Extracto
Objetivo
Para evaluar el impacto de la quimioterapia adyuvante que contiene oxaliplatino en la supervivencia de los pacientes con cáncer de recto localmente avanzado.
Métodos
Los datos sobre pacientes con T3 /4 o N1 /2 cáncer rectal confirmado patológicamente-que aceptó la cirugía radical en nuestro centro entre enero de 2002 a junio 2009 se revisaron retrospectivamente. 5 años de supervivencia global de los pacientes (OS), específica de la enfermedad de supervivencia (DSS), y la supervivencia libre de recurrencia (RFS) se analizaron mediante la comparación de los que aceptaron la cirugía radical solamente (Grupo S) con los que aceptaron la cirugía radical y oxaliplatino -Con la quimioterapia adyuvante (grupo SO)
resultados
se analizaron un total de 236 pacientes. (Grupo S 135; Grupo SO 101). Los pacientes del grupo S eran mayores y tenían una mayor proporción con enfermedad en estadio II y complicaciones perioperatorias más que los del grupo SO (
P Hotel & lt; 0,05). El sistema operativo y DSS de los pacientes con enfermedad en estadio III menores de 50 años de edad o con adenocarcinoma mucinoso fueron mayores en el grupo SO de Grupo S (
P Hotel & lt; 0,05). Además, el sistema operativo de los pacientes con enfermedad en estadio N2b fue mayor en el grupo SO de Grupo S (
P = 0,016
), y el sistema operativo de los pacientes con enfermedad N1a etapa o N2b que recibieron más de 8 semanas de oxaliplatino -Con la quimioterapia también fue mayor en el grupo SO de Grupo S (
P Hotel & lt; 0,05). Aunque el sistema operativo y DSS de los pacientes con enfermedad en estadio II en el grupo SO mostraron una tendencia hacia la mejoría, las diferencias entre los grupos no fueron estadísticamente significativas.
Conclusión
La quimioterapia adyuvante que contiene oxaliplatino puede mejorar la supervivencia de pacientes con cáncer de recto localmente avanzado bajos y medios en comparación con la observación. , ensayos aleatorios están garantizados para confirmar este beneficio de oxaliplatino para el cáncer rectal
Visto:. Li J, Liu Y, Wang J-W, Gao Y, Hu Y-T, Él J-J, et al. (2014) El oxaliplatino a base de quimioterapia adyuvante y sin radioterapia puede mejorar la supervivencia de localmente avanzado cáncer rectal. PLoS ONE 9 (9): e107872. doi: 10.1371 /journal.pone.0107872
Editor: Wenyu Lin, Escuela de Medicina de Harvard, Estados Unidos de América
Recibido: 19 Febrero, 2014; Aceptado 21 de agosto de 2014; Publicado: 22 Septiembre 2014
Derechos de Autor © 2014 Li et al. Este es un artículo de acceso abierto distribuido bajo los términos de la licencia Creative Commons Attribution License, que permite el uso ilimitado, distribución y reproducción en cualquier medio, siempre que el autor original y la fuente se acreditan
Financiación:. Este trabajo fue apoyado por la Fundación Nacional de Ciencias Naturales de China (Nº 81301890, http://www.nsfc.gov.cn/) y la Fundación de Ciencias Naturales Provincial de Zhejiang de China (Nº LY13H160010, http://www.zjnsf.gov .cn /index.aspx). Los donantes no tenía papel en el diseño del estudio, la recogida y análisis de datos, decisión a publicar, o la preparación del manuscrito
Conflicto de intereses:.. Los autores han declarado que no existen intereses en competencia
Introducción
Existen diferencias obvias en los horarios de la terapia adyuvante entre el cáncer de colon y cáncer rectal. regímenes de quimioterapia con oxaliplatino, como FOLFOX y XELOX, han sido la terapia adyuvante estándar para el cáncer de colon avanzado desde hace algún tiempo [1] - [3]. Para el cáncer de recto localmente avanzado, preoperatorio 5-fluorouracilo (5-FU) o capecitabina con radioterapia es reconocido como el tratamiento estándar debido a la disminución de la tasa de recidiva local y mejora de la supervivencia [4] - [6]. El uso postoperatorio de oxaliplatino en el cáncer rectal resultó de una extrapolación de los datos disponibles en el cáncer de colon. Sin embargo, los ensayos 2 Fase III en pacientes con cáncer de recto localmente avanzado informaron de que la adición de oxaliplatino con el estándar de 5-FU o capecitabina y la radiación no dio lugar a una mayor respuesta del tumor pero no causar mayor toxicidad [7], [8 ]. Actualmente, no hay ensayos han evaluado el efecto de los regímenes de quimioterapia adyuvante individuales que contienen oxaliplatino para el cáncer rectal como el papel clave de la radioterapia se estableció hace 2 décadas.
La primera Guía Nacional para el Diagnóstico y Tratamiento del Cáncer Colorrectal en China , que se refiere a la directriz Comprehensive Cancer Network Nacional de Estados Unidos (NCCN), fue publicado en 2010 [9]. Antes de 2010, el régimen de tratamiento para el cáncer de recto bajo y medio-avanzados localmente en China era diferente a la de los países occidentales [10]. La mayoría de los cirujanos en China aceptaron el concepto de escisión total del mesorrecto (TME) desde el principio del siglo 21. Sin embargo, el papel de la radioterapia se había subestimado durante algún tiempo. En consecuencia, los cirujanos chinos prefieren para realizar la cirugía en primer lugar y aconseja a los pacientes con enfermedad T3 /4 o con compromiso de los ganglios linfáticos regionales para recibir quimioterapia de combinación intensiva postoperatoria que contiene oxaliplatino y 5-FU o capecitabina en segundo lugar. La radioterapia se utiliza sólo para los pacientes con cáncer rectal con tumores no resecables o márgenes de resección inciertos. Obviamente, este esquema de tratamiento fue similar a la utilizada para el cáncer de colon en los países occidentales, a pesar de que había una falta de pruebas de los ensayos clínicos. Aunque el esquema fue abandonado posteriormente, proporcionó la oportunidad de estudiar el efecto de la quimioterapia adyuvante único que contiene oxaliplatino sin radiación para los pacientes con cáncer de recto.
En este estudio retrospectivo, se revisaron los datos disponibles en pacientes con localmente cáncer de recto avanzado que se sometieron a cirugía en nuestro hospital antes de 2010. La eficacia de la quimioterapia adyuvante que contiene oxaliplatino fue analizada mediante la comparación de las diferencias de supervivencia entre los pacientes que habían recibido cirugía solamente (Grupo S) y los que habían recibido cirugía y quimioterapia adyuvante que incluye oxaliplatino ( grupo SO).
pacientes y métodos
los pacientes
el cáncer colorrectal base de datos de seguimiento en el Instituto de cáncer de la Universidad de Zhejiang (anteriormente el Laboratorio clave de Prevención e Intervención del cáncer, se revisó China, Ministerio de Educación Nacional). El plazo de seguimiento fue de 1 de abril de 2013. Los pacientes que se sometieron a cirugía de cáncer de recto radical de enero 2002 a junio 2009 fueron elegibles para el análisis. Los criterios de inclusión fueron: adenocarcinoma mucinoso adenocarcinoma o ≤ 12 cm desde el borde anal; patológicamente confirmado T3 /4 o N1 /2 de la enfermedad en pacientes sin historia previa de malignidad; ni tampoco la resección transanal trans-sacra; tumores únicos o múltiples tumores resecables por una sola operación; ausencia de metástasis a distancia; y planificada de la cirugía radical, incluyendo la resección no R0 debido a la presencia de tumores muy grandes. Los criterios de exclusión fueron: la recepción de la quimioterapia preoperatoria, postoperatoria solo 5-FU /regímenes de quimioterapia capecitabina u otros regímenes que contenían ni 5-FU /capecitabina ni oxaliplatino; la recepción de la radioterapia perioperatoria; y la muerte en un plazo de 3 meses después de la operación.
El estudio fue aprobado por el Comité de Ética del Hospital Afiliado En segundo lugar, la Facultad de Medicina de la Universidad de Zhejiang. escrito el consentimiento informado no se obtuvo por los pacientes para sus registros clínicos que se utilizaron en este estudio. Sin embargo, los pacientes información anónima se hizo antes del análisis
El análisis estadístico
Se extrajeron los siguientes datos:. Pacientes con cáncer demográficos y características, complicaciones quirúrgicas y perioperatorias, tratamientos perioperatorias, recurrencias, y la supervivencia. Se utilizó la 7ª edición del sistema de estadificación TNM (tumor /nodo /metástasis). Los datos fueron analizados con el programa SPSS versión 19.0. La supervivencia se calculó a partir de la fecha de la operación. Los datos de distribución de Gauss fueron descritos por ± s y se analizaron por
t
pruebas. los datos de numeración se analizaron mediante una χ
2 o la prueba exacta de Fisher probabilidad. la supervivencia libre de recidiva local (RFS) se definió como el tiempo hasta la recurrencia pélvica local, la supervivencia específica de la enfermedad (DSS) como el tiempo hasta la muerte causada por cáncer de recto, y la supervivencia global (SG) como el tiempo hasta la muerte. De Kaplan-Meier censurada se utilizaron las curvas de supervivencia para presentar los datos de supervivencia con el log-rank
valores de P
. Un
P-valor
bilateral de 0,05 o menos se consideró estadísticamente significativo.
Resultados
Las características basales
Sobre la base de la inclusión criterios, el número de pacientes elegibles para el análisis fue de 285. Sin embargo, 49 pacientes fueron excluidos como 6 habían recibido quimioterapia preoperatoria, 20 habían recibido solo 5-FU /capecitabina regímenes de quimioterapia postoperatoria, 4 habían recibido otros regímenes de quimioterapia, y 19 habían recibido radioterapia antes de la cirugía o después de la operación. Por lo tanto, el análisis se realizó en 236 pacientes elegibles (Grupo S 135; grupo SO 101), 10 de los cuales fueron posteriormente perdieron durante el seguimiento. Todos los pacientes en el grupo SO recibieron quimioterapia, incluyendo no sólo el oxaliplatino pero también 5-FU /capecitabina. El tiempo medio de seguimiento fue de 53,5 meses (rango, 3 hasta 124 meses).
Los pacientes del Grupo S eran mayores, tenían una mayor proporción con enfermedad en estadio II, y tuvo complicaciones perioperatorias más que los pacientes en el grupo SO (
P Hotel & lt; 0,05). Sin embargo, otras características tales como el género, la distancia desde el borde anal, método quirúrgico, el tipo histológico, fueron equilibrados entre los 2 grupos (tabla 1). Tres pacientes recibieron R2 resección debido a la presencia de tumores muy grandes. Todos los márgenes de resección longitudinales eran patológicamente clara. No se informó ninguno de los márgenes de resección circunferencial de los pacientes (MRC).
Efecto de la quimioterapia adyuvante en la supervivencia a los 5 años
No hubo tendencias para el DSS 5 años oxaliplatino y el sistema operativo a ser mayor en los pacientes con estadio II y III de la enfermedad que recibieron oxaliplatino quimioterapia adyuvante (Grupo OS) que en los pacientes que recibieron cirugía solamente (Grupo OS) [Tabla 2], pero las diferencias entre los grupos no fueron estadísticamente significativas (
P Hotel & gt; 0,05). El análisis de subgrupos mostró que tanto el DSS y el sistema operativo de los pacientes con enfermedad en estadio III menores de 50 años de edad fueron mayores en el grupo SO que en los pacientes en el grupo S (
P Hotel & lt; 0,05). El análisis estratificado de acuerdo con la etapa N manifiesto una tendencia para los pacientes con enfermedad en estadio N2 en el grupo SO para tener una mejor SG que los del grupo S (52,2% vs 37,0%;
P = 0,064
). Un análisis más detallado estratificado mostró que el sistema operativo de los pacientes con enfermedad en estadio N2b en el grupo SO se incrementó en comparación con la de los pacientes en el grupo S (45,8% vs 13,6%;
P = 0,016
). Además, tanto el DSS y OS de los pacientes con adenocarcinoma mucinoso en el Grupo SO se aumentaron en comparación con los pacientes en el grupo S (
P
& lt; 0,05) [Tabla 2; Las figuras 1 y 2]
A, C y E:. Pacientes con enfermedad en estadio II. B, D y F:. Pacientes con enfermedad en estadio III
A y B: pacientes en estadio III menores de 50 años de edad. C: pacientes con enfermedad en estadio N2. D: los pacientes con enfermedad en estadio N2b. E y F:. Pacientes con adenocarcinoma mucinoso
Un análisis más detallado de acuerdo con la duración de la quimioterapia adyuvante reveló que los pacientes con enfermedad N1a etapa que recibieron más de 8 semanas de quimioterapia en el grupo así que tenía una mejor DSS (100% vs 75,0%;
P = 0,079
) y OS (100% vs 68,8%;
P = 0,032
) que los pacientes en el Grupo S. Además, el sistema operativo de los pacientes con enfermedad en estadio N2b que recibieron más de 8 semanas de quimioterapia se mejoró en comparación con los pacientes en el grupo S (44,4% vs 18,2%,
P = 0,033
): perfil.
a pesar de la RFS de los pacientes con enfermedad en estadio II en el grupo SO fue mayor que en el grupo S, la diferencia no fue estadísticamente significativa; las tasas de recidiva local a los 5 años en los 2 grupos fueron 0% y 8,3%, respectivamente (
P = 0,160
). Del mismo modo, no hubo diferencia en RFS entre los 2 grupos de pacientes con enfermedad en estadio III; las tasas de recidiva local a 5 años para estos pacientes fueron 8,1% y 14,6%, respectivamente (
P = 0,419
) [Tabla 3]. No hay subgrupos de pacientes que lograron una menor tasa de recidiva local después de la recepción de la quimioterapia adyuvante que contiene oxaliplatino se identificaron (Figura 1 y Tabla 3).
Discusión
En la década de 1990, una número de ensayos clínicos demostró que la radioterapia postoperatoria reduce las recidivas locales en pacientes con cáncer de recto localmente avanzado [11], [12]. Desde entonces, la radioterapia se ha convertido en la piedra angular de la terapia adyuvante para el cáncer de recto avanzado en los países occidentales. Durante la primera década del siglo 21, radio-quimioterapia preoperatoria con 5-FU se convirtió en la terapia adyuvante estándar para el cáncer de recto localmente avanzado y resecable debido a su eficacia en la reducción de las recidivas locales y la mejora de la supervivencia [4] - [6]. Al mismo tiempo, la quimioterapia que contiene oxaliplatino también se convirtió en la terapia adyuvante estándar para el cáncer de colon avanzado resecable [1] - [3]. Por lo tanto, varios ensayos clínicos trataron de mejorar el efecto del tratamiento del cáncer de recto mediante la adición de oxaliplatino a radioquimioterapia preoperatoria. Sin embargo, los resultados fueron decepcionantes debido tanto al aumento de los eventos adversos y no hubo mejoría en la respuesta del tumor [7], [8]. Como resultado de ello, no ha habido ninguna evidencia para apoyar el uso de oxaliplatino como terapia adyuvante para el cáncer de recto localmente avanzado. Sin embargo, se ha hecho evidente que todavía hay varias cuestiones relativas a la radioterapia preoperatoria que aún quedan por aclarar. Por ejemplo, los pacientes que reciben radioterapia preoperatoria sufren de disfunción sexual, proctitis, la enteritis y la cistitis, especialmente en las mujeres con un bajo índice de masa corporal [13], [14]. Por otra parte, la radioterapia para pacientes con cáncer rectal T3N0 también ha sido cuestionado [15], [16]. Ya sea intensivo de quimioterapia sin radioterapia puede mejorar el pronóstico del cáncer de recto localmente avanzado sigue siendo desconocido.
En este estudio retrospectivo, se observaron diferencias de supervivencia entre los pacientes con cáncer de recto localmente avanzado curable que recibieron cirugía sola y los que recibieron la cirugía y la quimioterapia adyuvante que contiene oxaliplatino. Nuestros resultados mostraron que algunos pacientes con cáncer de recto en estadio III se pueden beneficiar de la quimioterapia adyuvante, incluido el que contiene oxaliplatino: (1) los pacientes con enfermedad en estadio III de menos de 50 años de edad; (2) pacientes con enfermedad en estadio N2, especialmente aquellos con enfermedad N2b etapa; y (3) los pacientes con enfermedad en estadio N1a que recibieron más de 8 semanas de quimioterapia. El DSS y el sistema operativo de los pacientes con enfermedad en estadio II también mostraron una tendencia hacia la mejoría, pero las diferencias en comparación con el grupo S no alcanzaron significación estadística. Es de interés que ningún subgrupo específico de pacientes alcanzó una tasa de recidiva local reducida con quimioterapia adyuvante que contiene oxaliplatino. Esto indica que el beneficio en la supervivencia que se logró podría ser el resultado de la reducción de metástasis a distancia en lugar de disminuir las recurrencias locales.
En la actualidad, no existe evidencia directa para apoyar el uso de la quimioterapia basada en oxaliplatino solo por medio y cáncer de recto bajo. El papel clave de la radioterapia ha sido bien establecida, y todas las pruebas que han estudiado el oxaliplatino en combinación con radioterapia han fracasado, que, antes de este estudio, ha hecho que sea éticamente difícil evaluar el efecto de los individuales regímenes de quimioterapia adyuvante que contiene oxaliplatino para rectal cáncer en ensayos clínicos. En comparación con los resultados reportados con radio-quimioterapia preoperatoria estándar, los resultados de este estudio indican que la única quimioterapia adyuvante que contiene oxaliplatino proporciona supervivencia global no inferior. La tasa de supervivencia global a los 5 años de los pacientes en el grupo SO fue del 68,8% (90,1% para la enfermedad en estadio II y 61,2% para la enfermedad en estadio III). En el ensayo NSABP R-03, la tasa de SG a 5 años fue del 74,5% para los pacientes que recibieron radioquimioterapia preoperatoria que contenía 5-FU [5]. En el ensayo EORTC 22921, los pacientes con cáncer rectal resecable localmente avanzado fueron asignados al azar para recibir radioterapia preoperatoria, quimiorradioterapia preoperatoria, la radioterapia preoperatoria y postoperatoria de quimioterapia o quimiorradioterapia preoperatoria y quimioterapia postoperatoria. La tasa de SG a 5 años combinado de los 4 grupos fue del 65,2% [17]. Nuestros resultados indican que la quimioterapia adyuvante que contiene oxaliplatino puede ser tan efectiva como la actual norma de radio-quimioterapia. En vista de la no inferior a 5 años la supervivencia global de los pacientes en el grupo SO en este estudio (61,2% para los pacientes con enfermedad en estadio III y el 76,7% para los pacientes con enfermedad en estadio III menores de 50 años de edad), parece razonable realizar estudios de quimioterapia en lugar de la radioterapia en algunos pacientes que contiene oxaliplatino, por ejemplo, mujeres jóvenes debido a las preocupaciones sobre la disfunción ovárica con la radioterapia, y los pacientes con contraindicaciones a la radioterapia [5], [6]. Por otra parte, los pacientes con cánceres de recto en el que se encuentra el CRM quirúrgico para ser claro por resonancia magnética (MRI) también podrían ser capaces de recibir quimioterapia adyuvante intensivo y por lo tanto evitar la radioterapia [18]. La viabilidad de este enfoque deben ser confirmadas por ensayos prospectivos aleatorizados.
Resultados Recientemente, varios estudios han reportado con la aplicación de oxaliplatino en el cáncer de recto en lugar de la combinación con la radioterapia preoperatoria. El gran estudio multicéntrico, fase II del estudio ADORE utiliza la quimioterapia adyuvante postoperatoria basada en oxaliplatino (FOLFOX) en los pacientes que habían recibido radioquimioterapia preoperatoria [19]. La supervivencia libre de enfermedad a los 3 años fue del 71,6% en los pacientes que recibieron FOLFOX quimioterapia adyuvante postoperatoria, en comparación con 62,9% en los pacientes que recibieron 5-FU /leucovorina (
P = 0,047
). En un análisis de subgrupos, los pacientes en estadio III yp, ypN1b, ypN2 y tumores retrocedido mínimamente beneficiaron más de FOLFOX del 5-FU /leucovorina. Otros dos estudios recientes han explorado la cuestión de si la quimioterapia intensiva que contiene oxaliplatino podría sustituir a la radioterapia preoperatoria. Un pequeño estudio de fase II realizado en Nueva York reportó una tasa de respuesta patológica completa del 25% y una tasa de 4 años de supervivencia global del 91% para los pacientes con cáncer de recto localmente avanzado que recibieron FOLFOX con bevacizumab como tratamiento preoperatorio sin radioterapia de rutina [20 ]. Otro estudio de fase II realizado en Japón informó que la terapia neoadyuvante utilizando mFOLFOX6 en lugar de la radioterapia fue una opción de tratamiento seguro y eficaz para el cáncer de recto, con una tasa de respuesta patológica completa del 10,3% y una tasa de resección R0 del 91,0% [21]. Todos estos resultados indican que la quimioterapia adyuvante que contiene oxaliplatino puede ser eficaz en el cáncer de recto, cuando se ha de evitar el uso sincrónico de la radioterapia preoperatoria.
Este estudio tiene varias limitaciones. En primer lugar, ya que era un estudio retrospectivo con sólo una pequeña muestra, no hubo sesgo de selección en los pacientes incluidos. Como se describió anteriormente, los pacientes en el Grupo S eran mayores, contenía una mayor proporción con enfermedad en estadio II, y tenía complicaciones perioperatorias más que los pacientes en el grupo SO (
P
& lt; 0,05). Por lo tanto, los pacientes que eran jóvenes con un buen estado físico y un mayor riesgo de recurrencias fueron más susceptibles de recibir quimioterapia adyuvante. En consecuencia, para eliminar los efectos de sesgo de selección, se utilizó un análisis de la estratificación.
En segundo lugar, se informó de ningún estado de CRM. Como se informó en 2009 [10], esto es un grave defecto del tratamiento del cáncer de recto en China, incluso en los hospitales afiliados a la universidad. Sin embargo, para los pacientes del Grupo S, el elevado número de ganglios linfáticos cosechados (media 13,68), al no inferior a 5 años la tasa de recidiva local (8,3% en la enfermedad en estadio II y el 14,6% en la enfermedad en estadio III), y el disease- tasa de supervivencia específica (84,6% en la enfermedad en estadio II y el 58,9% en la enfermedad en estadio III) fueron comparables con los resultados reportados por Heald et al. [22], lo que indica la buena calidad de la cirugía en nuestro centro. En tercer lugar, no era factible para comparar las diferencias de resultados entre los pacientes que recibieron quimioterapia adyuvante que contiene oxaliplatino y los que recibieron radioterapia perioperatoria en este estudio, ya que sólo 19 pacientes que tenían tumores muy grandes o metástasis en los ganglios linfáticos evidentes recibido radioterapia.
en conclusión, hemos encontrado que la quimioterapia adyuvante que contiene oxaliplatino sin radioterapia puede mejorar la supervivencia de pacientes con cáncer de recto localmente avanzado bajos y medios en comparación con la observación. Aleatorizado, ensayos prospectivos están garantizados para confirmar este beneficio de oxaliplatino para el cáncer rectal.
Reconocimientos
Los resultados preliminares de este estudio se presentaron a la ASCO Congreso Anual 2012 como un resumen [J Clin Oncol 30 (supl): e14024 abstracto, 2012]. Agradecemos cordialmente a contenido Ed Net, Shanghai Co. Ltd para asistencia editorial con el manuscrito.