Extracto
entender la transducción de señales de las células cancerosas es una pista prometedora para el descubrimiento de dianas terapéuticas y marcadores con un tratamiento específico de construcción para el cáncer de ovario epitelial. Para brodaly ensayo de los muchos sistemas de receptores transmembrana conocidos, estudios previos han empleado los datos de expresión de genes medidos en microarrays de alto rendimiento. A partir del conocimiento de los pares ligando-receptor validados (PRLs), estos estudios postulan que la correlación de los dos genes implica la señalización autocrina funcional. Nuestro objetivo es tener en cuenta el peso adicional de la evidencia de que el pronóstico (supervivencia libre de progresión) puede traer a priorizar mecanismo de señalización específica de cáncer de ovario. Hacemos un estudio de tres grandes estudios de cáncer de ovario epitelial, con mediciones de la expresión génica y la información clínica, mediante el modelado de los tiempos de supervivencia tanto categóricamente (supervivencia a largo /corto) y de forma continua. Utilizamos correlación diferencial y la regresión de riesgos proporcionales para identificar conjuntos de PRL que son de pronóstico y correlacionados. De 475 candidatos PRL, 77 muestran evidencia reproducible de correlación; 55 muestran correlación diferencial. identificar modelos de supervivencia con 16 PRL reproducidos, interacciones significativas. Sólo dos pares muestran ambas interacciones y de correlación (PDGFAPDGFRA y COL1A1CD44) que sugieren que la mayoría de PRL para el pronóstico útiles actuar sin retroalimentación positiva. Evaluamos además la conectividad de los receptores utilizando un modelo gráfico gaussiano encontrar una gran gráfico y una serie de redes desconectadas más pequeñas. Estos PRL se pueden organizar en grupos de señalización mutuamente excluyentes que sugiere diferentes mecanismos se aplican a los diferentes pacientes. Llegamos a la conclusión de que una mezcla de PRL autocrinos y endocrinas influyen en el pronóstico en el cáncer de ovario, existe una mezcla heterogénea de temas a través de los pacientes de señalización, y que apuntan a una serie de nuevas aplicaciones de terapias dirigidas existentes que puedan beneficiarse de cáncer de ovario.
Visto: Ing KH, Ruggeri C (2014) Conexión de pronóstico ligando del receptor de señalización Loops en cáncer de ovario avanzado. PLoS ONE 9 (9): e107193. doi: 10.1371 /journal.pone.0107193
Editor: Rolf Müller, Universidad Philipps, Alemania |
Recibido: Abril 29, 2014; Aceptado: 6 Agosto de 2014; Publicado: 22 Septiembre, 2014
Derechos de Autor © 2014 Eng, Ruggeri. Este es un artículo de acceso abierto distribuido bajo los términos de la licencia Creative Commons Attribution License, que permite el uso ilimitado, distribución y reproducción en cualquier medio, siempre que el autor original y la fuente se acreditan
Disponibilidad de datos:. La autores confirman que todos los datos que se basan los resultados son totalmente disponible sin restricciones. Los datos están disponibles en el navegador de datos TCGA (cancergenome.nih.gov) y el NCBI Gene Expression Omnibus (GEO: GSE9899, GEO: GSE32062).
Financiación: Este trabajo fue apoyado por el Instituto del Cáncer Roswell Park, Nacional Cancer Institute P30CA016056 subvención (www.cancer.gov), una beca de la Fundación Alianza Parque Roswell (KHE), y el RPCI-UPCI ovárico de esporas (P50CA159981). Los donantes no tenía papel en el diseño del estudio, la recogida y análisis de datos, decisión a publicar, o la preparación del manuscrito
Conflicto de intereses:.. Los autores han declarado que no existen intereses en competencia
Antecedentes
La transducción de señales contiene cluses a la forma de aberración en las células cancerosas puede conducir a un crecimiento y división incontrolada. Se ha planteado la hipótesis de que las pruebas de transducción de señal funcional se puede encontrar mediante el examen de la estructura de correlación basado en la expresión de ARNm de conocidos pares ligando-receptor (PRL) [1]. Si no se encuentra una correlación entre una pareja, se infiere que forman un bucle de retroalimentación positiva, una relación de señalización autocrina.
Una encuesta realizada en 2006 examinó pares de señalización autocrina en el cáncer de ovario epitelial (EOC) [2] y confirmada sus resultados por tinción inmunohistoquímica. Es importante destacar que este estudio siguió desarrollando la idea de que la señalización de diferencial (un cambio en el estado autocrina) que podría estar relacionada con el pronóstico.
correlación diferencial estadístico o diferencial co-expresión (DC) técnicas han avanzado significativamente en los últimos años lo que permite para la consideración de asociaciones multivariantes más allá de tratar PRL uno a la vez [3]. Por ejemplo, un modelo gráfico de Gauss (GGM) estudia la matriz de precisión (la inversa de la correlación) para inferir la señalización y el trabajo estadístico ha desarrollado técnicas para el control adecuado de falso descubrimiento [4]. Recientemente, se ha propuesto para estimar directamente la diferencia de matrices de precisión para el estudio de señalización diferencial [5].
La combinación de nuevas técnicas de correlación con el conocimiento previo de pares de señalización de candidatos derivados de los modelos de plegamiento de proteínas y experimentos bioquímicos de confirmación [6 ], se conjetura que una encuesta multivariante puede rendir mejor comprensión funcional de la señalización clínicamente relevante con un fuerte potencial de traslación. Nos centramos en el estudio del Genoma del Cáncer Atlas (TCGA) de cáncer de ovario [7] como un conjunto emparejado con el descubrimiento de dos grandes estudios independientes para la validación [8], [9]. Nuestro plan es una actualización del estudio realizado por Castellano
et al
. (N = 522) en el que cada uno de los nuevos conjuntos de datos totales de más de 500 pacientes y comprenden un conjunto más clínicamente relevante - un mayor porcentaje de EOC de alta calidad y larga períodos de seguimiento - cada uno llevado a cabo como un solo estudio en lugar de varios estudios pequeños
aumentamos la hipótesis de señalización autocrina con modelos basados en correlaciones similares de transducción de señales del cáncer relevantes. Zandi y colegas revisaron una serie de modos de señalización deletéreo en la familia EGFR de receptores transmembrana [10], correspondientes a los datos de expresión son: la sobreexpresión del ligando, la sobreexpresión del receptor, y la diafonía receptor-receptor. Además del análisis de CC, si tenemos en cuenta el término de interacción en un modelo de regresión de supervivencia puede detectar una asociación directa. Por último, consideramos si PRL pronóstico puede variar con el tiempo y heterogéneamente entre los pacientes.
Métodos
Base de datos ligando-receptor Pair portal
Se identificaron los pares de interacción de la base de datos de ligando-receptor Partners (DLRP, http://dip.doe-mbi.ucla.edu/[1]), a juego 162 ligandos, receptores 131 y 419 pares de interacciones en la matriz de Affymetrix. Aumentamos este conjunto con vías KEGG [6] hsa04060 (citoquinas /quimioquinas) hsa04512 (moléculas de adhesión celular) y hsa04514 (ECM interacciones). En total, hay 475 pares de ligandos (200, 166 receptores) para su examen después de verificar las funciones ligando /receptor (Tabla S1).
Expresión y los datos clínicos
Correlación y análisis de la supervivencia dependen de 503 muestras TCGA [7] (Tabla S2) y 500 muestras de validación recogidos a partir de dos estudios por Tothill y colegas [8] y Yoshihara et al [9]. En cada estudio, las mediciones se realizan en el tejido tumoral extirpado durante la cirugía antes de la quimioterapia. Expresión se mide en HT-HG-U133A de Affymetrix y HG-U133 Plus 2,0 arrays (GPL570, GPL571) para el TCGA y estudios Tothill (GSE9899), así como una plataforma de Agilent (GPL56480). Cabe destacar que el estudio TCGA utiliza 3 plataformas independientes, optamos por analizar sólo el ensayo de U133A, ya que era más completa en el momento de la adquisición de datos. Seguimos la norma RMA [11] algoritmo y reducir aún más los datos a las mediciones de nivel de genes mediante la regla más brillante in situ. los nombres de genes estándar entonces se emparejan a través de plataformas
Mientras que las muestras del TCGA se seleccionan para EOC serosa avanzada, el estudio de Tothill contiene un número representativo de subtipos endometriod.; Se omiten los casos con bajo potencial maligant. conjunto de datos de Yoshihara son estrictamente de alto grado, de etapa alta de cáncer de ovario. Además, la tasa de cirugías de reducción óptima es alta en el conjunto de datos Yoshihara (40% frente a 23% p, Tabla 1). Más allá de esta diferencia, todos estos pacientes se someten a cirugía de citorreducción y quimioterapia adyuvante basada en platino como tratamiento estándar.
Nos hemos centrado en la supervivencia libre de progresión (SLP) en lugar de la supervivencia global como tratamientos post-recurrencia son variarse y confundir las señales genéticas aparentes en el tejido pre-tratamiento. A continuación, vamos a estratificar a los pacientes en base a la SLP a 18 meses, la mediana de tiempo hasta la progresión típica de avanzada EOC [12]. Este es un parámetro clínicamente significativo como los pacientes que evolucionan después de este tiempo se suele llamarse "sensible al platino" y recibirá un segundo régimen de platino (y taxano) la quimioterapia. El tratamiento estándar para los pacientes que se repiten antes de este intervalo es incierto.
Modelos e hipótesis
Se resumen los diversos modelos de PRL a ensayar. Cada uno de estos modelos tendrá su propio análisis especializado. A lo largo del documento, nos referiremos a un PRL específico como LigandReceptor para enfatizar el emparejamiento.
Modelo 1. La correlación de la expresión par ligando-receptor implica la señalización autocrina. [1] |
Modelo 2. Correlación de subconjunto PFS corta y la falta de correlación inversa o de larga subconjunto PFS implica la señalización autocrina pronóstico. [2]
Modelo 3. interacciones estadísticamente significativas atravesados por conjuntos correlacionados deben implicar la señalización funcionalmente relevante.
Modelo 4. correlación receptor-receptor implica receptor de diafonía o heterodimerización. [10]
modelos de correlación
Estamos calcular la correlación de Pearson entre la expresión de los genes de los receptores y ligandos. Las pruebas de significación se basan en la estadística de que sigue una distribución t con n-2 grados de libertad [13]. Tenga en cuenta que la correlación es invariante a escala y de centrado. Para tener en cuenta el efecto de los valores extremos, se realizó un análisis de sensibilidad usando la correlación de rangos de Spearman (el efecto de un pequeño número de valores atípicos se atenúa). Nuestros resultados no cambian sustancialmente.
correlación diferencial se basa en la estratificación de los pacientes en intervalos largos PFS (PFS 18 meses) y los intervalos cortos de PFS. Los pacientes censurados antes de los 18 meses se excluyen del análisis, ya que estos pacientes tienen seguimiento insuficiente para identificar positivamente ellos en una respuesta larga o corta; es decir, los pacientes que se sabe que se repita antes de los 18 meses se asignan al grupo de intervalo corto. Hay 227 largos intervalos de PFS y 186 corto en el estudio TCGA. Para cada PRL, se calculó la correlación de cada conjunto separado (Bonferroni) y pares de anuncios como "ambos" si cortas y largas series de PFS tienen diferencias significativas. Nos imaginamos que la larga subconjunto PFS representa la función nominal, por lo que si una pareja está correlacionada en el sistema largo de la SLP y no en el sistema corto de la SSP, se dice que el efecto es una "pérdida" de la función. Por el contrario, si un juego se correlaciona en los PFS cortos establecido y no en el sistema largo de la SSP se dice que el efecto es una "ganancia" de la función deletérea.
modelos de regresión de supervivencia
Para cada PRL , regresiónde PFS en un conjunto de candidatos de Cox modelos de regresión de riesgos proporcionales. En estos modelos, el ligando y el receptor pueden actuar de forma aditiva o pueden interactuar. Hemos seleccionado el modelo de maximización de Akaike criterio de la Información para cada par, clasificándolos como un simple aditivo o sinérgico si el término de interacción fue significativa. Se consideraron tanto a escala y centrado en los datos y la expresión reajustarán a los cuantiles de manera que las razones de riesgo tienen una interpretación más coherente. Una vez más, la escala cuantil reduce el efecto potencial de los valores atípicos.
La correlación parcial para los modelos de diafonía del receptor
Se estimó el modelo gráfico de Gauss (GGM) a través del algoritmo de GeneNet con una probabilidad de 0,90 borde posterior [4 ], de nuevo estratificar a los pacientes en subgrupos largas y cortas PFS. Los bordes que aparecen en ambos conjuntos se clasifican como funcional pero no específica con el pronóstico, los bordes específicos para los sobrevivientes cortos se denominan "ganancia de función" y los bordes específicos a los largos supervivientes que se denomina "pérdida de la función." Armonizamos los gráficos estimadas combinándolos con PRL significativos seleccionados a través del análisis DC. El diseño gráfico hecho por el objetivo de enfatizar la claridad y el tamaño de las redes contiguas mano.
Heterogeneidad y modelos predictivos
Nuestro análisis hasta ahora asume homogeneidad en el tiempo y en todos los pacientes. Tratamos de relajar el primero al señalar que el análisis de CC nos obliga a escoger un punto de tiempo para definir la SSP largo /corto. Variamos este umbral a través de 1 a 60 meses y registrar el cambio en las pruebas estadísticas de CC. Este análisis de sensibilidad pone de relieve la gama de tiempo durante el cual un par de señalización particular es relevante para el pronóstico.
Para probar la homogeneidad en la señalización a través de pares de pacientes, elegimos sólo los puntos de referencia límite a partir del análisis de CC y ejecutar un algoritmo de agrupamiento supervisado para detectar subgrupos [14]. Este algoritmo agrupa los pacientes sobre la base de tener modelos de supervivencia similares. Se asignó a los pacientes a su
máximo a posteriori
clase y calculó una puntuación de importancia: el valor absoluto del nivel de expresión de la interacción multiplicado por el efecto de regresión específico para el clúster para cada paciente. puntuaciones de grandes reflejan la determinación de que la señalización en este LRP tiene una gran influencia en el pronóstico de un paciente en particular; valores pequeños implican poca influencia.
Resultados
correlación global y activa la señalización
Tras Graeber y de Eisenberg hipótesis, la prueba de correlación significativa entre 475 parejas ligando-receptor y encontrado autocrina 96 pares significativos en el conjunto descubrimiento TCGA (Bonferroni). De éstos, 77 se reproducen en nuestro conjunto de validación con una correlación significativa y la dirección concordantes del efecto (Tabla S3). Mediante la correlación de Spearman para atenuar el efecto de los valores atípicos, 70 de los 77 son robustos a los valores extremos. Tres pares tienen correlación negativa significativa: INHBAACVR1B, INHBAACVR2B y JAM2F11R. Observamos que la magnitud de las correlaciones seleccionadas es notablemente fuerte (mediana con 13/77, 16% mayor que 0,50), que es consistente con estudios anteriores [2]. Una lista de la lista completa de los pares significativas, estimadas sus pruebas de correlación y significancia en ambos conjuntos de datos se incluye en el material complementario
.
A modo de referencia, se consideró la distribución de correlaciones muestra después de permutar la relación entre el ligando y el receptor . Pares que estaban individualmente significativa (p & lt; 0,05) tenían una correlación promedio de las verdaderas dado emparejamientos frente y media de pares con asociaciones significativas dadas asociaciones aleatorias (prueba t p = 4.4e-11). Si azar seleccionamos 475 pares de transcripción de cualquier gen medido, el efecto promedio se reduce a (t-test, p = 2.8e-16). Esto implica que la dirección media y la magnitud de las observadas PRL es poco probable que sea una coincidencia.
correlación ligando-receptor estratificado por tiempo corto pronóstico
/
estratificar a los pacientes de larga y corta la SSP, identificamos 63 pares con correlación significativa en uno o ambos subgrupos. De estos 55 se encontró que tenía una ganancia o una pérdida significativa en el conjunto de validación. Observamos en la figura 1B, que las correlaciones significativas son uniformemente positivos consistentes con un bucle de retroalimentación positiva. Un par puede tener (/s n) correlación positiva o no significativa en el (largo, corto) PFS estratos: los clasificamos como (positivo; n /s), la pérdida de la función; (n /s, positivos), una ganancia de función; (Positivo, positivo) funcional, pero no es específico de la supervivencia.
(A) de correlación en pares ligando-receptor (PRLs) en el descubrimiento y validación de los conjuntos de datos es en gran parte concordante. (B) Estratificado por pronóstico, no hay evidencia de correlación diferencial. (C) La intersección de correlación y la regresión de la supervivencia interacciones sugiere que algunos PRL son de pronóstico, pero no necesariamente correlacionados (no autocrina).
Uso de la cohorte de descubrimiento, el conjunto seleccionado de un total de 39 pares de receptores y 56 ligandos (Tabla S4). Los receptores más frecuentemente representados son FGFR2, FGFR3, y EPHA5, cada uno con al menos 5 conexiones. Mientras que la mayoría de los ligandos restantes son específicos de un receptor (34/39, 87%), CCL13, CCL7, CCL8, FGF9, IL15 cada forma pares con 3 receptores. Con referencia a los hallazgos de Castellano y colegas [2], nos encontramos con que en por lo menos un conjunto de datos, ENFB2EPHA4 tuvo una ganancia de función, LIFIL6ST una pérdida de la función y IL15IL2RG tenían una función no específica. El resto de los pares tenía ningún cambio significativo en la correlación, ya sea en el conjunto de datos.
Este conjunto es en gran parte concordante con el análisis utilizando todos los pacientes juntos. Todos los pares con la etiqueta de correlación en ambos conjuntos fueron seleccionados previamente (34 de 63). Tres pares identificados por análisis estratificado no tenían correlación significativa marginal (JAG2NOTCH3, NGFNGFR, y INHBCACVR2B); estos pares se habría perdido sin estratificación. Un subconjunto importante de pares identificados previamente no fueron significativas en el análisis estratificado (36/96, 38%), probablemente debido a una pérdida de energía debido a la división de la muestra, lo que implica que es probable menores resultados de confianza.
la interacción ligando-receptor en modelos de regresión
No solo ligando o receptor sola se asoció con la SSP sin considerar su relación de emparejamiento (regresión de Cox, ajustado por Bonferroni prueba de razón de verosimilitud). Posteriormente, identificamos ligandos y receptores importantes pareadas que apoya la hipótesis de que la transducción de la señal se asocia con la supervivencia en comparación sencilla sobreexpresión del ligando o receptor
.
La regresión de los modelos de interacción en los cuantiles de expresión, 29 parejas han seleccionados (Tabla S5 ). De estos, 16 tienen modelos de interacción o aditivos en la cohorte de validación. Cuatro tienen direcciones consistentes de efectos a través de bases de datos; tres de ellos se encuentran en la familia ephrin y uno es FGF1-FGFR2. Si tenemos en cuenta a escala y centrados datos de expresión (Tabla S6), 9 pares de nuevo se seleccionaron y validaron:. PDGFAPDGFRA, COL1A1CD44, IFNA14IFNAR2, JAG2NOTCH2, EFNA3EPHA1, EFNB3EPHA4, FGF1FGFR2, VEGFANRP1, y EREGERBB4
Cuando-en tablas de contingencia por el análisis de correlación, la mayoría de los pares con los modelos de regresión interacción significativa no tienen correlación marginal entre el ligando y el receptor. Por lo tanto, se infiere la existencia de una clase de pares de señalización de pronóstico que operan sin un bucle de retroalimentación autocrina y la hipótesis de que estas parejas ligando-receptor actúan sobre el pronóstico de una forma típica endocrino.
modelo gráfico de la diafonía del receptor
Hemos examinado si existe evidencia de heterodimerización del receptor y el funcionamiento diafonía como mecanismo de señalización oncogénica. Continuando suponer que la correlación implica cooperatividad de señalización, se utilizaron técnicas de modelización gráfica de Gauss para estimar los bordes gráficas entre los receptores. Descubrimos 29 bordes (probabilidad posterior) entre los 39 receptores con asociaciones diferenciales significativas en el análisis estratificado. Estos bordes se clasifican de nuevo a la pérdida de ganancia /función /no específica en función de si son significativos en el largo estratos de la SSP, el corto estratos PFS o ambos; la mayoría son pérdidas (22/29, 76%) lo que sugiere una ruptura en coincide con resultados más pobres de señalización.
Figura 2 conecta los pares ligando-receptor activas entre sí a través de receptores de cooperación. Vemos que hay una gran red de efrinas, el factor de crecimiento de fibroblastos (FGF), y Notch de señalización que, como se ha señalado, tiende a perder su coherencia en el corto estratos de la SSP. Existe una pequeña red de quimioquinas CCR que está fuertemente interconectada (13/18 bordes posibles) que indica tanto su promiscuidad y el potencial de un fenotipo de riesgo multivariado. Otros pequeños gráficos incluyen una familia PDGFR y la familia del factor de crecimiento VEGF /PGF. Los receptores restantes funcionan de forma independiente.
¿Cómo conectar todos los puntos de referencia límite validados entre sí a través del receptor de la diafonía estimado muestra una mezcla de pequeños gráficos independientes y un gran gráfico de señalización única. bordes grises no son específicos para el pronóstico; bordes azules se obtienen en pacientes de mal pronóstico.
La heterogeneidad en la señalización de pronóstico
Para estudiar la heterogeneidad en la señalización a través de los pacientes, se aplicó un algoritmo de agrupamiento supervisado para identificar conjuntos de pronóstico, multivariados de PRL . Identifica cuatro subgrupos de pacientes definidos por la relación de pares y la SLP visualizados en la Figura 3. Los pacientes de señalización están dispuestos por racimo (columnas) y PRL están en filas, donde PRL con univariado asociaciones significativas con la SSP están resaltados.
(A) la heterogeneidad del paciente implica cuatro clusterse pronóstico impulsado por diferentes PRL. (B) Cada uno de estos grupos tiene un pronóstico distinto. (C) Con el tiempo, hay cambios significativos en la asociación pronóstica y PRL específicos a las 9 y 27 meses, cerca de los segundos tiempos de tratamiento para los pacientes resistentes a platino y sensibles.
El primer grupo de los pacientes no tiene ninguna relación entre la señalización y (modelo de Cox) PFS y tiene el peor pronóstico (13,9 vs 18,0 meses mediana, p = 1.8E-05) que probablemente refleja el hecho de que este grupo tiene la tasa más alta de los pacientes con enfermedad progresiva después del tratamiento primario . El segundo modelo de clúster tiene un efecto pronóstico leve (R
2 = 0,254, p = 1,0 E-06) con 6 pares significativos (PDGFAPDGFRA, COL1ACD44, COMPCD36, FGF9FGFR2, PGFFLT1, INHBAACVR1). En particular, estas interacciones se expresan diferencialmente entre la primera y segunda agrupaciones implicando que pueden ser marcadores para la identificación de estos pacientes. El tercer y cuarto grupos son modelos fuertes (r
2 & gt; 0,600, p & lt; 1e-06 para ambos) con 7 y 10 PRLs significativos, que se excluyen mutuamente. Los pacientes del tercer grupo tienen SSA significativamente más corta (17,3 meses frente a 25,1, p = 0,00873). Tanto los grupos PFS largos y más cortos contienen vías de señalización similares; en particular, la presencia de efrinas y FGF difieren entre ellos. Los modelos y sus asociaciones clínicas se resumen en la Tabla 2 con un resumen de las señales pertinentes objetivo de drogas.
La variación del punto de corte de largo /corto PFS, consideramos si la estadística de prueba DC era sensible a una en particular intervalo de tiempo para cada una PRL (Figura 3). Mientras que todos los pares siguen siendo significativamente DC en todo el rango de seguimiento, hay dos períodos críticos donde la significación gotas de varios pares que dan a entender que pueden ser más relevantes para el seguimiento temprano: en 8.75 meses, CCL12CCR7 y CCL8CCR2; y en 26.63 meses, CCL13CCR2, CCL7CCR2, y CCL7CCR5. En particular, estos tiempos parecen corresponder a la mediana de tiempo hasta el inicio de las terapias secundarias para los cánceres sensibles y resistentes a platino platino lo que sugiere que estas citoquinas están relacionados con la respuesta al tratamiento.
Discusión
Hemos ampliado autocrina señalización de las técnicas de detección de bucle para incorporar los resultados de supervivencia más integral. Se confirmó la asociación de receptores de la familia ephrin [2], así como la señalización de Notch [7] con el pronóstico del cáncer de ovario. Nos encontramos con una clase de PRL que muestra la correlación de tipo autocrino, pero sin ningún efecto sobre la supervivencia; éstas habrían sido las asociaciones de falsos positivos realizados en estudios previos. Por el contrario, nos encontramos con una clase de PRL con las asociaciones de supervivencia que no tienen una correlación significativa que implica su función nominal afecta el pronóstico sin ningún tipo de retroalimentación del sistema. Además, hemos demostrado que los conjuntos mutuamente excluyentes de PRL puede funcionar en diferentes programas de ganancia y pérdida de la función de señalización. La conexión entre estos PRL podría hacerse a través de cambios en la correlación entre los receptores y hemos estimado el cableado pertinente entre ellos.
Extraído de un análisis exclusivamente computacional, nuestras conclusiones se limitan a estudios de tipo transcriptoma. Dos preocupaciones recientes con estos estudios se realizan efectos de lote y la influencia de la pureza del tumor. Hemos utilizado varios conjuntos de datos grandes e independientes para reproducir señales candidatas para aliviar algunas de estas preocupaciones. Mientras que el siguiente paso natural es verificar que estas transcripciones se expresan de hecho en estos tejidos, el hallazgo de que estos son reproducibles utilizando sondas similares es prometedor.
En el contexto de la quimioterapia, la evaluación de la importancia pronóstica de la transducción de señales es una vía atractiva para el desarrollo de biomarcadores relevantes para el cáncer de ovario: casi el 75% de los casos acaban en la cuneta control quirúrgico con el platino primaria /taxano quimioterapia adyuvante [12] y los tratamientos de segunda línea comunes (gemicitabine [15], topotecan [16]) muestran diferencias en la inmunológico efecto /respuesta.
Nos han puesto de relieve tres receptores tirosina quinasas particulares (VEGFR, PDGFR y FGFR) cada uno de los cuales está dirigido de forma individual o en combinación con uno de un número de inhibidores a diversas etapas de aprobación [17] . Entre estos compuestos son bevacizumab, la orientación de señalización VEGF [18]; sunitinib, apuntando a VEGF y PDGF; nintedanib focalización los tres; e imatinib focalización simplemente PDGFR. La prevalencia de estas tres interacciones de señalización nos lleva a conjeturar que diferentes pacientes pueden responder a las terapias dirigidas a diferentes combinaciones de receptores que podría inferirse de los datos de expresión.
Se conjetura que la prevalencia de PRL inmunes relacionados en nuestros conjuntos validados y la heterogeneidad por paciente sugieren la posibilidad de un biomarcador accionable para distinguir la utilidad de las estrategias de tratamiento de quimioterapia o inmunoterapia. Además, es probable que el descubrimiento de tantas interacciones inmunes a ser representativa de la naturaleza inmunogénica de los cánceres de ovario [19] y de la quimioterapia; es una confirmación control positivo para este enfoque basado en la correlación.
Apoyo a la Información sobre Table S1.
La lista de pares ligando-receptor
doi:. 10.1371 /journal.pone.0107193.s001 gratis (CSV)
Tabla S2. List de los casos TCGA utilizado en el estudio
doi:. 10.1371 /journal.pone.0107193.s002 gratis (CSV) sobre Table S3.
correlación ligando-receptor en los estudios de validación del TCGA y
doi:. 10.1371 /journal.pone.0107193.s003 gratis (CSV) sobre Table S4.
correlación estratificado en los estudios de validación del TCGA y
doi:. 10.1371 /journal.pone.0107193.s004 gratis (CSV) sobre Table S5. la selección del modelo de regresión utilizando datos
cuantil escala
doi:. 10.1371 /journal.pone.0107193.s005 gratis (CSV) sobre Table S6. la selección del modelo de regresión utilizando
datos escalados y centradas
doi:. 10.1371 /journal.pone.0107193.s006 gratis (CSV)
Reconocimientos
Los resultados publicados aquí son en todo o en parte sobre la base de los datos generados por el proyecto piloto del Genoma del cáncer Atlas establecido por el Instituto Nacional del cáncer y el NHGRI. Información sobre el TCGA y los investigadores e instituciones que constituyen la red de investigación TCGA se puede encontrar en http://cancergenome.nih.gov/.