Extracto
Objetivo
El objetivo fue investigar la asociación entre la insulina humana y la incidencia de cáncer y la mortalidad en pacientes chinos con diabetes tipo 2.
Métodos
Se reclutaron 8.774 pacientes con diabetes insulino-ingenuo de la Diabetes Registro Shanghai (SDR). La tasa de seguimiento fue de 85,4%. Todos los sujetos fueron divididos en la cohorte uso de insulina (n = 3639) y el uso de cohorte no insulinodependiente (n = 5135). El resultado primario fue el primer diagnóstico de cualquier tipo de cáncer. El resultado secundario fue la mortalidad por todas las causas. Modelo proporcional de Cox se utilizó para estimar el riesgo relativo (RR) de cáncer y la mortalidad.
Resultados
Hemos observado 98 episodios de cáncer en la cohorte uso de insulina y 170 en el uso de la insulina cohorte. Las tasas de incidencia de cáncer fueron 78,6 y 74,3 por 10.000 pacientes por año en los usuarios de insulina y los usuarios que no son de insulina, respectivamente. No se observó ninguna diferencia significativa en el riesgo de cáncer entre las dos cohortes (RR ajustado = 1,20, IC del 95%: 0,89 a 1,62,
P = 0,228
). En cuanto a tipos de cáncer específicos del sitio, sólo el riesgo de cáncer de hígado fue significativamente mayor en los usuarios de insulina comparado con el de los usuarios que no son de insulina (RR ajustado = 2,84, IC 95%: 1.12 a 7.17,
P = 0,028
). Los riesgos de mortalidad general (RR ajustado = 1,89; IC del 95%: 1,47 a 2,43,
P Hotel & lt; 0,0001) y muerte por cáncer (RR ajustado = 2,16; IC del 95%: 1,39 a 3,35,
P =
0,001) fueron significativamente mayores en los usuarios de insulina que en los usuarios que no son de insulina.
Conclusión
no hubo exceso de riesgo de cáncer en general en pacientes con diabetes tipo 2 que fueron tratados con insulina humana. Sin embargo, se encontró un riesgo significativamente mayor de cáncer de hígado en estos pacientes. Por otra parte, los usuarios de insulina mostraron un mayor riesgo de mortalidad general y el cáncer. Teniendo en cuenta que los individuos tratados con insulina eran más propensos a ser pacientes con diabetes avanzada, se debe tener precaución en la interpretación de estos resultados
Visto:. Gu Y, Wang C, Zheng Y, Hou X, Y Mo, W Yu, et al. (2013) Incidencia del cáncer y la mortalidad en pacientes con diabetes tipo 2 tratados con insulina humana: un estudio de cohorte en Shanghai. PLoS ONE 8 (1): e53411. doi: 10.1371 /journal.pone.0053411
Editor: C. María escolarización, CUNY, Estados Unidos de América
Recibido: 21 de junio de 2012; Aceptado: noviembre 30, 2012; Publicado: 7 Enero 2013
Derechos de Autor © 2013 Gu et al. Este es un artículo de acceso abierto distribuido bajo los términos de la licencia Creative Commons Attribution License, que permite el uso ilimitado, distribución y reproducción en cualquier medio, siempre que el autor original y la fuente se acreditan
Financiación:. Este trabajo fue financiado por el Programa Nacional 973 (2011CB504001); proyecto de Shanghai hospitales municipales de prevención de enfermedades crónicas y el tratamiento (SHDC12007316); fondo específico de investigación del Ministerio de Salud (201002002). Los donantes no tenía papel en el diseño del estudio, la recogida y análisis de datos, decisión a publicar, o la preparación del manuscrito
Conflicto de intereses:.. Los autores han declarado que no existen intereses en competencia
Introducción
La diabetes y la terapia antidiabética dos estaban posiblemente relacionados con la morbilidad y la mortalidad por cáncer. Varios estudios de cohortes han sugerido fuertemente que la incidencia de algunos tipos de cáncer y la mortalidad es mayor en pacientes con diabetes, sobre todo la diabetes tipo 2 [1]. También hay evidencia sugiere que varios medicamentos hipoglucemiantes están asociados con o bien un aumento o una reducción del riesgo de cáncer [2]. La insulina es uno de los medicamentos más comúnmente recetados, y el interés por su papel en el riesgo de cáncer en pacientes diabéticos ha aumentado recientemente. Algunos resultados mostraron que la insulina se asoció con un mayor riesgo de cáncer [3], [4], [5], [6], [7], mientras que otros sugieren que la insulina no jugó un papel en el desarrollo del cáncer [8]. Del mismo modo, hay una inconsistencia en lo que respecta a la seguridad de la terapia con insulina en la población diabética china. Yang et al. analizado la base de datos del Registro diabética Hong Kong e informó de que la insulina estaba relacionado con la menor incidencia de cáncer [9]. Chang et al. informó que la insulina glargina no aumentó la incidencia global de cáncer en comparación con la insulina humana en la población de Taiwán [10], y Tseng et al. encontró que el uso de insulina no aumentó la mortalidad por cáncer de colon [11]. Sin embargo, los estudios sobre la relación entre la insulina y la incidencia de cáncer y mortalidad en la población de China continental siguen faltando. Durante las últimas décadas, la insulina humana ha sido ampliamente utilizado en la población diabética de China continental. Por lo tanto, el objetivo principal del presente estudio fue investigar el riesgo general y específica del sitio del cáncer en pacientes chinos con diabetes tipo 2 tratados con insulina humana. Nuestro objetivo secundario fue examinar la relación entre el uso de la insulina y la mortalidad en pacientes con diabetes tipo 2.
Métodos
Declaración de Ética
Este estudio fue aprobado por el comité de revisión institucional del hospital de la Universidad de Shanghai Jiao Tong afiliadas sexto del Pueblo de conformidad con los principios de la Declaración de Helsinki II. escrito el consentimiento informado se obtuvo de cada participante.
Diseño de la investigación
Se realizó un estudio observacional de cohortes de base poblacional realizado mediante el uso de la base de datos del Registro de Shanghai Diabetes (DEG), que fue establecido en diciembre 2001 en el hospital de la Universidad de Shanghai Jiao Tong afiliadas sexto Popular, el Centro clínico de Shanghai para la diabetes. Esta base de datos informatizada se creó con el objetivo de evaluar los resultados de los pacientes chinos con diabetes. Los pacientes ambulatorios y hospitalizados, pacientes que estaban dispuestos a participar en este programa de seguimiento, se les pidió a registrarse en nuestro centro. Después de rellenar los datos de registro, cada ambulatorio se sometió a una evaluación exhaustiva de las complicaciones diabéticas. Se recogieron los datos de los pacientes dados de alta durante la hospitalización. Cada paciente inscrito se le dio un número de registro único e invitada a participar de seguimiento en el centro hasta el momento de la muerte. Durante el seguimiento, los agentes reductores de la glucosa fueron prescritos por los médicos clínicos capacitados en base a los niveles de glucosa de cada paciente. La información detallada de cada tema, incluyendo datos demográficos, diagnósticos, medidas de laboratorio y recetas de medicamentos, se registraron por enfermeras entrenadas diabéticos.
Definición de cohortes
Los pacientes que fueron la insulina ingenuo y sin un diagnóstico de cáncer eran elegibles para el análisis. Aquellos pacientes que iniciaron la terapia con insulina (nuevos usuarios) se definieron como los usuarios de insulina y los que recibieron OAD (usuarios nuevos y los anteriores), pero no la terapia con insulina se definieron como los usuarios no insulinodependientes.
Resultados
el resultado primario fue el primer diagnóstico registrado de cualquier tipo de cáncer. El resultado secundario fue la mortalidad por todas las causas. La identificación de los acontecimientos del cáncer, sitios y la muerte se llevó a cabo de acuerdo con la Clasificación Internacional de Enfermedades, 9
y 10
ª revisión (CIE-9, ICD-10). La información de todos los acontecimientos del cáncer, el cáncer de sitios, y las causas de la muerte fue recuperado de Shanghai Centro Municipal para el Control y la Prevención de Enfermedades.
Los pacientes Screening
Un total de 12.973 residentes de Shanghai con la diabetes inscrito en nuestro registro de 1 diciembre 2001 hasta 31 julio 2010 (Figura 1). Hubo 2696 excluyó a los pacientes en el presente estudio: incluyendo 181 pacientes con diabetes tipo 1 y 164 pacientes menores de 30 años; 516 pacientes con diagnóstico de cáncer en o antes de los pacientes de matrícula y 659 tratados con insulina antes de la inscripción; 32 y 16 pacientes que fueron diagnosticados con cáncer antes de la insulina o el uso inicial OAD, pero después de la inscripción, respectivamente; 213 sujetos tratados con insulina o OAD por menos de 6 meses; otro 915 con datos incompletos. Entre los 10.277 pacientes restantes, 1.503 se perdieron durante el seguimiento. La tasa de seguimiento fue de 85,4%. Por último, 8.774 pacientes fueron elegibles para el presente análisis, incluyendo 3.639 pacientes de la cohorte de usuarios de insulina y 5.135 en el usuario cohorte no insulinodependiente.
Seguimiento de Tiempo,
En el el uso de insulina cohorte, la línea de base se define como la fecha de inicio de uso de insulina. En el no-insulino uso de cohortes, la línea de base se define como la fecha de inscripción (usuarios anteriores) o la fecha de OAD utilizar inicialmente (nuevos usuarios). El tiempo de seguimiento de los resultados del cáncer se calculó desde el inicio hasta la fecha más temprana del primer diagnóstico de cáncer, fecha de la muerte si se le diagnosticó ningún cáncer, o la fecha final del estudio (31 de julio, 2011), si fue diagnosticado ningún cáncer ni tenía el paciente falleció. El tiempo de seguimiento para el resultado de mortalidad se calculó desde el inicio hasta la fecha de cualquier causa de la muerte, o la fecha final del estudio.
Uso de datos de la SDR
Se extrajeron los datos de la base de datos SDR computarizado. Los datos disponibles en el estudio fueron: edad, sexo, índice de masa corporal (IMC), duración de la diabetes, la circunferencia de la cintura, la historia de la hipertensión, el tabaquismo y el estado de beber, la presión arterial sistólica (PAS), el espectro de lípidos (colesterol total [TC], triglicéridos [TG], lipoproteínas de alta densidad [HDL] y lipoproteínas de baja densidad [LDL]), la hemoglobina glicosilada (HbA
1c), el ayuno C-péptido, las complicaciones microvasculares (nefropatía y retinopatía), y las complicaciones macrovasculares (coronaria enfermedad de las arterias, la enfermedad cerebrovascular y enfermedad arterial periférica).
análisis estadísticos
Todas las variables continuas se comprobó la distribución normal mediante la prueba de normalidad de Kolmogorov-Smirnov. las variables distribuidas normalmente se expresan como media ± desviación estándar, mientras que las variables sesgadas se expresan como la mediana (rango intercuartil, IQR). pruebas t de Student no pareada el de dos colas y Mann-Whitney U pruebas se aplicaron para examinar la diferencia entre los dos grupos de parámetros distribuidos normalmente y no normal, respectivamente. Se utilizó la prueba de chi-cuadrado para comparar variables categóricas entre los dos grupos. Kaplan-Meier de supervivencia se calcularon para ambos grupos y se compararon mediante la prueba de log-rank. a continuación, se llevó a cabo el modelo de regresión de Cox para ajustar por posibles factores de confusión, como la edad, el sexo, la duración de la diabetes, el tabaquismo, la HbA
1c, enfermedad macrovascular, y el uso de agentes hipoglucemiantes por vía oral (incluyendo metformina, sulfonilureas y acarbosa) . Se consideraron los
Los valores P Red de & lt; 0,05 (tests de 2 colas) para ser significativo estadísticamente. El análisis estadístico se realizó con el programa SPSS 17.0 (SPSS, Chicago, IL, EE.UU.).
Resultados
Características basales
Características clínicas de los dos cohortes de inicio al inicio del estudio se muestran en la Tabla 1. en comparación con la no utilización de la insulina cohorte, la cohorte uso de insulina mostró mayor edad y un menor porcentaje de hombres. Los usuarios de insulina mostraron una duración diabética ya la mediana y la mediana de un nivel inferior de ayuno péptido C que los no usuarios. Se detectaron mayores porcentajes de pacientes con antecedentes de hipertensión, microvascular, así como las complicaciones macrovasculares en el uso de insulina cohorte. Los pacientes tratados con insulina tenían frecuencias más bajas de metformina y sulfonilureas uso. control de la glucosa fue peor en el uso de insulina cohorte que en la no utilización de la insulina cohorte.
Tasa de incidencia de cáncer
El tiempo de seguimiento promedio fue de 48,7 meses (mediana, 46.1 bocas; máximos, 115,3 meses) para la incidencia de cáncer y de 49,2 meses (mediana, 46,5 bocas y máximo 115,3 bocas) para la mortalidad. La mediana del tiempo en observación para el cáncer fue mayor en el uso de la insulina cohorte que en el uso de insulina cohorte (50,7 meses
vs
40,4 meses,
p
. & Lt; 0,0001). Observamos 98 episodios de cáncer con una tasa de incidencia de 76,8 por 10.000 pacientes por año en los usuarios de insulina y 170 eventos de cáncer con una tasa de incidencia de 74,3 por 10.000 pacientes por año en los usuarios que no son de insulina. En cuanto a los tipos de cáncer específicos del lugar, cáncer de hígado (11,9 por 10.000 pacientes por año) mostraron que la tasa de incidencia más alta en el uso de insulina de cohortes, mientras que el cáncer de pulmón (12,0 por 10.000 pacientes por año) exhibió la mayor tasa de incidencia en el uso de la insulina cohorte.
Como se muestra en la Tabla 3, no se detectaron diferencias significativas para el riesgo global de cáncer entre los usuarios de insulina y los usuarios no insulinodependientes (RR crudo = 1,05; IC del 95%: 0,82 a 1,35,
P = 0,695
; totalmente ajustado: IC RR = 1,20, 95% 0,89 a 1,62,
P = 0,228
, Figura 2A). En cuanto a tipos de cáncer específicos del sitio, sólo el riesgo de cáncer de hígado fue mayor en los usuarios de insulina en comparación con los usuarios que no son de insulina (RR completamente ajustado = 2.84, IC 95% 1.12 a 7.17,
P = 0,028)
. el riesgo de cáncer de páncreas fue mayor en los usuarios de insulina en comparación con los usuarios que no son de insulina en el modelo de crudo (IC RR = 2,55, 95% 1.4 a 6.26,
P = 0,042
), pero no fue estadísticamente significativa después totalmente ajustado (RR = 2,73; IC del 95%: 0,93 a 7,99,
P = 0,067
).
Tasa de incidencia de la mortalidad
al final de el estudio, un total de 248 episodios de muerte se produjo en el uso de insulina cohorte y 227 se produjo en el no-insulino uso de cohortes, con una tasa de incidencia de 193,7 por cada 10.000 pacientes al año y 99,0 por 10.000 pacientes por año, respectivamente (Tabla 2) . Se observó riesgo general de mortalidad más alta en los pacientes en tratamiento con insulina (RR completamente ajustado = 1.89, IC 95% 1,47 a 2,43,
P Hotel & lt; 0,0001, Tabla 4, Figura 2B). Para las causas de mortalidad, el riesgo de muerte por cáncer (RR = 2,16 completamente ajustado; IC 95% 1,39 a 3,35,
P = 0,001
, Tabla 2, Figura 2C) y de neumonía y enfermedades del sistema respiratorio (totalmente RR ajustado = 2,31; IC del 95%: 1.27 a 4.18,
P = 0,006
) fueron significativamente mayores en los usuarios de insulina en comparación con los usuarios que no son de insulina. Aunque la tasa de incidencia de muerte por enfermedad cardiovascular fue mayor en los usuarios de insulina (32,8 por 10.000 pacientes por año) que en los no insulinodependientes (14,0 por 10.000 pacientes por año), no se encontraron diferencias significativas entre los dos grupos para el riesgo de muerte por enfermedad cardiovascular (ajustado plenamente RR = 1,83; IC del 95%: 0,91 a 3,68,
P = 0,001
). Los riesgos de muerte por enfermedad cerebrovascular (RR completamente ajustado = 0,83; IC del 95%: 0,43 a 1,62,
P = 0,593
) e insuficiencia renal (RR completamente ajustado = 2.25, IC 95% 0,63 a 7,95,
P = 0,210
) no fueron significativamente diferentes entre los dos grupos.
Discusión
El uso de insulina y riesgo de cáncer
El presente estudio mostró que el uso de insulina no se asoció significativamente con el riesgo de cáncer en general en pacientes chinos con diabetes tipo 2. El resultado es consistente con el ensayo ORIGEN [12], que informó de que la insulina glargina tuvo un efecto neutro sobre tipos de cáncer. Recientemente, un estudio de cohorte a nivel nacional en Dinamarca [13] informaron de que el uso de la insulina humana se asoció con una proporción de la tasa significativamente mayor (RR = 1,40, IC del 95% 1,33 a 1,48) en comparación con individuos no expuestos. Pero el mayor riesgo relativo de cáncer se encontró durante los primeros 30 días de tratamiento, y declinó rápidamente, alcanzando un RR de cáncer comparable a individuos no expuestos después de 6-12 meses de tratamiento. Por lo tanto, los autores sugirieron que la relación entre un mayor riesgo de cáncer y el uso de insulina humana eran más probable que sea debido a la confusión y /o de vigilancia de polarización en lugar de causal [13].
Para los cánceres específicos del sitio, encontramos que el uso de la insulina se asoció únicamente significativamente con un mayor riesgo de cáncer de hígado después del ajuste completo. Este hallazgo estaba de acuerdo con varios estudios previos. Chang et al [14] encontró que los pacientes diabéticos recién diagnosticados tratados con insulina eran más propensas a desarrollar cánceres sólidos del hígado, colorrectal, páncreas, pulmón y estómago que aquellos tratados sin insulina. Lai SW, et al [15] encontró que la comorbilidad con cirrosis y /o hepatitis parece estar asociada con un alto riesgo aumentado de desarrollar cáncer de hígado entre los pacientes diabéticos. También encontraron que el riesgo de cáncer de hígado reducido más significativamente en los pacientes diabéticos tratados con metformina o tiazolidinedionas pero no la insulina. En términos de mecanismos de la relación entre el uso de insulina y un aumento del riesgo de cáncer de hígado, Heuson et al. sugirieron que las células del hígado están expuestos a concentraciones de insulina más altos que otros tejidos debido a la circulación portal, una condición que se agrava en las personas con diabetes tipo 2 hiperinsulinemia resistentes a la insulina [16]. Sin embargo, el hígado está expuesto a los mismos niveles de insulina como los otros órganos en pacientes diabéticos insulino-deficientes que fueron tratados con insulina exógena [17]. Por lo tanto, esta suposición sólo se podría explicar la relación entre el uso de la insulina y un mayor riesgo de cáncer de hígado en los pacientes con resistencia a la insulina, pero no los pacientes con deficiencia de insulina. No obstante, también hay evidencia sugiere que ambos significan y los volúmenes totales de tumores hepatocelulares en los ratones con deficiencia de insulina eran más de dos veces mayores que los de los controles normales, sin diferencia significativa en el número de tumores. Los tumores en ratones con deficiencia de insulina mostraron una frecuencia significativamente menor de apoptosis pero no alteración en la proliferación celular [18]. Por lo tanto, los mecanismos exactos que subyacen a la asociación entre un alto riesgo de cáncer de hígado y el uso de insulina en la diabetes tipo 2 aún no están claros y más clínico y se requieren estudios de laboratorio para aclarar estos mecanismos.
El uso de insulina y el riesgo de mortalidad
Varios estudios han encontrado que el uso de la insulina se asoció con el riesgo de mortalidad en la diabetes tipo 2 [3], [19] - [20]. Algunos de estos estudios se compararon los efectos de la insulina con metformina [3], mientras que otros examinaron la seguridad de la insulina mediante la comparación de los pacientes diabéticos tratados con insulina humanos con los pacientes no diabéticos [20]. En el estudio de Bowker, no estaba claro si este aumento del riesgo está relacionada con un efecto perjudicial de insulina o de un efecto protector de la metformina [3]. Recientemente, los resultados del ensayo ORIGEN indicado que el uso de insulina no tuvo ningún efecto sobre la mortalidad general en el caso de la insulina glargina [12]. En nuestro estudio, la mortalidad global, la muerte por cáncer y muerte por afecciones respiratorias y neumonía fueron significativamente mayores en los usuarios de insulina en comparación con los usuarios que no son de insulina después del ajuste para todos los posibles factores de confusión. Sin embargo, estos hallazgos también podría ser falso positivo debido a las siguientes razones: 1) los sujetos en el uso de insulina cohorte eran menos saludables, con la edad avanzada, diabetes duración más larga, el control de la glucosa más pobre, y un mayor porcentaje de enfermedades microvasculares y macrovasculares en base. 2) En China, la insulina es rara vez ha sido recetado a pacientes diabéticos tipo 2 recién diagnosticados, a excepción de que presentan niveles extremadamente altos de glucosa en plasma. En general, la insulina se prescribe para los pacientes en quienes el tratamiento OAD falló, o una o más de las siguientes enfermedades concomitantes están presentes para los que está contraindicado el tratamiento OAD: alergia OAD, enfermedades hepáticas o renales crónicas, insuficiencia orgánica múltiple, o algún sitio específico, tipos de cáncer. 3) Los HbA
1c niveles fueron más altos en el uso de insulina cohorte al inicio y al final tanto que en la no utilización de la insulina cohorte, y los niveles altos de glucosa pueden acelerar la progresión del tumor [21] y la muerte [22]. 4) Otros posibles factores de confusión incluyendo la hipoglucemia y el aumento de peso o edema causado por la insulina también deben ser considerados como factores que pueden haber contribuido al mayor riesgo de mortalidad en el uso de insulina cohorte. Por lo que debe tener cuidado al interpretar los resultados que pueden ser influenciados por factores de confusión potenciales.
Limitaciones
El presente estudio tiene varias limitaciones. En primer lugar, el presente estudio no fue aleatorizado y controlado porque todos los pacientes en los dos grupos fueron sometidos a terapia con medicamentos bajo condiciones del mundo real. Por lo tanto, el desequilibrio con respecto a las características de los dos grupos se presentaron al inicio del estudio. En segundo lugar, no fuimos capaces de analizar los episodios de hipoglucemia debido a lo incompleto de nuestros datos, y los episodios de hipoglucemia puede ser un importante factor de confusión para el análisis de la asociación entre el tratamiento con insulina y el riesgo de mortalidad, especialmente en pacientes de edad avanzada. Por último, no fuimos capaces de excluir otros posibles factores de confusión que pueden haber afectado los acontecimientos del cáncer o la mortalidad.
Conclusión
El presente estudio encontró que el tratamiento con insulina se asoció con un mayor riesgo relativo de hígado cáncer, pero no relacionado con otros riesgos de cáncer y el cáncer en general específicas del lugar en pacientes con diabetes tipo 2. Aunque los usuarios de insulina mostraron un mayor riesgo de mortalidad general y el cáncer que los usuarios no insulino en este estudio, se debe tener precaución en la interpretación de los resultados, ya que los individuos tratados con insulina tenían más probabilidades de ser avanzado pacientes diabéticos. Por otra parte, nuestros resultados no pueden extrapolarse directamente a otras poblaciones chinas y deben investigarse más a fondo y se replican en el futuro.
Reconocimientos
Agradecemos a todos los participantes de este estudio de investigación. Agradecemos a todos el personal médico y de enfermería en el Centro Clínico de Shanghai para la diabetes por su dedicación a este estudio. Se agradece especialmente al Centro Municipal de Shanghai de Control de Enfermedades y Prevención de la oficina.