncreas, lo que sugiere que se requiere
APC
para la tumorigénesis en el páncreas [17]. En un estudio anterior que examinó
APC
E1317Q y I1307 en el PDA no encontró ninguna asociación en una cohorte de 58 pacientes [16]. El estudio tuvo como objetivo investigar una posible asociación entre la evolución clínica de los PDA y las alteraciones genéticas en el
CD24
y
APC
genes.
Materiales y Métodos
los participantes
pacientes recién diagnosticados con PDA que fueron tratados en el Departamento de Oncología en Tel Aviv Sourasky Medical Center, Tel Aviv, Israel, entre 2000-2014, fueron reclutados prospectivamente al estudio. Después de obtener el consentimiento informado por escrito, se tomaron muestras de sangre para el análisis y determinación del genotipo de la
CD24
y
APC
SNPs. los archivos del paciente fueron vistos retrospectivamente, y se recogieron los datos clínicos y patológicos, incluyendo la demografía, la etapa de la enfermedad, tratamiento, respuesta a la quimioterapia y la supervivencia. El ensayo fue aprobado por la junta local de Revisión Institucional (IRB, centro médico comité Sourasky Helsinky) y el Ministerio de Salud de Israel (Helsinky número de homologación de 02 a 130, el ministerio israelí de la aplicación de la salud 919 990 171).
Análisis Genético
Los métodos de ensayo.
La sangre se recoge en tubos que contienen EDTA. leucocitos de sangre periférica (PBL) se aislaron de muestras de sangre completa mediante la recopilación de capas leucocitarias blancos obtenidos después de la centrifugación de la sangre durante 3 minutos a 4 ° C a 3.000 rpm y desechar el sobrenadante de plasma.
DNA Extraction
ADN genómico fue extraído de PBLs por métodos estándar como se describe por Miller et al. [18].
Determinación de los diferentes
CD24
Polimorfismos
En tiempo real se utilizó la PCR (qPCR) para el genotipo rs8734 (C170T), rs3838646 (TG1527del), rs1058881 (A1626G) y rs1058818 (A1056G)
CD24
polimorfismos utilizando Custom TaqMan SNP genotipificación Ensayos prediseñados por Applied Biosystems (Applied Biosystems, Foster City, CA, EE.UU.), siguiendo los procedimientos técnicos recomendados por el fabricante. Los reactivos de ensayo para la genotipificación de SNP a partir de los ensayos-de-diseño consistía en una mezcla de cebadores de PCR 40X no marcados y sondas TaqMan MGB (FAM y VIC marcado con colorante). Estos ensayos se diseñaron para la determinación del genotipo de los SNPs específicos. Se utilizaron las siguientes secuencias de cebadores:
Para el polimorfismo rs8734: cebador directo, GGTTGGCCCCAAATCCA; cebador inverso, GACCACGAAGAGACTGGCTGTT; alelo 1 (VIC), CACCAAGGCGGCT; alelo 2 (FAM), CACCAAGGTGGCTG
Para el polimorfismo rs1058818:. cebador directo, AGCTAAACGGATTCCAAAGAGTAGAA; cebador inverso, TGGGCGACAAAGTGAGACTGT; alelo 1 (VIC), TGCATTGACCACGACT; alelo 2 (FAM), TGCATTGACCGCGAC
Para los rs3838646 y rs1058881 polimorfismos:.. Ensayo de Identificación AH0JB89 y Ensayo ID AH1SAFH, respectivamente (Applied Biosystems)
Las condiciones para la amplificación por PCR eran idénticos. Las reacciones de PCR se llevaron a cabo en un volumen de 10 l que contiene 20 ng de ADN genómico y se prepararon usando los componentes TaqMan PCR Universal Master Mix (Applied Biosystems), que contenía los nucleótidos, tampón, uracil-N-glicosilasa, AmpliTaq, y un colorante de referencia pasiva (ROX). La mezcla de reacción contenía 5.0μl de TaqMan PCR Universal Master Mix, 2.75μl de H
2O, 0.25μl de los componentes del ensayo (conjunto de cebadores y sondas específicas para cada polimorfismo), y 2.0μl de ADN de cada muestra. Un Primer Paso sistema de PCR en tiempo real Plus (Applied Biosystems) se utilizó para llevar a cabo los experimentos de qPCR utilizando el siguiente protocolo de ciclos. El ciclo se inició mediante pre-calentamiento a 600 ° C durante 30 segundos y 950 ° C durante 10 minutos, seguido por 40 ciclos de 920 ° C durante 15 segundos, 600 ° C durante 1 minuto y 600 ° C durante 30 segundos. La v2.2 StepOne (Applied Biosystems) se utilizó el programa para interpretar los resultados de la reacción, mediante la representación gráfica de las emisiones de fluoróforo VIC y FAM con respecto a las emisiones de ROX constitutivos.
Evaluación del polimorfismo I1307K en el em
APC
génica
ADN genómico se amplificó mediante PCR usando un cebador directo (5 '-GAAATAGGATGTAATCAGACG - 3') y un cebador inverso (5 '-AGTCTGCTGGATTTGGTTCTA - 3'). Para tiempo real, PCR, un cebador sensor se diseñó de acuerdo con el alelo de tipo salvaje (WT) y aguas abajo a ella como un cebador de anclaje. Para la detección del nucleótido polimórfico específico (T /A en la posición 3977 de SEQ ID NO: 7), el cebador de anclaje fue: LC-Red 640 TTTGCAGGGTATTAGCAGAATCTGCTTCCTGTG-ph (SEQ ID NO: 9) y el cebador sensor fue: CCAATCTTTTCTTTTTTTTCTGC -FL (SEQ ID NO: 10)
Evaluación de la E1317Q polimorfismo en el
APC
génica
ADN genómico se amplificó mediante PCR usando un cebador directo (5 '. GAAATAGGATGTAATCAGACG- 3 ') y un cebador inverso (5'-CACCACTTTTGGAGGGAGA- 3'). Los cebadores y la detección del nucleótido polimórfico específico (G /C en la posición 4006 de SEQ ID NO: 7) fue por PCR en tiempo real usando el cebador de anclaje: TGCTGTGACACTGCTGGAACTTCGC-FL (SEQ ID NO: 11) y el cebador sensor (ph-LC -Red705-CACAGGATCTTGAGCTGACCTAG (SEQ ID NO: 12).
Análisis estadístico
se calcularon los valores estadísticos descriptivos de todas las variables para toda la población de estudio Estos incluyen la mediana, rango de frecuencias, y relativa. frecuencias según corresponda según el tipo de variable. se calcularon las frecuencias relativas de cada permutación gen (combinación), y los tres permutaciones más frecuentes fueron analizados. la estadística descriptiva se calcularon para cada grupo de la permutación. las diferencias en las variables categóricas entre los diversos grupos de permutaciones eran analizaron mediante la prueba de Chi-cuadrado de independencia. las diferencias en las variables cuantitativas demográficos fueron analizados por ANOVA no paramétrico con la prueba de Kruskal-Wallis (para las pruebas combinadas) y además con la prueba de suma de rangos de Wilcoxon si comparaciones por pares fueron indicados por el primero. Las diferencias en las curvas de supervivencia se analizaron mediante la prueba de log-rank. Un
p-valor
& lt; 0,05 fue considerado estadísticamente significativo. En su caso, las pruebas fueron de dos caras y ajustado para comparaciones múltiples. Todos los análisis estadísticos se realizaron con el programa SPSS 22 (IBM Corporation Inc., EE.UU.).
Ona
Un análisis de potencia para la prueba de rangos logarítmicos se basó nivel alfa 2 caras de 0,05. La relación de genotipos se basó en estudios anteriores, (19,20). grupo de peso se tomó como referencia, con una supuesta supervivencia de 12 meses para la población estudiada (pacientes tratados con cáncer de páncreas) y se compara con los genotipos no wt. El poder de la diferencia simétrica en la supervivencia (es decir, peso de la misma probabilidad de ser mejor o peor que el grupo de comparación) se calculó, dada la naturaleza exploratoria de este estudio, con una diferencia clínicamente significativa se define como 4 meses (S1)
de datos
resultados
Características clínicas de los pacientes
los registros de 73 pacientes con TPA que habían sido tratados en nuestra institución entre 2000 a 2014 estaban disponibles para las evaluaciones tanto genéticos y clínicos (Tabla 1). Se incluyeron 38 (52%) hombres y 35 (48%) mujeres, con una edad media de 64 años (41-90). Diez pacientes (14%) tenían enfermedad maligna previa con ningún patrón recurrente. Al momento del diagnóstico, 31 (42,5%) pacientes eran operables, 16 (21,9%) habían avanzado localmente enfermedad inoperable, y 26 (35,6%) tenían cáncer metastásico. Treinta y cuatro pacientes fueron sometidos a cirugía con intención curativa: 22 tenían el procedimiento de Whipple, nueve tenían una pancreatectomía distal y tres tenían una pancreatectomía total. Veintiséis pacientes (76,5%) tuvieron una resección R0 y ocho pacientes (23,5%) tuvieron resección R1. De los treinta y cuatro pacientes que fueron operados, diecisiete (50%) no tenían afectación ganglionar, mientras que diecisiete (50%) tenían ganglios linfáticos patológicos [mediana: 1, rango (1-13)]. Trece de los 16 pacientes (81%) que habían avanzado localmente enfermedad inoperable recibieron quimioterapia neoadyuvante, más comúnmente gemcitabina y cisplatino, y nueve recibieron radioterapia, con la concomitante con cisplatino. En el momento de la última tasación, 13 de la cohorte de 73 pacientes (17,8%) permanecieron libres de la enfermedad, 56 (76,7%) había difundido la enfermedad, y 4 (5,5%) se perdieron durante el seguimiento.
Los pacientes que tenían enfermedad metastásica recibieron una mediana de una línea de tratamiento (rango 0-5). La opción más común primer tratamiento fue doblete basada en gemcitabina (16/56, 28%), un ensayo clínico (14/56, 25%) o mejor cuidado de apoyo sola (16/56, 28%). Entre los cuarenta pacientes que recibieron quimioterapia, la tasa de respuesta a la primera línea fue de 22% (nueve pacientes), mientras que el 30% (doce pacientes) tenían enfermedad estable, 35% (catorce pacientes) tuvieron progresión de la enfermedad, y el 12,5% (cinco pacientes ) tenían datos faltantes. La mediana de supervivencia global para toda la cohorte fue de 14 meses (11.25-16.74). Al final del seguimiento, 61 pacientes (83,6%) murieron a causa de su enfermedad, tres (4%) murieron de causas no relacionadas, tres (4%) estaban vivos con la enfermedad, y cinco (6,8%) estaban vivos y sin enfermedad. Sólo un paciente se perdió durante el seguimiento. La mediana de seguimiento fue de 85,7 meses (16,8 a 158,4).
características clínicas completas de acuerdo con los diferentes SNPs se presentan (S2 datos de APC I1307K, S3 de datos para APC E1317Q, S4 datos para CD24 C170T, S5 Los datos para CD24 Tgdel, datos S6 para CD24 A1056G, A1626G S7 datos para CD24).
APC
Incidencia y datos de supervivencia
El
APC
I1307K y polimorfismos E1317Q se identificaron en 11 (15%) y uno (1,5%) pacientes, respectivamente. Todos los portadores de esta cohorte fueron heterocigotos de la
APC
polimorfismos. No hubo diferencia estadísticamente significativa en la supervivencia entre los transportistas de los distintos
APC
polimorfismos y no portadores. La mediana de supervivencia de los pacientes con WT
APC I1307K
fue de 14 meses, en comparación con una media de ocho meses en el grupo heterocigoto (Fig 1). Sin embargo, la diferencia no fue significativa (
p = 0,528
). Sólo un paciente era heterocigoto para el
APC
E1317Q polimorfismo, lo que impide la detección de una diferencia en la supervivencia. Curiosamente, ese paciente sobrevivió durante mucho más tiempo que la media, es decir, 28 meses.
CD24
de incidencia y supervivencia de datos.
CD24
polimorfismo 170
C → T fue identificada en 29 (39,7%) pacientes heterocigotos y cuatro (5,5%) pacientes homocigotos. El 1527
tgdel
CD24
variante estaba presente en siete (9,6%) pacientes heterocigotos y uno (1,4%) pacientes homocigotos.
CD24
polimorfismo 1056
A → G se identificó en 50 pacientes, 34 (46,6%) de los cuales eran heterocigotos y 16 (21,9%) eran homocigotos. La última
CD24
variante de 1626
A → G, estaba presente en 52 (71,2%) pacientes heterocigotos y dos (2,7%) pacientes homocigotos (Tabla 2). No hubo diferencia estadísticamente significativa en la supervivencia entre los transportistas de los distintos
CD24
polimorfismos y no portadores.
La mediana de supervivencia global (MOS) de la
CD24
polimorfismo 170
C → T heterocigotos y homocigotos fue de 13 y 14 meses, respectivamente, en comparación con 14 meses para el grupo WT (
p = 0,722
, figura 2A). Los MOS de la
tgdel variante de 1527 fue de 13 meses para el grupo WT, 21 meses para los pacientes heterocigotos, y 42 meses para el paciente homocigoto única (
p = 0,494
, la figura 2B). Los 34 pacientes que eran heterocigotos para
CD24
1056
A → G polimorfismo tenía un MOS de 12 meses, en comparación con 15 meses en el grupo WT y 16 meses para los pacientes homocigotos (
p
= 0,685, figura 2C). El último grupo a ensayar, los que tienen el 1626
A → G variante, también fracasó en mostrar algunas diferencias de supervivencia en comparación con el MOS de 15, 13 y 16 meses en WT, heterocigotos y homocigotos pacientes, respectivamente (
p = 0,834
, figura 2D).
A. Para
CD24
170
C → T polimorfismo. B Para
CD24
1527
tgdel polimorfismo. Para C
CD24
1056
A → G polimorfismo. D Para
CD24
1626
A → G polimorfismo.
permutaciones genéticas
Se identificaron tres genotipos, que se repiten en nuestra cohorte con alta incidencia. El genotipo 1 (10/73 pacientes, el 14% de la cohorte) fue WT para los seis polimorfismos analizados, con la excepción de
CD24
1626
A → G heterocigosidad. Genotipo 2 (10/73 pacientes, el 14%) fue WT para ambos
APC
variantes y
CD24
1527
tgdel, y heterocigotos para los tres restantes
CD24
polimorfismos. El tercer grupo, el genotipo 3 (9/73 pacientes, 10%) era heterocigoto para el
CD24
170
C → T y 1056
A → G polimorfismos y WT al resto. No hubo diferencia estadísticamente significativa en la supervivencia entre los pacientes con los tres genotipos diferentes y el resto de la cohorte (
p = 0,440
). En el momento del diagnóstico, la edad media de los 73 pacientes fue de 64 años, y no hubo diferencias estadísticamente significativas entre los distintos
APC
y
CD24
polimorfismos entre ellos. Sin embargo, al evaluar los tres genotipos dominantes, la edad al diagnóstico fue de 58,5 años para los genotipos 1, 60 años para los genotipos 2 y 74 años para el genotipo 3, el cual fue estadísticamente significativa en comparación con el resto de la cohorte (
p
= 0,041, Fig 3). Comparación de las características clínicas adicionales, como respuesta a la quimioterapia de primera línea (
p = 0,27
), el tiempo hasta la progresión de la enfermedad (
p = 0,536
) y el grado tumoral (
p
= 0,782) reveló que ninguno fue significativamente diferente entre los grupos.
las diferencias de edad entre los pacientes con tres genotipos predominantes y el resto de la cohorte.
Discusión
La expresión ectópica de CD24 en las células tumorales aumenta la proliferación, promueve la adhesión de células tumorales a la fibronectina, la laminina y el colágeno I, IV (así como P-selectina), y contribuye a una mayor motilidad celular y la invasión [5, 21]. Los avances en las investigaciones recientes han relacionado el CD24 hasta la progresión y malignidad de varios tumores epiteliales y hematopoyéticas. Alta expresión de esta proteína se informó como un predictor independiente de mal supervivencia en el cáncer de pulmón [22-23]. La tinción citoplasmática de la proteína CD24 está ausente en el epitelio normal en el cáncer de ovario, y presente en el adenocarcinoma de ovario, y su sobreexpresión estaba vinculado de forma independiente a una peor supervivencia [24-25]. La misma correlación se demostró en mama [26] y el cáncer de próstata [27-28].
CD24 tiene un papel oncogénico importante en tumores gastrointestinales. Su sobreexpresión estaba vinculado de manera independiente a un mal pronóstico en el cáncer de esófago [29-30]. tinción inmunohistoquímica positiva para CD24 citoplásmico estaba relacionado con más de estadificación avance en pacientes con cáncer gástrico [31]. Un estudio reciente mostró que la mucosa del colon tiene un incremento en la expresión de CD24, incluso en una etapa temprana de la transformación maligna [21]. CD24 sobreexpresión se correlaciona con disminución de la supervivencia en el cáncer colorrectal [32]. Sagiv et al. demostrado un papel de CD24 en el proceso de carcinogénesis en el cáncer de páncreas [33]. En su estudio, se trataron células de adenocarcinoma pancreático humano Colo357
in vitro
con anti-CD24 mAb que resultó en la detención del crecimiento celular de una manera dosis-y tiempo-dependiente, mientras que las células negativas para la expresión de CD24 no fueron afectados de manera similar. Anti-CD24 mABs también fueron eficaces para reducir el crecimiento de tumores de xenoinjertos de cáncer de páncreas BxPC3 en ratones [34]. células pancreáticas y de adenocarcinoma de colon tratados
in vitro
con shRNA según los informes downregulated
CD24
expresión y había disminuido el crecimiento celular y la motilidad [11]. El presente estudio trató una asociación entre cuatro
CD24
SNPs diferentes, dos
APC
variantes genéticas, y el curso clínico de cáncer de páncreas. A lo mejor de nuestro conocimiento, este es el primer informe sobre una investigación de estas asociaciones. No hubo diferencia en la supervivencia de los pacientes heterocigotos y homocigotos, posiblemente debido al tamaño relativamente pequeño de la cohorte. Por otra parte, la edad al momento del diagnóstico, la respuesta al tratamiento, y el tiempo hasta la progresión de la enfermedad también parecía no tener valor pronóstico en esta configuración
.
La incidencia de los cuatro
CD24
SNPs diferentes en nuestra población de pacientes era similar a su incidencia entre los sujetos sanos descritas por nuestro grupo en un trabajo anterior [19], con la única excepción significativa de haber sido encontrado en la incidencia de
CD24
1626
a → G: 29% de los controles sanos en este estudio eran heterocigóticos, en comparación con el 71,2% de los pacientes con TPA en el trabajo actual.
Nos habían investigado la incidencia de
APC
polimorfismos I1307K y E1317Q en sujetos sanos en el pasado [20]. La incidencia de la variante E1317Q era 1,2% (doce sujetos de cada 1.000 filtrada), que es similar a nuestro resultado actual de 1,4% en los pacientes de PDA. La variante I1307K, sin embargo, se identificó en sólo el 5,3% de los sujetos sanos, en comparación con el 15% de los pacientes con TPA.
Curiosamente, fuera de muchas permutaciones diferentes genotipos, tres permanecieron como la causa predominante en el 14%, 14 % y 10% de los pacientes. Dos de los tres genotipos, heterocigocidad a
CD24
1626
A → G (WT para el resto), y heterocigosidad a
CD24
170
C → T de 1626
a → G de 1527
tgdel (WT para el resto) fueron diagnosticados a una edad mucho más joven que el resto del grupo (mediana de 58,5 y 60 años, en comparación con 64 años, respectivamente). El tercer genotipo, el que tiene la heterocigosidad de
CD24
170
C → T y 1056
A → G y WT para el resto, se diagnosticó a una edad mucho mayor (74 años).
Conclusión
a pesar de que no hemos podido detectar cualquier impacto de
APC
y
CD24
genes en la supervivencia en pacientes con CAP, los datos que se muestran aquí, garantizamos además estudiar con respecto a su papel en la carcinogénesis pancreática y el pronóstico, y en una cohorte más amplia.
Apoyo a la Información
S1 de datos. Los cálculos estadísticos, así como los tamaños reales de la muestra por SNP
doi: 10.1371. /journal.pone.0134469.s001 gratis (TIF)
S2 de datos. El estadio tumoral, grado y ubicación para APC I1307K polimorfismo
doi:. 10.1371 /journal.pone.0134469.s002 gratis (TIF)
S3 de datos. El estadio tumoral, grado y ubicación para APC E1317Q polimorfismo
doi:. 10.1371 /journal.pone.0134469.s003 gratis (TIF)
S4 de datos. El estadio tumoral, grado y ubicación para CD24 polimorfismo C170T
doi:. 10.1371 /journal.pone.0134469.s004 gratis (TIF)
S5 datos. El estadio tumoral, grado y ubicación para CD24 Tgdel polimorfismo
doi:. 10.1371 /journal.pone.0134469.s005 gratis (TIF)
S6 datos. Tumor en estadio, grado y ubicación para CD24 polimorfismo A1056G
doi:. 10.1371 /journal.pone.0134469.s006 gratis (TIF)
de datos S7. Tumor en estadio, grado y ubicación para CD24 polimorfismo A1626G
doi:. 10.1371 /journal.pone.0134469.s007 gratis (TIF)
Reconocimientos
Esther Eshkol se le agradece editorial asistencia.