Extracto
Introducción
La inscripción pacientes de cáncer en fase I de ensayos clínicos (fagos P1) requiere que cumplan criterios específicos. Entre el momento de firmar el formulario de consentimiento y la administración 1
er de la droga experimental, algunos pacientes pueden ser excluidos y considerados como cortes de imagen (FE). Nuestro objetivo fue evaluar los perfiles de pacientes SF y las razones y factores de riesgo para la FE.
Materiales y Métodos
Todos los pacientes incluidos en los P1 a Gustave Roussy 2008-2013 se revisaron retrospectivamente. FE fueron emparejados con los pacientes de control P1 que se inscribieron con éxito. Se analizaron las características del paciente y del tumor, tipo P1 y las razones de SF
Resultados
Entre los 1.293 pacientes, 192 (15%) fueron casos de ciencia ficción.; SF 182 casos fueron comparados con 182 controles: mediana de edad fue de 57 (48-64) y 55 (47-63), la mediana distancia entre ejes casa-cáncer fue de 69 frente a 55 km, 45% frente a 34% tenía más de 2 sitios metastásicos, período de selección mediana fue de 14 vs 11 días, la mediana de supervivencia libre de progresión en la línea anterior fue de 12 vs 14 semanas, el 37% frente al 29% de los valores de LDH estaban por encima del límite superior de lo normal, el 42% frente al 36% de los valores de albúmina fueron & lt ; 35 g /L, respectivamente. Razones para la FE fueron progresión del cáncer (44%), la decisión patrocinador no relacionado con una razón clínica (25%), la recuperación de los pacientes (13,5%), la comorbilidad relevante (13,5%). El análisis multivariado reveló que un Hospital Royal Marsden alta (RMH) puntuación pronóstica fue potencialmente asociado con un riesgo más alto de los PP (OR = 2,3; IC del 95% [1,0-5,7], p = 0,06).
Conclusión
progresión del cáncer llevó a la mitad de los FE en P1. Los médicos deben prestar atención a la puntuación RMH en el momento de la inclusión del paciente para evitar más
FE
Visto:. Kempf E, N Lemoine, Tergemina-Clain G, A Turpin, Postel-Vinay S, Lanoy E, et Alabama. (2016) Un estudio de casos y controles saca a la luz las causas de los fracasos de pantalla en 1 Cáncer de Ensayos Clínicos de Fase. PLoS ONE 11 (5): e0154895. doi: 10.1371 /journal.pone.0154895
Editor: Marta M. Alonso, Hospital de la Universidad de Navarra, ESPAÑA
Recibido: 31 Enero de 2016; Aceptado: 20 Abril de 2016; Publicado: 5 Mayo 2016
Derechos de Autor © 2016 Kempf et al. Este es un artículo de acceso abierto distribuido bajo los términos de la licencia Creative Commons Attribution License, que permite el uso ilimitado, distribución y reproducción en cualquier medio, siempre que el autor original y la fuente se acreditan
Disponibilidad de datos:. Todo relevante los datos están dentro del papel
financiación:.. los autores no tienen ningún soporte o financiación reportar
Conflicto de intereses:. los autores han declarado que no existen intereses en competencia
Introducción
Hay una necesidad de desarrollar nuevos medicamentos contra el cáncer con el fin de mejorar los resultados de los pacientes. Por lo tanto, el proceso de desarrollo de fármacos tiene que ser rápido y eficiente, por lo que los fármacos activos pueden ser aprobados y puestos a disposición del mayor número de pacientes lo más rápidamente posible. Este proceso requiere la prueba de estos medicamentos a través de sucesivas fases de los ensayos clínicos, y obtener la aprobación tarda varios años [1]. Fase 1 de pruebas clínicas (fagos P1) son el primer paso del desarrollo de fármacos [2], y, a menudo la primera evaluación de dicho medicamento en seres humanos (primero en entrar, hombre o ensayos primeros en su clase). Por razones obvias de seguridad, las condiciones de salud del paciente deben coincidir especificado en el protocolo "criterios de elegibilidad" para que los pacientes puedan estar inscrito [3]. El proceso de selección se lleva a cabo entre el momento en que el paciente firma el formulario de consentimiento informado, que es el momento de la inclusión en un P1 y la primera administración del fármaco experimental (ciclo 1 día 1, C1D1). Sin embargo, el estado de salud de los pacientes incluidos anteriormente puede evolucionar durante el período de selección. Estos pacientes ya no pueden cumplir con los criterios de inclusión en el momento de C1D1, y así convertirse en fallos de pantalla (SFS). La aparición de los PP disminuye la acumulación de pacientes en ensayos clínicos P1, puede hacer que otros pacientes pierden una ranura preciosa, es inútilmente costosa, ya que prolonga el proceso de desarrollo de fármacos experimentales y con ello el tiempo de aprobación de medicamentos. Por último, un SF es un problema de tiempo, tanto para los pacientes y médicos, así como una carga financiera para las empresas farmacéuticas [4].
El objetivo de nuestro estudio fue determinar los criterios clínicos y demográficos asociados la ocurrencia de FE entre los candidatos de pacientes para ensayos clínicos P1, así como las razones de FE. Un análisis retrospectivo de casos y controles objetivo evaluar los factores de riesgo relacionados.
Materiales y Métodos
Diseño del estudio y población de estudio
Este de casos y controles se llevó a cabo utilizando la base de datos clínicos del Departamento de Desarrollo de Drogas, Gustave Roussy cáncer Campus, Villejuif. El Comité de Ética de Gustave Roussy cáncer Campus aprobó este estudio retrospectivo. Los registros de pacientes fueron identificados y anónimos de-antes del análisis, ya que no se pudo obtener el consentimiento. Todos los pacientes que fueron remitidos al equipo médico del departamento y que fueron incluidos en un ensayo clínico P1 2008-2013 fueron elegibles. Los pacientes con cáncer que fueron considerados como totalmente elegibles durante la visita de inclusión, pero que ya no eran elegibles en el momento de C1D1, y por lo tanto nunca recibieron el fármaco experimental, se consideraron como FE. FE debido a la ausencia de la aberración molecular protocolo estipulado fueron excluidos del estudio. Cada paciente en el grupo control fue igualada a ciegas con un paciente en el grupo SF para el tipo P1
motivos de las faltas de pantalla
Las razones de P1 FE fueron evaluados y clasificados en cuatro grupos.: (1) el retiro del consentimiento y la posible situación de incumplimiento se considera como una falta de implicación personal por parte del paciente; (2) Patrocinador-inducido FE, entre ellos: la decisión del patrocinador para detener la inclusión, la no disponibilidad de una ranura para la administración experimental de drogas, la incompatibilidad de la técnica de imagen con los criterios de evaluación del tumor (por ejemplo, el protocolo estipulado TC, mientras que las metástasis son accesibles solamente en gammagrafía ósea o en la FDG-PET), exploraciones complementarias asintomáticos no incluidos en los criterios de laboratorio (valores inadecuados y anormalidades en el electrocardiograma); (3) la progresión del cáncer clínica (disminución del estado funcional del Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG), el descubrimiento de metástasis cerebral hasta ahora desconocido); (4) otros nuevos comorbilidades relevantes (anomalías de la exploración física, medicación concomitante prohibida o cualquier problema médico intervalo relevante).
La recolección de datos
Los registros médicos electrónicos se revisaron retrospectivamente por un solo investigador. Se recogieron los datos pertinentes a la inclusión del paciente en P1. Las características demográficas fueron el sexo del paciente, la edad, la distancia geográfica entre el hogar y la Roussy Cancer Treatment Center Gustave, remisión o no desde fuera del centro de cáncer y el número de medicaciones concomitantes. características recogidas relacionados con el tumor ha sido el siguiente: sitio del tumor primario, número y tipo de sitios metastásicos, ECOG PS, el número de líneas de quimioterapia previas, la supervivencia libre de progresión (SLP) durante la última línea de la quimioterapia. El índice pronóstico del hospital Royal Marsden-(RMH) se determinó para cada paciente en función de los datos clínicos y biológicos disponibles cuando el paciente firmó el formulario de consentimiento informado (ICF). Esta puntuación validado prospectivamente-dividió a los pacientes en dos grupos pronósticos según el nivel de albúmina (& lt; 35 frente a ≥35 g /L), lactato deshidrogenasa (LDH) valores (≤ concentración o & gt; límite superior de la normalidad (LSN)), y el número de sitios metastásicos (≤ o & gt; 2) [5]. Por último, se recogieron las características P1: el lavado del duración, es decir, el tiempo entre la última administración de cualquier medicamento contra el cáncer y la próxima P1 C1D1; el tiempo entre la inclusión del paciente en P1 y C1D1; P1 tipo de medicamento experimental (inhibidores de la vía de señalización intracelular de dominios de tirosina quinasa, inhibidores de la angiogénesis, los citotóxicos, inmunoterapia y terapia hormonal), la inclusión previa de la paciente y una oferta de más de participar en otras P1.
El análisis estadístico
las proporciones de razones distintas para fondos sociales, con sus intervalos de confianza del 95% (IC 95%), se computaron en el caso de población, utilizando una aproximación binomial. Características de los pacientes se describieron como N (%) para las variables cualitativas y medianas [Q1-Q3] para las variables cuantitativas. Se realizó una regresión logística condicional multivariado en los datos compensada entre ambas poblaciones de casos y controles. La asociación estadística entre presuntos clínicamente-SF factores de riesgo y la ocurrencia de un SF se caracterizó por una odds ratio (OR) y el IC del 95%. Hicimos la hipótesis de que 4 covariables clínicamente relevantes podrían estar asociados con el resultado independientemente uno de otro. El efecto respectiva independiente de la puntuación RMH (alta versus baja), el tiempo entre la firma del P1 formulario de consentimiento informado y C1D1 (& lt; 14 frente a ≥ 14 días), la duración de la SSP en la línea anterior (≥ 10 frente a & lt; 10 semanas) y la distancia entre el hogar y el centro de cáncer (& lt; 100 frente ≥100 km) sobre la aparición de la insuficiencia de cribado se obtuvieron a partir de la regresión logística multivariable condicional por pares de casos y controles emparejados del tipo P1. Todas las pruebas fueron de dos colas y
se estimaron los valores de p
. Los datos fueron analizados utilizando el software SAS v9.2, (SAS Institute Inc Cary NC, EE.UU.).
Resultados
Características de los pacientes
Entre enero de 2008 diciembre de 2013, 1.293 los pacientes se incluyeron en los P1 en el Departamento de Desarrollo de Drogas, Gustave Roussy Centro de Tratamiento del cáncer, Villejuif. Entre ellos, 192 (15%) pacientes fueron identificados como SF; SF 182 casos y 182 controles emparejados con. Las principales características de los pacientes se resumen en la Tabla 1. Cincuenta y ocho por ciento de los casos frente (vs) 46% de los controles fueron remitidos desde fuera del centro de Gustave Roussy y 49% vs 43% vivían más de 100 kilómetros desde el centro de Gustave Roussy , respectivamente. El cáncer de pulmón es el sitio del tumor primario más frecuente en ambos grupos (19%); 45% frente a 34% de los pacientes tenían más de dos sitios de metástasis; 37% frente al 29% de los valores de LDH estaban por encima del límite superior de la normalidad; 42% frente al 36% de los niveles de albúmina fueron & lt; 35 g /l, y la duración de la SSP después de la línea de quimioterapia anterior fue de 12 ([9-18]) frente a 14 semanas ([10-30]), respectivamente. El tiempo promedio entre la inclusión y C1D1 fue de 14 días ([9-22]) en el grupo de estudio y 11 ([7-16]) en el grupo control. La tabla 2 resume los tipos de fase 1 de pruebas clínicas en las que se incluyeron en la misma proporción tanto de los pacientes de casos y controles.
Las razones y factores de riesgo para la FE
Tabla 3 resume las razones de FE. En el 46% de los casos, la progresión del cáncer llevó a FE. criterios no clínicamente relevantes especificado en el protocolo o la decisión de un patrocinador estuvo involucrado en un máximo de una cuarta parte de los PP. Por el contrario, el 13,5% de los PP se debieron a la falta de implicación personal del paciente; y una proporción similar de los PP se produjo debido a las comorbilidades clínicamente relevantes. En el análisis multivariante, un pobre Hospital Royal Marsden (RMH) puntuación pronóstica se asoció con FE (OR = 2,3; IC del 95% [1,0-5,7], p = 0,06), aunque esto fue de significación marginal probablemente debido a los pequeños números. Otros factores incluidos en el análisis multivariante, tales como la SSP durante la última línea de quimioterapia antes de que el fármaco experimental P1 durante 10 semanas (OR = 0,9; [IC 95%: 0,4 a 1,9], p = 0,8), el tiempo entre la firma del P1 informados formulario de consentimiento y C1D1 más de 14 días (OR = 1,3; IC del 95% [0,6-2,9], p = 0,6), y la distancia entre el domicilio del paciente y el Centro Gustave Roussy Tratamiento del cáncer de más de 100 km (OR = 1,2; 95% CI [0,5 a 2,7], p = 0,7) no se asociaron con FE.
Discusión
Uno de cada seis pacientes incluidos en un P1 en nuestro departamento era probable que se considere como un fracaso de la pantalla, lo que significa la exclusión de la prueba antes de cualquier administración experimental de drogas. la progresión del cáncer fue responsable de casi la mitad de los casos que pueden haber sido relacionados con un alto (& gt; 2). RMH puntuación pronóstica que es sinónimo de un mal pronóstico
Tal proporción de FE en los P1 es consistente con que se encuentra en la literatura publicada. En un estudio retrospectivo monocéntrico realizado entre 773 pacientes con cáncer de América incluidos en los ensayos P1, un cuarto de ellos eran FE [6]. Se consideró que una definición más restrictiva de los PP, sólo se centra en los casos evitables. Se excluyeron 52 casos que McKane
et al
. podría haber considerado en su informe, como FE debido a la ausencia de un marcador biológico requerido por el protocolo de estudio. Nuestros clínicos departamento P1 realizan una selección muy cuidadosa de los pacientes potencialmente elegibles, en función de su historial médico y un examen de sangre realizado dentro de las dos semanas anteriores. Por lo tanto, el 70% de los pacientes remitidos a la Unidad se descartan antes de firmar cualquier ICF P1. Las razones más comunes para la FE fueron similares. Fuera del rango de resultados de laboratorio condujeron a una tasa del 26% de los PP, frente al 16% en nuestro estudio. La revocación del consentimiento del paciente fue la razón para que una SF en aproximadamente un 13,5% de los casos. Nuestro estudio pone de relieve cómo los criterios de inclusión de los patrocinadores especificado restrictivas pueden estar en los ensayos clínicos [7]. De hecho, hasta una cuarta parte de los PP se relacionan con criterios no clínicamente significativos o viabilidad P1, y estas razones llevaron a 38% de los PP en la serie de Gerber et al. De forma paralela, el 14% de los PP se relaciona con el descubrimiento de metástasis cerebral en nuestro estudio. La relevancia clínica de estos criterios de exclusión es aún objeto de debate en el campo P1 [8,9]. Los resultados clínicos positivos obtenidos en pacientes muy seleccionados participar en ensayos clínicos, por tanto, podría ser una sobreestimación de los supuestos beneficios clínicos a los pacientes en el contexto de la atención "la vida real" [10]. Lo más importante, casi la mitad de los casos SF se debieron a la progresión del cáncer. Esto pone de relieve la importancia de evaluar con precisión la aptitud del paciente cuando firman el ICF. RMH puntuación podría ser parte de un conjunto más amplio de criterios clínicos y biológicos para ayudar a los médicos a seleccionar mejor a los pacientes más propensos a seguir siendo elegible (de acuerdo con los criterios de inclusión especificadas en el protocolo) en el momento de C1D1. Se necesitan más estudios para evaluar instrumentos eficaces para seleccionar adecuadamente a los pacientes antes de la firma ICF.
Están disponibles en nuestro tema de estudio
Pocos datos publicados y la definición de un SF no es homogénea en la literatura [11]. Además de describir los perfiles de los 182 pacientes SF, nuestro análisis proporciona las razones de FE en P1. Coincidencia de nuestros casos con controles nos ha permitido identificar los factores asociados con un tema tan. Sin embargo, la recogida de datos retrospectiva puede haber inducido sesgo de evaluación y excluidos datos que faltan pertinentes, tales como la duración de la supervivencia del paciente después de un SF.
Evitar la aparición de los PP es una cuestión ética. En primer lugar, FE puede disminuir el número absoluto de pacientes que reciben fármacos experimentales P1. Sin embargo, los pacientes incluidos en los P1 les permite tener acceso a medicamentos contra el cáncer actualmente no aprobadas que puedan ofrecerles beneficios clínicos significativos, tales como aumento de la supervivencia global (SG) y /o la calidad de vida. En segundo lugar, la aparición de FE puede retrasar la administración de medicamentos contra el cáncer de próxima generación para pacientes con cáncer progresivo. las condiciones de salud del paciente pueden deteriorarse debido a un prolongado período sin tratamiento contra el cáncer. Por ejemplo, en nuestro estudio, la inclusión de un nuevo P1 fue ofrecido a un tercio de los controles, pero sólo el 9% de los pacientes SF.
Al prestar especial atención a la puntuación RMH cuando el paciente firma el formulario de consentimiento informado P1 , los médicos pueden evitar primeras exclusiones, sobre todo debido a la progresión del cáncer, de uno de cada seis pacientes potencialmente elegibles para P1. Esto es de vital importancia, en primer lugar con el fin de evitar ofrecer a la esperanza poco ético paciente de un tratamiento que a la larga no empezar nunca, sino también con el fin de optimizar el proceso de desarrollo de fármacos y eficiente traer drogas activas para el registro.
Agradecimientos
agradecemos a Lorna Saint-Ange para la edición del manuscrito.