Extracto
Antecedentes
proteína p53 mutante sobreexpresión se ha informado de inducir anticuerpos séricos contra p53. Se evaluó la precisión diagnóstica de p53 en suero (s-p53) anticuerpos para el diagnóstico de pacientes con cáncer y se compararon las tasas positivas del anticuerpo s-p53 en diferentes tipos de cánceres.
Métodos
sistemática en PubMed y Embase, hasta el 31 de mayo de 2012. se evaluó la calidad utilizando QUADAS (evaluación de la calidad de los estudios de diagnóstico de la enfermedad). La razón de verosimilitud (PLR) y la razón de verosimilitud negativa (NLR) se agruparon por separado y se comparan con las medidas generales de precisión mediante los cocientes de posibilidades (odds de diagnóstico Dors) y el área bajo la curva (AUC). metaregresión y análisis de subgrupos se realizaron, y se evaluó la heterogeneidad y el sesgo de publicación.
Resultados
De 1089 estudios inicialmente identificados, 100 estudios elegibles con 23 diferentes tipos de tumores cumplieron los criterios de inclusión para la metanálisis (= 15953 casos, los controles = 8694). Sin embargo, podríamos realizar metanálisis independiente sólo en 13 de 36 tipos de tumores. Aproximadamente el 56% (56/100) de los estudios incluidos eran de alta calidad (QUADAS score≥8). Las estimaciones de resumen de análisis cuantitativos de anticuerpos p53 en suero en el diagnóstico de los cánceres fueron: PLR 5,75 (IC del 95%: 4,60 a 7,19), NLR (IC del 95%: 0,79 a 0,83) y 0,81 DOR 7,56 (IC del 95%: 6.02- 9,50). Sin embargo, para los 13 tipos de cánceres en las que se realizó el metanálisis, los rangos para PLR (2,33-11,05), NLR (,74-,97), DOR (2,86-13,80), AUC (0,29 hasta 0,81), y tasa positiva (4,47% -28,36%) indicó heterogeneidad significativa. Se encontró que el de mama, colorrectal, esofágico, gástrico, hepático, linfoma, cáncer de pulmón y de ovario tenía precisión diagnóstica relativamente razonable. El resto de los resultados de los cinco tipos de cánceres sugerido que el anticuerpo s-p53 tenía un valor limitado.
Conclusiones
La evidencia actual sugiere que el anticuerpo s-p53 tiene un potencial valor diagnóstico para el cáncer, especialmente para mama, colorrectal, esofágico, gástrico, hepático, linfoma, cáncer de pulmón y de ovario. Los resultados mostraron que el anticuerpo s-p53 tenía alta correlación con los cánceres
Visto:. Zhang J, Xu Z, Yu L, M Chen, Li K (2014) Evaluación de la utilidad diagnóstica potencial de anticuerpos en suero de p53 para Cáncer: Un meta-análisis. PLoS ONE 9 (6): e99255. doi: 10.1371 /journal.pone.0099255
Editor: Balraj Mittal, del Instituto Médico Sanjay Gandhi, India
Recibido: 25 Junio, 2013; Aceptado: 13-may de 2014; Publicado: 9 Junio 2014
Derechos de Autor © 2014 Zhang et al. Este es un artículo de acceso abierto distribuido bajo los términos de la licencia Creative Commons Attribution License, que permite el uso ilimitado, distribución y reproducción en cualquier medio, siempre que el autor original y la fuente se acreditan
Financiación:. Los autores no tienen financiación o apoyo al informe
Conflicto de intereses:.. los autores han declarado que no existen intereses en competencia
Introducción
el cáncer es la segunda causa de muerte después del corazón la enfermedad, que representan el 23% de todas las muertes [1]. De 2007 a 2008, la tasa de muerte por cáncer estandarizada por edad disminuyó un 1,5%, desde 178,4 (por 100.000) a 175,8 [1] A pesar de la disminución de las tasas de mortalidad por cáncer en los países de altos recursos, tales como los Estados Unidos, el número de cáncer los casos y las muertes se proyecta a más del doble en todo el mundo durante los próximos 20-40 años [2]. Para 2030, se proyecta que habrá 26 millones de nuevos casos de cáncer y 17 millones de muertes por cáncer al año. El aumento proyectado será impulsado en gran medida por el crecimiento y el envejecimiento de la población, y los países de baja-media-recursos serán los más afectados [2]. Por otra parte, las primeras etapas del cáncer suelen ser asintomáticas, y el pronóstico de esta enfermedad es desfavorable, a pesar de los avances en las terapias. El cáncer ha sido reconocida como un proceso de múltiples pasos que implica no sólo los cambios genéticos que confieren ventaja de crecimiento, sino también factores que alteran la regulación del crecimiento y diferenciación [3]. Es posible que algunos de estos factores podrían ser identificados con la ayuda de auto-anticuerpos que surgen durante la tumorigénesis. Las mutaciones en el gen supresor tumoral p53 son las alteraciones genéticas más comúnmente observados en los cánceres humanos [4]. El producto de proteína del gen p53 es una fosfoproteína nuclear se expresa en células normales. En el suero de los sujetos sanos, la presencia de anticuerpos de proteínas p53 y anti-p53 son extremadamente raros [5]. Las mutaciones en este gen causa una acumulación de proteínas no funcionales, debido a una mayor estabilidad y una vida media de varias horas más largo en comparación con el 20 min vida media para la p53 de tipo salvaje [5]. La proteína acumulada actúa entonces como un antígeno, con el desarrollo posterior de los anticuerpos (anticuerpos anti-p53), que son detectables en los tejidos, células descamadas, sangre, y otros fluidos corporales [5]. Con el desarrollo de la biotecnología molecular, una respuesta de autoanticuerpos altamente específica en las enfermedades autoinmunes sistémicas generalmente predice el fenotipo biológico de la enfermedad, por lo que los autoanticuerpos clínicamente valioso y diagnóstico [6] útil. Aunque los procedimientos de diagnóstico actuales (exámenes patológicos de muestras resecadas) mejorar la precisión del diagnóstico, tales procedimientos son a menudo invasiva, desagradable, incómodo y caro. Por lo tanto, hay una gran necesidad de identificación de los métodos de diagnóstico no invasivos novedosos para la detección de tumores. Un gran número de estudios sobre el valor diagnóstico potencial de anticuerpo p53 suero para una variedad de cánceres han sido publicados y han informado de resultados variables. Nuestro objetivo era obtener las mejores estimaciones de la precisión diagnóstica de p53 en suero (s-p53) de anticuerpos para la detección de los cánceres, y para hacer comparaciones sobre el valor diagnóstico de anticuerpos s-p53 en diferentes tipos de cáncer mediante la realización de una revisión sistemática y meta-análisis.
Materiales y Métodos
estrategia de búsqueda y selección de los estudios
Nos hicieron una revisión sistemática de los artículos originales que analiza el papel de diagnóstico de anticuerpos s-p53 en pacientes con cáncer, sin restricción de idioma. Se identificaron 1090 artículos de una búsqueda de bases de datos PubMed y EMBASE utilizando los términos 'neoplasia', 'sangre o suero', 'seropositivos o suero de anticuerpos', 'p53 o TP53'. No se aplicó ningún límite de datos de inicio. Los detalles de la estrategia de búsqueda se muestran en la Tabla S2 S1 en el archivo. Los artículos también se identificaron mediante el uso de la función de artículos relacionados en PubMed, y las referencias de los artículos identificados en busca manualmente.
Dos revisores (J Zhang y Xu ZW) inspeccionaron de forma independiente el título y el resumen de cada cita para identificar aquellos estudios que eran propensos a informar el valor diagnóstico de p53 en suero de anticuerpos (s-p53), y luego obtuvo el texto completo. Los desacuerdos sobre la selección de los estudios se resolvieron por consenso. El texto completo se recuperaba para los artículos que no podrían ser excluidos en base al título y el resumen para determinar su inclusión. Los criterios de inclusión para los estudios primarios fueron los siguientes: (i) los participantes: todos los casos deben haber sido diagnosticados mediante examen patológico de especimenes biopsiados, suero de haber sido recogido para su análisis anti-p53 antes de cualquier tratamiento, por ejemplo, la quimioterapia o la radioterapia, y los controles fueron sin otros tipos de cáncer, (ii) determinación del índice: estudios evaluaron el valor diagnóstico de anticuerpos s-p53 en pacientes con cáncer, (iii) de resultados: estudios informaron los valores positivos de los casos y controles, y los resultados de un estudio individual en el diagnóstico de la enfermedad se podría resumir en una tabla 2 × 2, (iv) el diseño del estudio: No hubo restricciones con respecto al diseño del estudio (en sección transversal, de casos y controles, estudios de cohortes) o la recogida de datos (prospectivo o retrospectivo) . Para evitar la duplicación de datos, se identificaron los artículos que incluían el mismo grupo de pacientes mediante la revisión de similitud entre los estudios en el país en el que se realizó el estudio, los investigadores en el estudio, la fuente de los pacientes, período de reclutamiento, y los criterios de inclusión. Cuando los mismos investigadores informaron de los resultados obtenidos en el mismo grupo de pacientes en varias publicaciones, sólo la serie más grande fue incluido en el análisis.
Evaluación de la calidad metodológica
Dos revisores dependientes (Zhang y J ZW Xu) utiliza 11 elementos de QUADAS publicados (evaluación de la calidad de los estudios de diagnóstico de la enfermedad) directrices como una herramienta para evaluar los estudios incluidos, y los desacuerdos se resolvieron por consenso. Los 11 elementos fueron recomendados por el Grupo Cochrane Collaboration Métodos de detección y pruebas de diagnóstico [7]. Los elementos que se reciben una puntuación de "1" si la puntuación tema fue "sí" y puntajes agregados eran 11. Los artículos incluidos espectro cubierto paciente, patrón de referencia, el sesgo de progresión de la enfermedad, el sesgo de verificación, revise el sesgo, el sesgo de revisión clínica, sesgo de incorporación, prueba ejecución, retiros de los estudios y resultados indeterminados. La herramienta QUADAS se presenta junto con las pautas para calificar cada uno de los elementos incluidos en la herramienta.
Extracción de los datos
El revisor principal (J Zhang) realizaron la extracción preliminar de los datos de cada estudio seleccionado mediante un formulario estándar. Del mismo modo, un segundo revisor (Zhiwei Xu) también extrae los datos que se utilizarán en el meta-análisis utilizando el mismo formulario. discrepancias entre los revisores se resolvieron mediante discusión. Se extrajeron los siguientes estudios de características: (i) la información básica: conductor, ID del estudio y los detalles del estudio (primer autor, año de publicación, país de estudio, el tipo de tumor), (ii) la elegibilidad del estudio: En base a los criterios de inclusión /exclusión para evaluar una y otra para registrar la razón de los estudios excluidos, (iii) los métodos de las características del estudio: criterios de inclusión /exclusión de los participantes, origen étnico, estadio de la enfermedad, la etapa histología, de referencia estándar, tipo de control, (iv) la prueba del índice: la extracción tiempo y temperatura de almacenamiento de la muestra, método de ensayo, valor de corte, ciego (simple ciego o ciego duplicado), un informe detallado del procedimiento de ensayo, (v) resultado: el valor positivo de los casos y controles, y otros datos de comparación (por ejemplo, edad media, proporción de sexos, fumar, beber) entre los casos y controles. Registramos los datos de acuerdo con los diferentes tipos de cánceres. Si los datos de cualquiera de las categorías anteriores no se informaron en el artículo principal, los elementos fueron tratados como "no declarado". No se estableció contacto con los autores para obtener más detalles.
Los análisis estadísticos
Se utilizaron los métodos estándar recomendados para el meta-análisis de las evaluaciones de pruebas de diagnóstico [8]. El análisis estadístico se basa en los siguientes pasos. 1) Presentación de los resultados de los estudios individuales. Cada estudio fue presentado con la información de fondo (año de publicación, país, la selección de los pacientes y las características metodológicas). 2) En busca de la presencia de heterogeneidad. Cuando diferentes estudios tuvieron en gran medida diferentes resultados, esto puede resultar de error aleatorio o heterogeneidad debido a las diferencias en las características clínicas o metodológicas de los estudios. Se utilizó una prueba de chi-cuadrado para evaluar estadísticamente la presencia de heterogeneidad en los resultados del estudio. 3) Las pruebas de la presencia de efectos de umbral de corte. Las estimaciones de la exactitud del diagnóstico difieren si no todos los estudios usaron el mismo punto de corte para un resultado positivo de la prueba o para el patrón de referencia. La variación en los parámetros de precisión puede ser en parte debido a la variación en el punto de corte. Se probó la presencia de un efecto de punto de corte entre los estudios mediante el cálculo del coeficiente de correlación de Spearman entre la sensibilidad y la especificidad de todos los estudios incluidos. 4) Hacer frente a la heterogeneidad. 5) La combinación estadística. La razón de verosimilitud (PLR), cociente de probabilidad negativo (NLR) y sus intervalos de confianza del 95% (IC) se calcularon mediante un modelo de efectos aleatorios basados en el trabajo de Der Simonian y Laird [9]. La razón de verosimilitud incorpora tanto la sensibilidad y especificidad de la prueba, y proporciona una estimación directa de la cantidad de un resultado de la prueba va a cambiar las probabilidades de tener una enfermedad [10]. El derecho de préstamo público indica la cantidad de las probabilidades de que el incremento de la enfermedad cuando una prueba es positiva, y el NLR indica la cantidad de las probabilidades de que la disminución de la enfermedad cuando una prueba es negativo [10]. Los cocientes de probabilidad de & gt; 10 o & lt; 0,1 generar cambios grandes y, a menudo concluyentes de pre-test post-test de probabilidad (que indican una alta precisión) [10]. Según Khan honesto y [11], la sensibilidad y la especificidad son considerados inapropiados para los meta-análisis, ya que no se comportan de forma independiente cuando están reunidos a partir de varios estudios primarios para generar promedios separados. La medida de la precisión usada fue la razón de posibilidades de diagnóstico (DOR) calculada por el modelo lineal constante de la de Moisés, que indica el cambio en el rendimiento diagnóstico de la prueba en estudio por unidad de aumento en el covariante [12]. El DOR es un indicador de la exactitud de la prueba que combina los datos de sensibilidad y especificidad en un solo número [13]. DOR valores van de 0 a infinito, con los valores más altos indican un mejor rendimiento discriminatorio de prueba (mayor precisión) [13]. A DOR de 1,0 indica que una prueba no discrimina entre pacientes con el trastorno y aquellos sin ella [13]. resumen receptor curvas características de funcionamiento se utiliza para resumir el rendimiento global de la prueba, y se calculó el área bajo la curva SROC (AUC). La curva SROC ha sido recomendado para representar a la realización de una prueba de diagnóstico, basado en datos de meta-análisis, y el área bajo la curva SROC (AUC) no sólo es útil resumir la curva, pero también bastante robusta a la heterogeneidad [14 ], [15]. Un estudio previo mostró que para demostrar una excelente precisión, la AUC debe estar en la región de 0,97 o superior [16]. Una AUC de 0,93 a la 0,96 es muy bueno; 0,75-0,92 es bueno. Una AUC menos de 0,75 todavía puede ser razonable, pero la prueba tiene deficiencias evidentes en su precisión diagnóstica. El problema potencial asociado con la sensibilidad y especificidad de 100% se resuelven mediante la adición de 0,5 a todas las células del diagnóstico de la tabla 2 × 2 [8]. Esto significa que se añade 0,5 a cada celda de sólo los estudios con células cero.
Se utilizó una prueba de ji cuadrado para detectar la heterogeneidad estadísticamente significativa. La heterogeneidad entre estudios se evaluó mediante Me
2, de acuerdo con la fórmula: I
2 = 100% x (Cochran Q-grados de libertad) /Q de Cochran [17]. Para evaluar los efectos de umbral de corte, la relación entre la sensibilidad y la especificidad se evaluó mediante el coeficiente de correlación de Spearman r. Las posibles fuentes de heterogeneidad fueron investigados por el meta-regresión, que utiliza una generalización del modelo lineal Littenberg y Moisés ponderado por la inversa de la varianza [11]. Además, se realizó un análisis de subgrupos. Con el fin de evaluar la validez resultado estadístico, se detectó el resultado combinado mediante análisis de sensibilidad. Desde el sesgo de publicación es motivo de preocupación para el meta-análisis de estudios de diagnóstico, la prueba de la presencia potencial de este sesgo mediante gráficos en embudo [18]. El sesgo de publicación se evaluó visualmente mediante el uso de un gráfico de dispersión de la inversa de la raíz cuadrada del tamaño efectivo de la muestra (1 /Ess1 /2) frente al log odds ratio diagnóstica (lnDOR) que debe tener una forma de embudo simétrico cuando el sesgo de publicación está ausente [19]. Las pruebas formales para el sesgo de publicación puede ser llevada a cabo por una regresión de la lnDOR contra 1 /Ess1 /2, ponderación por ESS [19], con p & lt; 0,05 para el coeficiente de pendiente que indica la asimetría significativa. Todos los análisis se realizaron utilizando el software estadístico DISCOS Meta (versión 1.4; Hospital Ramón y Cajal, Madrid, España) [20] y el software Stata SE12.0 (Stata Corporation)
Resultados
Buscar. los resultados y las características del estudio
los resúmenes y se identificaron los títulos de 1090 estudios primarios con 23 diferentes tipos de cáncer para su revisión inicial mediante las estrategias de búsqueda. Después de leer los títulos y resúmenes, se excluyeron 896 artículos no relacionados, lo que resulta en la adquisición de 257 textos completos sobre el papel de anticuerpo s-p53 en el diagnóstico de cáncer (Figura 1). De estas publicaciones, 66 artículos, incluyendo un informe de revisión y el caso, fueron excluidos debido a que proporcionan una información insuficiente. Un adicional de 38 fueron excluidos porque no había ningún control, y se excluyeron 33 estudios porque se centran en la proteína del gen p53 y p53, pero no detectó anticuerpos s-p53. Como consecuencia, sólo 120 publicaciones se consideraron elegibles para su inclusión en el análisis. Sin embargo, 20 estudios con controles Posteriormente, se excluyeron debido a que no permiten el cálculo de la sensibilidad o especificidad. Por último, los 100 artículos restantes (ver referencia 1-100 en S1 de archivos), a partir de casos de cáncer y controles sin cáncer, estaban disponibles para el metanálisis, y las características de diagnóstico de estos estudios, junto con las puntuaciones QUADAS, se describen en Tabla S1 (a, b) en el archivo de S1. Estos estudios siguieron varias características diferentes. Los estudios incluidos se realizaron en diferentes países, 58 de los 100 estudios fueron realizados en países occidentales, 39 en Asia, uno (véase la referencia 69 en S1 de archivos) en Brasil, uno (véase la referencia 85 en S1 de archivos) en Nigeria, y una ( véase la referencia 91 en archivo S1) en un ensayo multicéntrico. Los años de publicación de los estudios elegibles oscilaron entre 1987 y 2011. Los 15 estudios eligieron pacientes consecutivos, tres (véase la referencia 1,77,96 en S1 Archivo) eligieron al azar los pacientes, y 82 no reportaron información relacionada. Sólo tres estudios (ver referencia en 63,73,100 S1 Archivo) eran estudios prospectivos. 41 estudios proporcionaron el estadio TNM y 19 proporcionan fase histología. 54 de los estudios incluyeron voluntarios sanos como control, 20 estudios incluyeron voluntarios sanos y pacientes con enfermedad benigna como controles, 20 estudios incluyeron sólo el control de la enfermedad benigna, y los 6 restantes (ver referencia 3,7,10,37,61, 97 en S1 archivo) no informaron el tipo de control.
la calidad metodológica de los estudios incluidos
evaluación de la calidad basado en las directrices QUADAS se llevó a cabo en los 100 estudios incluidos para la revisión sistemática . De los 100 estudios elegibles, 56 tenían un score≥8 QUADAS, 21 tenían una puntuación QUADAS = 7, 18 tenían una puntuación QUADAS = 6, y cinco tenían una puntuación QUADAS = 5. En el total de estudios incluidos (véase la figura S1 en el archivo S1), más del 90% de los estudios incluidos tenían alta calidad en términos de comprobación parcial evitado, verificación diferencial evitado, la información y los retiros clínica relevante explicado. Alrededor del 75%, 60% y 50% de los 100 estudios tenían alta calidad en los puntos de evaluación en comparación con los resultados reportados no interpretables (resultados de la prueba intermedia, la incorporación evitado y la norma de referencia aceptable, respectivamente). Aproximadamente el 80% de los estudios elegibles tenían claro si los resultados de las pruebas de índice estaban cegados (si los investigadores determinaron que los resultados de las pruebas índice fueron ciegos a la paciente?). En cuanto al espectro representativo, aproximadamente, el 50% de los estudios incluidos tenían baja calidad, el 40% eran de alta calidad y 10% no presentaron la información sobre cómo se inscribieron los participantes.
La precisión diagnóstica
En 100 estudios elegibles con 23 diferentes tipos de cáncer, había 13 tipos de cánceres que podrían ser objeto de meta-análisis (Tabla 1). El metanálisis no pudo ser llevado a cabo en siete tipos de cáncer (de la vulva, cerebro, trofoblástica gestacional, del tejido conectivo blando, la piel, la uretra y los tumores genito-urinario), ya que cada tipo de tumor tenía sólo un estudio incluido. No se realizó un metanálisis de los tres restantes (leucemia mielógena crónica, cáncer de nasofaringe, el cáncer de tiroides) tipos de cáncer debido a que los estudios primarios no se centraron en la única cáncer, sino más bien en las variedades de cáncer, y no reportó información detallada sobre la calidad metodológica de los estudios. Para todos de los cánceres incluidos en los 100 estudios, el DOR combinado fue (IC 95%: 6,02-9,50) 7,56, lo que indica que el anticuerpo s-p53 podría ser un biomarcador útil para el diagnóstico de pacientes de cáncer. Hay que parecía ser una prueba cualitativa para la heterogeneidad entre los estudios (I
2 = 48,9%). Hemos analizado la SROC simétrica de anticuerpo s-p53 y la AUC fue de 0,67, lo que indica que los anticuerpos s-p53 tenían una precisión razonable en términos de diagnóstico diferencial en los casos de cáncer. De los 100 estudios elegibles, la sensibilidad y especificidad variaron de 2,90% -68,30% y 67,30% -100%, respectivamente. En el presente estudio, un PLR agrupado de 5,75 (IC del 95%: 4,60 a 7,19) sugiere que los pacientes con cáncer tienen aproximadamente 6 veces mayor probabilidad de ser s-p53 anticuerpos positivos en comparación con los pacientes sin cáncer. Además, no había heterogeneidad entre PLRs, con I
2 = 48.90%. Del mismo modo, encontramos una heterogeneidad significativa para todos los estudios elegibles con respecto a NLR, con I
2 = 91.10%. La razón de probabilidad negativa combinado fue (IC del 95%: desde 0,79 hasta 0,83) 0,81, lo que indica que los pacientes sin cáncer tienen una probabilidad 1,25 veces mayor de ser s-p53 anticuerpos negativos en comparación con los pacientes con cáncer. Por lo tanto, ser positivo para el anticuerpo s-p53 tenía más valor diagnóstico de ser negativo en la práctica clínica para la detección de cáncer.
Para el metanálisis de los 13 tipos de cáncer, se utilizaron los mismos métodos de análisis estadístico e indicadores como anteriormente para los 100 estudios elegibles para evaluar individualmente la precisión diagnóstica de anticuerpo s-p53 para una sola cáncer. Como se muestra en la Tabla 1, los intervalos de la PLR, NLR, DOR, AUC, y la tasa de positivos fueron (2,33-11,05), (0,74 a 0,97), (2,86 a 13,8), (0,29 a 0,81), (4,47% - 28,36%), respectivamente. Se encontró que el de mama, colorrectal, esofágico, gástrico, hepático, linfoma, cáncer de pulmón y de ovario tenía una precisión diagnóstica relativamente razonable. El resto de los resultados agrupados de los cinco tipos de cánceres sugerido que el anticuerpo s-p53 tenía un valor limitado para el diagnóstico, especialmente para el cáncer oral. Además, encontrarás las sonó de la sensibilidad y especificidad de 13 diferentes tipos de cáncer (ver Figura S2-S14 en el archivo S1).
En los metanálisis, hubo 38 estudios que incluyeron enfermedad benigna como un control negativo. Los resultados del análisis agrupados de los 38 estudios anteriores mostraron menor precisión diagnóstica de los resultados combinados de los 100 estudios incluidos. Los resultados del meta-análisis mostró un derecho de préstamo público de (IC del 95%: 2,32 a 4,62) 3,28, NLR de 0,83 (IC del 95%: ,80-,87), DOR de 4,28 (IC del 95%: 2,93 a 6,26), y AUC de 0,58. Esto también indica que el diseño restringida del estudio podría producir resultados más objetivos, que en general tienden a estar al borde de la idoneidad para la práctica clínica. Además, la comparación entre el cáncer y la correspondiente enfermedad benigna objetivamente se indica que el anticuerpo s-p53 tenía potencial valor diagnóstico para el cáncer.
Las posibles fuentes de heterogeneidad
El umbral para llamar a un resultado indeterminado puede diferir entre los estudios. Cálculo del coeficiente de corrección de Spearman entre el logit de la sensibilidad y logit de 1-especificidad del anticuerpo s-p53 fue 0,322 (p = 0,001), lo que indica que había un efecto umbral, y la correlación positiva tenido significación estadística [21]. Meta-regresión y sub-grupo de análisis se usaron para explorar la heterogeneidad general y posibles fuentes de heterogeneidad, que puede incluir variaciones en la calidad de la metodología en los estudios (QUADAS), método de ensayo, la representación de los participantes (el porcentaje de la fase I en cánceres), los controles negativos, y /o tiempos de recogida de muestras entre cada estudio. Meta-regresión indicó que las variables anteriores no eran las fuentes de heterogeneidad de s-p53-anticuerpo porque todos los valores de p eran más grandes que 0,05. El valor (en relación diagnóstico odds ratio) RDOR había más de una relación con el cegamiento, la referencia estándar, y el control negativo (datos no mostrados). Si es posible, se realizó un análisis de subgrupos para todas las covariantes que hemos extraído (Tabla 2). Los 100 estudios elegibles fueron estratificados por puntuación general en 2 grupos: scores≥8 (n = 56) y anota & lt; 8 (n = 44). Hubo una diferencia entre el rendimiento de los conjuntos de datos que scored≥8 (DOR, 5,92) en comparación con las puntuaciones de & lt; 8 (DOR, 10,28). Los estudios se agruparon en base a su método de ensayo [ELISA (n = 85) o de otros (n = 13)]. El método de ensayo ELISA (DOR, 7,08) tuvieron una menor precisión diagnóstica que los otros métodos de ensayo (DOR, 12.04), tales como inmunotransferencia o transferencia de Western. Hubo también una diferencia entre el rendimiento de la prueba de la etapa I% & gt; 20% (n = 15, DOR, 7,28) y la etapa I% ≦ 20% (n = 26, DOR, 7,38). Se utilizaron tres tipos diferentes de control negativo: los controles sanos (n = 54), controles de enfermedades benignas (n = 20) y controles sanos de la enfermedad y benignos (n = 20). La precisión diagnóstica de los tres sub-grupos fueron los siguientes: control sano (DOR, 10,41), control de enfermedades benignas (DOR, 4,20), y el control de enfermedades sano y benigno (DOR, 7,02). Sin embargo, no había diferencia entre el subgrupo de el tiempo de recogida de la muestra [antes del tratamiento (n = 20), DOR, 7,25; antes del diagnóstico (n = 7), DOR, 6,12]. A partir de los resultados de los análisis de subgrupos anteriores, las principales fuentes de heterogeneidad fueron la calidad del estudio (QUADAS), método de ensayo, la etapa I%, y los controles negativos.
Análisis de sensibilidad y sesgo de publicación
Para determinar si cualquier conjunto de datos único estaba incurriendo en un peso excesivo en el análisis, hemos eliminado sistemáticamente 1 conjunto de datos a la vez y calculamos I
2 para el grupo restante. Esto se llevó a cabo por métodos estadísticos de análisis, la calidad del estudio, tamaño de la muestra y el diseño del estudio. Se utilizó un modelo de efectos fijos para analizar los datos de nuevo para reemplazar el modelo de efectos aleatorios, pero los resultados no produjo cambios obvios. Cuando se excluyeron los estudios (QUADAS puntuación ≦ 6, n = 23) para los datos agrupados (QUADAS score & gt; 6, n = 77), los resultados fueron tan buenos como los resultados de los 100 estudios elegibles. Cuando se excluyeron los estudios (n = 15) y sin casos coincidentes y tamaño de la muestra de control, los resultados fueron similares a los resultados originales. Además, cuando se excluyeron los estudios que estudiaron varios tipos de cáncer (n = 9), pero no proporcionó información detallada de los participantes, los resultados se mantuvo sin cambios, lo que indica que nuestra meta-análisis que proporciona resultados estabilizado. Un gráfico en embudo de Deek (Figura 2) mostró una distribución asimétrica de los puntos en el gráfico en embudo para la detección de sesgo de publicación (intercepción, 3,09; IC del 95%, 2,54-3,63; p = 0,000), lo que indica que el sesgo de publicación era probable
el embudo gráfico representa el DOR (odds ratio diagnóstica) en contra de la 1 /raíz (el tamaño efectivo de la muestra). La línea de puntos es la línea de regresión. El resultado de la prueba para el sesgo de publicación mostró un sesgo de publicación (p & lt; 0,001).
Discusión
En una revisión sistemática de la literatura publicada, nos encontramos con que los pacientes con cáncer tienen una más de posibilidades de ser s-p53 anticuerpos positivos en comparación con los pacientes sin cáncer, y que la relación de las probabilidades de un resultado positivo de la prueba entre los pacientes de cáncer es aproximadamente 6 veces las probabilidades de un resultado positivo de la prueba entre las personas que no tienen cáncer. Por otra parte, la relación de las probabilidades de un resultado positivo en los pacientes con cáncer es aproximadamente 3 veces las probabilidades de un resultado positivo de la prueba para la enfermedad benigna. En resumen, la frecuencia positiva de anticuerpo s-p53 en la mayoría de los pacientes de cáncer es mayor que en los controles sanos y benignos. Por lo tanto, una prueba positiva de anticuerpos s-p53 es diagnóstico de cáncer. Estos resultados son de acuerdo con el artículo publicado [22], que es la parte del este artículo.
No es raro que el anticuerpo s-p53 podría ser detectada en la mayoría de los tipos de cáncer. Los estudios de la biología molecular de los tumores malignos hacen hincapié en la importancia de un número de proto-oncogenes y genes supresores de tumor en tumores malignos humanos. Por lo tanto, la búsqueda de biomarcadores que pueden diagnosticar diversos tipos de tumores malignos es importante para el mejor manejo de los pacientes. Varios estudios indican que los anticuerpos p53 en suero (Abs s-p53) se detectan en diferentes poblaciones que están en mayor riesgo de desarrollar enfermedad maligna [23], [24]. tasas positivas para los marcadores de cáncer pueden ser diferentes según la etapa de la enfermedad del paciente, porque anti-p53 se puede acumular en las primeras etapas de la carcinogénesis. Shigeo Yoshizawa pensó Abs p53 son generalmente IgG, lo que indica una respuesta secundaria después de la inmunización prolongada por la acumulación de la proteína p53; por lo tanto, es razonable suponer que esos anticuerpos p53 podría ser utilizada como un indicador temprano de las mutaciones de p53 en tumores en los que dichas alteraciones se producen temprano durante la progresión tumoral (véase la referencia 89 en S1 Archivo). En un estudio anterior (véase la referencia 57 en S1 de archivos), tasas positivas para anti-p53 en las etapas del cáncer clínicos I y II variaron del 33% al 50% y fueron mayores que las que se encuentran en las etapas III y IV. Abs S-p53 se puede utilizar para seguir la respuesta de los pacientes con tumores malignos durante el tratamiento (véase la referencia 22 en S1 File). Además, esta estrategia de marcadores combinando podría ser un enfoque plausible el problema de baja positividad de los marcadores convencionales en la detección de cáncer de pulmón. En realidad, Yongjung Park (véase la referencia 99 en S1 File) encontrado que la combinación de 2 o 3 marcadores, incluyendo anti-p53, tenía mayores valores de AUC que hizo un solo marcador o la combinación de otros marcadores sin anti-p53. Debido a que el ensayo de ELISA es un ensayo rápido y conveniente para la detección de anticuerpos p53, Abs s-p53 puede servir como un marcador útil para el diagnóstico en los grupos de pacientes con cáncer. De acuerdo con nuestra meta-análisis, nos proporcionan pruebas de que la detección de anticuerpos s-p53 es potencialmente valiosa para el diagnóstico del cáncer (AUC = 0,71). En 13 diferentes tipos de tumores para los que llevamos a cabo meta-análisis, no es distinto valor diagnóstico de anticuerpos s-p53. Sorprendentemente, nuestros resultados del metanálisis muestran que para el linfoma, de esófago, hepático, colorrectal, gástrico, de ovario y cáncer de pulmón, s-p53 ABS tienen un valor diagnóstico razonable (Tabla 1). El valor AUC, que es indicativo de la capacidad de diagnóstico, fue como sigue: linfoma (0.81), de esófago (0,74), hepático (0.75), de mama (0,71), colorrectal (0,67), gástrico (0.70), de ovario (0.65), y de pulmón (0.59) tipos de cáncer. QUADAS, que puede ser utilizado para la revisión sistemática de los estudios de diagnóstico de la enfermedad, se utilizó para evaluar la calidad metodológica de los estudios incluidos. Nuestra meta-análisis muestra que la calidad metodológica de los informes sobre la investigación diagnóstica de s-p53-anticuerpo es moderada, según lo determinado por la herramienta QUADAS [25].
En el meta-análisis, indicadores agrupados se utilizan generalmente para estudios de homogeneidad. Sin embargo, la mayoría de los análisis de diagnóstico muestran una considerable heterogeneidad entre los estudios incluidos debido a los diferentes valores de corte y métodos de ensayo [8]. (PDF). (PDF).