Extracto
Antecedentes
Para investigar el impacto de los niveles pre-tratamiento con lactato deshidrogenasa (LDH) sobre los resultados de los pacientes con cáncer colorrectal metastásico tratados con quimioterapia de primera línea con o sin el anti-VEGF anticuerpo monoclonal, el bevacizumab, en un estudio prospectivo multicéntrico de fase III aleatorizado Itaca (prueba italiana en cáncer colorrectal avanzado) juicio.
Métodos
Trescientos setenta pacientes incluidos en la primera Itaca prueba de línea fueron considerados para este estudio, 176 reciben quimioterapia (FOLFOX o FOLFIRI) más bevacizumab y 194 que recibieron sólo quimioterapia. Se evaluaron los niveles de LDH de pretratamiento para identificar una posible correlación con la supervivencia libre de progresión (SLP), supervivencia global (SG) y la tasa de respuesta objetiva.
Resultados
La información sobre la LDH pretratamiento los niveles estaban disponibles para 344 pacientes. Los altos niveles de LDH fueron predictivos de una mediana de SLP inferior (8,1 meses frente a 9,2 meses, p & lt; 0,0001) y la mediana de SG (16,1 meses frente a 25,2 meses, p & lt; 0,0001) en la población general. En el grupo de quimioterapia más bevacizumab, la mediana de SLP fue de 9,1 y 9,8 meses en los pacientes con niveles altos de LDH y baja LDH, respectivamente (p = 0,073), mientras que en la quimioterapia único brazo que era 6,9 y 9,1 meses, respectivamente (p & lt; 0,0001 ). En pacientes con alto LDH, la adición de bevacizumab a la quimioterapia condujo a una reducción en la tasa de progresión de la enfermedad (16,4 vs. 30,5%, p = 0,081) y a una PFS prolongada (p = 0,028).
conclusión
un valor elevado de LDH se confirmó como un marcador de mal pronóstico. Bevacizumab redujo la tasa de progresión de la enfermedad y la mejora de la SSA en el subgrupo de alto LDH, por lo que la LDH sérica potencialmente efectiva una
Registro de ensayos de fácil acceso y marcador para seleccionar a los pacientes que se benefician de bevacizumab.
NCT01878422 ClinicalTrials.gov
Visto: Passardi A, E Scarpi, Tamberi S, L Cavanna, Tassinari D, Fontana A, et al. (2015) Impacto de los niveles pre-tratamiento con lactato deshidrogenasa en el pronóstico y bevacizumab eficacia en pacientes con cáncer colorrectal metastásico. PLoS ONE 10 (8): e0134732. doi: 10.1371 /journal.pone.0134732
Editor: Daniele Santini, Universidad Campus Bio-Medico, ITALIA
Recibido: April 9, 2015; Aceptado: July 8, 2015; Publicado: 5 Agosto 2015
Derechos de Autor © 2015 Passardi et al. Este es un artículo de acceso abierto distribuido bajo los términos de la licencia Creative Commons Attribution License, que permite el uso ilimitado, distribución y reproducción en cualquier medio, siempre que el autor original y la fuente se acreditan
Disponibilidad de datos: Todos los datos subyacentes a los hallazgos del estudio están disponibles libremente en el manuscrito y archivos de la figura suplementarios
Financiación: Este estudio fue parcialmente apoyado por la Agencia de Medicamentos italiana (AIFA - beca de investigación sin FARM6FJJAY.).. AIFA participó en el diseño del estudio clínico, pero no en la recolección, análisis e interpretación de datos, en la redacción del informe o de la decisión de enviar el artículo para su publicación. Ninguna otra subvención o fuentes de apoyo para ser declaradas
Conflicto de intereses:.. Los autores han declarado que no existen intereses en competencia
Introducción
opciones de tratamiento actuales para el cáncer colorrectal metastásico (CCRm) incluyen bevacizumab (B), un anticuerpo monoclonal humanizado que se une al factor de crecimiento endotelial vascular (VEGF), un importante mediador del proceso angiogénico, que conduce a la inhibición del ligando circulante y a la prevención de la activación del receptor [1 ]. La adición de B se recomienda tanto en la primera y a la quimioterapia (CT) de segunda línea, pero la ventaja que ha surgido de su uso en varios ensayos clínicos es modesto en el mejor, por lo menos en poblaciones no seleccionadas. Por esta razón, se necesitan biomarcadores apropiados para seleccionar los pacientes que son susceptibles de beneficiarse de dicho tratamiento. Aunque varios estudios han investigado este problema en los últimos años, no hay predictores validados de respuesta o resistencia al tratamiento antiangiogénico se han identificado hasta el momento.
La lactato deshidrogenasa (LDH) es una enzima citoplásmica con una amplia distribución en el tejido donde se cataliza la interconversión de lactato a piruvato. LDH funcional son homo o hetero-tetrámeros formados por subunidades de la proteína M y H codificadas por el
LDHA
y
LDHB
genes, respectivamente. Cinco isoenzimas se derivan de las diferentes composiciones monoméricas (LDH 1-5) y se diferencian unos de otros en términos de su composición estructural, propiedades bioquímicas y distribución en los tejidos [2]. LDH está implicado en la iniciación del tumor y el metabolismo. Las células cancerosas se basan en respiración anaerobia para la conversión de glucosa en lactato incluso en condiciones suficientes de oxígeno y este estado de la glucólisis fermentativo es catalizada por la Una forma de LDH [2]. El gen
LDHA
es un objetivo transcripcional de HIF1α y se induce en condiciones de hipoxia o cuando oncogenes activan HIF1α [3].
niveles séricos LDH son un marcador indirecto de la hipoxia tumoral, neo-angiogénesis , metástasis desarrollo y mal pronóstico en muchos tipos de cáncer. Scartozzi et al informaron de que, aunque los niveles de LDH sérica elevada línea de base parecían ser un factor pronóstico desfavorable en pacientes con CCRm tratados con quimioterapia, esto no fue evidente en los pacientes tratados con quimioterapia más B [4], lo que sugiere que la LDH puede ser un factor predictivo potencial del beneficio de los inhibidores de la señalización de VEGF.
Se evaluó el papel pronóstico y predictivo de los niveles de línea de base de LDH en suero en pacientes con cáncer colorrectal metastásico tratados con quimioterapia de primera línea (TC) con o sin B en la fase III multicéntrico prospectivo aleatorizado Itaca (prueba italiana en cáncer colorrectal avanzado) ensayo (EudraCT. 2007-004539-44 y en ClinicalTrials.gov (NCT01878422) [5].
Pacientes y métodos
Población de pacientes y los regímenes de tratamiento
el juicio Itaca fue aprobado por el comité de ética local (Comitato Etico Area Vasta Romagna) el 19 de septiembre de 2007 y fue registrado en nuestro Observatorio Nacional de Ensayos clínicos (Osservatorio delle Sperimentazioni Cliniche) y en la Base de Datos Europea de Ensayos clínicos (EudraCT. 2007-004539-44) antes de que comenzara el reclutamiento de pacientes. Registro de empresa en ClinicalTrials.gov (NCT01878422) no recibió el mandato, pero se llevó a cabo en una fecha posterior. Los autores confirman que todos los ensayos en curso y relacionados para este fármaco /intervención están registrados. El diseño del estudio y los criterios clave de elegibilidad y exclusión se han descrito anteriormente en detalle (S1 CONSORT lista de objetivos y el Protocolo S1) [5]. Trescientos setenta pacientes inscritos en el ensayo de primera línea Itaca desde 14/11/2007 al 06/03/2012 fueron considerados para este estudio. Todos los pacientes dieron su consentimiento informado por escrito y los estudios se llevaron a cabo de conformidad con la Declaración de Helsinki en buenas condiciones de práctica clínica y después de la ética completos aprobación del comité de todos los centros participantes (Comitato Etico Area Vasta Romaña e RIMEROS, Comitato Etico Provinciale di Modena, Comitato Etico A.USL di Piacenza, Comitato Etico Interaziendale AOU "Mayor de la Caridad" di Novara, Comitato Etico Interaziendale dELL'ASO Santa Croce e Carle di Cuneo, Comitato Etico della Provincia di Modena, Comitato Etico della Provincia di Ferrara, Comitato Etico Unico per La Provincia di Parma, Comitato Etico Indipendente Azienda USL di Bologna, Comitato Etico della ASL LE di Lecce, Comitato Provinciale di Belluno Etico per la Sperimentazione Clínica). Los pacientes fueron reclutados de 14
de noviembre de 2007 al 6 de
de marzo de 2012 y seguidos hasta 31
de diciembre de 2013. Después de la aleatorización, 176 pacientes fueron sometidos a CT (FOLFIRI o FOLFOX4) más B, mientras que 194 pacientes recibido CT solamente (Fig 1). Los pacientes fueron tratados hasta la progresión de la enfermedad o toxicidad inaceptable ocurrieron. La respuesta tumoral se evaluó radiológicamente cada 8 semanas de acuerdo a los criterios de evaluación de respuesta en tumores sólidos (RECIST) hasta la progresión de la enfermedad o retirada. El criterio principal de valoración fue la supervivencia libre de progresión (SLP), mientras que los objetivos secundarios incluyeron la supervivencia global (SG), la tasa de respuesta objetiva (ORR) y la seguridad.
LDH se incluyó en las pruebas bioquímicas realizadas en suero al inicio del estudio y antes de cada ciclo de tratamiento. Las pruebas no eran centralizado y cada laboratorio local utilizan su propio conjunto de unidades de medida y rangos normales. Se distinguieron 2 subgrupos de pacientes basado en los niveles de LDH al inicio del estudio: baja LDH si dentro o por debajo del rango normal, alta LDH si está por encima del límite superior del rango normal
Los análisis estadísticos
Los objetivos. de este análisis secundario fueron examinar la asociación entre los niveles de LDH de línea de base y la SLP y la SG en la población de Itaca, y para investigar el impacto de la SSA, SG y la ORR de la adición de B a la norma TC en los 2 subgrupos diferentes de LDH. Los datos de corte para el análisis fue de 31
de diciembre de 2013, cuando la duración media de seguimiento fue de 36 meses (rango 1-65).
SLP se define como el tiempo desde la asignación al azar de la primera documentación de la EP (según la evaluación del investigador), o muerte por cualquier causa. Los pacientes sometidos a metastasectomıa curativa fueron censurados en el momento de la cirugía. OS se definió como el intervalo de tiempo entre la asignación aleatoria y de la muerte o la última visita de seguimiento. SSA, SG y sus dos caras intervalos de confianza del 95% (IC del 95%) fueron estimados por el método de Kaplan-Meier y las curvas se compararon mediante la prueba de log-rank (a un nivel de significación del 5%). proporciones estimadas de riesgo (HR) y sus intervalos de confianza de dos caras 95% se calcularon utilizando el modelo de riesgo proporcional de Cox. La suposición de riesgos proporcionales de los modelos de regresión de Cox se evaluó mediante la prueba de proporcionalidad. HR ajustados por el centro y las características básicas (sexo, edad, estado funcional,
KRAS
estado, la localización del tumor (recto /colon) y el régimen de quimioterapia (FOLFOX4 /FOLFIRI)) se calcularon utilizando el modelo de riesgo proporcional de Cox. la selección de covarianza se basa en una lista de presuntos factores pronósticos derivada del estudio Itaca [5].
El efecto de la interacción entre los niveles de LDH y el tratamiento de la SSP /OS se evaluó mediante modelos de regresión de Cox de toda la población (CT + B y CT únicas armas) que incluyen los niveles de LDH, el tratamiento y los niveles de tratamiento-por-LDH.
La TRG se clasificó en respuesta parcial (RP), enfermedad estable (SD) y enfermedad progresiva (PD). Se utilizó una prueba de Chi-cuadrado para evaluar la asociación entre los niveles de LDH y la ORR.
Todos los valores de p se basan en las pruebas de dos caras y los análisis estadísticos se realizaron utilizando el software estadístico SAS versión 9.3 (SAS Inc, Cary , Carolina del Norte, Estados Unidos de América).
resultados
Población de pacientes
la información sobre los niveles de LDH de pre-tratamiento estaba disponible para 344 de los 370 pacientes del estudio intención Itaca -to-treat población; 200 (58%) y 144 (42%) tenían valores bajos y altos de LDH, respectivamente. Las características basales de los pacientes se muestran en la Tabla 1. Los dos grupos de pacientes fueron comparables en edad, sexo, localización del tumor, brazo de tratamiento, régimen de CT y el estado de KRAS. Una mayor proporción de pacientes con niveles altos de LDH tenía un EG de 1 y no había recibido CT adyuvante.
Resultados clínicos en el Itaca Población
En la población en general en una mediana de seguimiento de 36 meses (rango 1-65), los pacientes con niveles elevados de LDH presentaron una SSA inferior medio (8,1 meses; IC del 95% 6.6 a 8.9 vs. 9.2 meses; IC del 95% 8.6 a 10.3, p & lt; 0,0001) e inferior mediana OS (16,1 meses; IC del 95%: 13,7 a 20,1 contra 25,2 meses; IC del 95%: 21,4 a 28,0, p & lt; 0,0001) que aquellos con baja LDH (figura 2) guía empresas
Resultados clínicos en el. CT + B y CT armas tratamiento solo
los datos sobre los efectos del tratamiento sobre la SLP y la SG en los 2 subgrupos de LDH de cada brazo del estudio se resumen en la Tabla 2.
en el CT más el grupo B, la mediana de SLP fue de 9,1 (IC del 95% 6.8 a 10.9) y (IC 7.8 a 11.5% 95) meses en los pacientes con alto y bajo de la LDH, respectivamente (p = 0,073) 9,8, mientras que la mediana de SLP en el CT- único brazo fue de 6,9 (IC del 95% 5.5 a 8.4) y 9,1 (IC del 95%: 08.04 a 10.03) meses en los pacientes con alto y bajo de la LDH, respectivamente (p & lt; 0,0001). La mediana de SG se asoció significativamente con los niveles de LDH en el CT-único grupo (26,4 y 16,8 meses en los pacientes de bajo y alto de LDH, respectivamente, p & lt; 0,0001), mientras que en el grupo TC + B, la SG fue de 22,6 y 14,4 meses en baja y pacientes de alto LDH, respectivamente (p = 0,063). El ensayo de interacción que implica niveles de LDH y el efecto del tratamiento en los grupos de CT + B y CT-sólo sugiere que la correlación entre los niveles de LDH y un mejor resultado se asoció significativamente con el efecto de B para la SLP (p = 0,066), pero no para el sistema operativo ( p = 0,114). El análisis multivariable con todos los factores incluidos en el modelo se presenta en la Tabla 3.
También se evaluó el efecto de la adición de B a la TC como una función de la LDH. Entre los pacientes con niveles altos de LDH, la SLP fue mayor en los tratados con CT + B que en los que recibieron QT sola (p = 0,028), mientras que la SG fue similar en ambos grupos de tratamiento (p = 0,742). En pacientes de bajo LDH, la SSP no fue diferente en los 2 grupos de tratamiento (p = 0,634), pero la SG fue superior en el brazo solamente CT (p = 0,044).
Se observó un análogo de ORR (alrededor del 50%) en pacientes de alto y bajo de LDH en ambos grupos de tratamiento. Sin embargo, la tasa de PD fue mayor en los pacientes con elevación de la LDH (30,5% vs. 12,1%, p = 0,008) en el único grupo CT, pero similar en ambos grupos (LDH elevada 16,4% frente mínimo de 13%) en el CT + el grupo B (p = 0,827) (Tabla 4).
Discusión
El impacto clínico de B en pacientes con cáncer colorrectal metastásico se ha investigado en varios ensayos clínicos aleatorizados, con resultados contradictorios. En particular, la adición de B a la primera línea FOLFIRI o FOLFOX4 en el ensayo Itaca no mejoró significativamente el resultado del tratamiento [5].
niveles séricos de LDH se sabe que se correlacionan con el pronóstico de varios tumores malignos [6- 10], incluyendo CRC [11-14]. En comparación con otros marcadores de pronóstico o predictivos potenciales, la medición de los niveles de LDH en suero es una prueba de bajo costo, ampliamente utilizado y fácil de realizar. En un meta-análisis realizado por Watine et al, LDH en suero fue una de las variables pronósticas más importantes en el cáncer colorrectal metastásico [15]. Nuestro análisis de los niveles de referencia de LDH en la población en general parece confirmar el papel pronóstico de la LDH, tanto con SLP y la SG significativamente mayor en el subgrupo de pacientes con bajo nivel de LDH. HR ajustados para la SLP y la SG fueron de 1,37 (IC del 95%: 1,07 a 1,76; p = 0,013) y 1,55 (IC del 95%: 01.18 a 02.04, p = 0,002), respectivamente.
Los informes recientes han indicado que los niveles de LDH puede predecir el resultado de los pacientes con CCRm tratados con quimioterapia [16, 17] y [18 agentes antiangiogénicos, 19]. En el CONFIRMAR-1 y -2 ensayos aleatorios de vatalanib más FOLFOX4 para la terapia de primera y segunda línea del cáncer colorrectal metastásico, el inhibidor oral de VEGFR no mejoró la eficacia de la TC en la población general. Sin embargo, un análisis exploratorio mostró que los pacientes con niveles elevados de LDH tenían un menor riesgo de PD [20] 40%. Scartozzi et al evaluaron la misma cuestión en una cohorte de pacientes tratados con CT de primera línea más B y un grupo control de pacientes consecutivos tratados con TC sola. Los altos niveles de LDH fueron confirmados como factor pronóstico y B parecieron mejorar el resultado en la población con alta LDH [4]. Resultados similares fueron presentados por Yin et al en una cohorte de pacientes chinos [21]. Por otra parte, en el análisis retrospectivo multicéntrico Silvestris et al. ', Se observó una correlación significativa entre los niveles séricos de LDH reducidos y la respuesta al tratamiento en pacientes con CCRm con valores basales elevados de LDH tratados con terapia basada en la B de primera línea [22].
Nuestros resultados van en la misma dirección. Entre los pacientes asignados al azar a sólo CT, LDH se confirmó como un marcador de mal pronóstico ya que los niveles altos se asociaron significativamente con la peor SSA (ajustado [ADJ] de recursos humanos 1.37, IC 95% 1,07 a 1,76, p = 0,013) y la SG (CRI 1,55 adj , IC del 95% 1.18 a 2.4, p = 0,002). LDH mantiene el mismo valor pronóstico en el grupo de pacientes tratados con CT solo en los cuales los niveles de LDH elevados se correlacionaron con una menor SLP (HR adj 1,64; IC del 95%: 1,15 a 2,34; p = 007) y OS (HR adj 1,92, 95% CI 1,30 a 2,83, p = 0,001). La adición de B a la TC parece haber invertido esta tendencia, y los pacientes altos de LDH en el grupo TC + B tenía una mediana de la SLP y la SG similar a aquellos con baja LDH (HR adj 1,06; IC del 95% 0,73 a 1,53 y 1,18, 95 % IC 0,78 a 1,79, p = 0,759 y 0,428, respectivamente) (Tabla 3, figura 3).
en una comparación directa entre los grupos de tratamiento sobre la base de los niveles de LDH, los pacientes con niveles altos de LDH en la línea de base se benefició más de CT más B que de TC sola; ajustar por las características iniciales, se observó una mejora significativa de la SLP (HR adj 0,56; IC del 95% 0,38 a 0,83, p = 0,004) y PD (16,4 vs. 30,5%, p = 0,081), pero no para el sistema operativo (HR 0,99 adj , IC del 95% 0,66 a 1,49, p = 0,973). Los pacientes con baja LDH, por el contrario, no se beneficiaron de la adición de B a la TC, mientras que los tratados con CT tuvieron una supervivencia prolongada (HR adj 1,42; IC del 95%: 1,00 a 2,05; p = 0,044) (figura 4) .
en conclusión, los niveles basales de LDH parecen tener valor como marcador pronóstico y predictivo en la adaptación de primera línea CT más B para el tratamiento del cáncer colorrectal metastásico. Creemos que el nivel de evidencia que emerge de este ensayo es suficiente para sugerir que estos hallazgos pueden considerar en la toma de decisiones clínicas.
Información de Apoyo
S1 CONSORT Lista de verificación. . CONSORT 2010 lista
doi: 10.1371 /journal.pone.0134732.s001 gratis (PDF)
Protocolo S1. protocolo de estudio Itaca
doi:.. 10.1371 /journal.pone.0134732.s002 gratis (PDF)
Reconocimientos
Los autores agradecen a Ursula Elbling por su ayuda editorial
Apéndice
investigadores Itaca
Las siguientes personas participaron en este estudio y deben ser considerados como coautores:
RIMERA IRCCS, Meldola: Martina Valgiusti, Andrea Casadei Gardini, Silvia Ruscelli, Oriana Nanni, Angela Ragazzini, Monia Dall'Agata
hospital Degli Infermi, Faenza:. Gianni M. Turolla, Alessandra Piancastelli
Piacenza hospital: Angela María Palladino
Per gli hospital Infermi, Rimini: Emiliano Tamburini, Britt Rudnas, Barbara Venturini
hospital Carpi: Claudia Mucciarini
hospital Fazzi Vito, Lecce: Giampiero Romano, Luciana Petrucelli, Abbondanza Gambino, Valeria Saracino, Laura Lupo.