Extracto
Antecedentes
Un número de estudios han investigado las asociaciones de la variación genética en
RAD23B
Ala249Val (rs1805329 C & gt; T) con la susceptibilidad al cáncer; Sin embargo, los resultados son inconsistentes. Se realizó un metanálisis para adquirir una estimación más precisa de la relación.
Método
Se realizaron búsquedas en las literaturas de PubMed, Embase y Web of Science. odds ratios (OR) y los intervalos de confianza del 95% (IC) se calcularon para estimar la asociación entre el polimorfismo Ala249Val y el riesgo de cáncer.
Resultados
Un total de 23 estudios que consta de 10837 casos y 13971 controles fueron incluidos en este meta-análisis. En general, no se encontraron asociaciones significativas entre los
RAD23B
Ala249Val polimorfismo y el riesgo de cáncer (Val /Val vs Ala /Ala: OR = 0,97, IC del 95% = 0,75-1,25; Ala /Val vs Ala /Ala : OR = 1,08, IC del 95% = 0,96 a 1,22; modelo recesivo: OR = 0,93 IC 95% = 0,76-1,14 y modelo dominante: OR = 1,07, 95% CI = 0,94-1,20). No hemos encontrado asociaciones significativas en la estratificación ulterior análisis por tipo de cáncer, la etnia y la fuente de control.
Conclusiones
A pesar de algunas limitaciones, este meta-análisis indica que es poco probable que la
RAD23B
polimorfismo 249Val /Val pueden contribuir a la susceptibilidad individual al riesgo de cáncer. Sin embargo, otros estudios diseñados avanzados con mayor tamaño de la muestra y los diferentes grupos étnicos deben llevarse a cabo para confirmar nuestros resultados
Visto:. Li Z, Zhang Y, X Ying, Song J, R Zhang, Li Z, et al. (2014) La asociación entre
RAD23B
Ala249Val polimorfismo y la susceptibilidad al cáncer: Evidencia de un meta-análisis. PLoS ONE 9 (3): e91922. doi: 10.1371 /journal.pone.0091922
Editor: Arthur J. Lustig, Universidad de Tulane Centro de Ciencias de la Salud, Estados Unidos de América
Recibido: 1 de septiembre de 2013; Aceptado: February 18, 2014; Publicado: 18 Marzo 2014
Derechos de Autor © 2014 Li et al. Este es un artículo de acceso abierto distribuido bajo los términos de la licencia Creative Commons Attribution License, que permite el uso ilimitado, distribución y reproducción en cualquier medio, siempre que el autor original y la fuente se acreditan
Financiación:. Este estudio fue apoyado por la Fundación Nacional de Ciencias Naturales de China. Los donantes no tenía papel en el diseño del estudio, la recogida y análisis de datos, decisión a publicar, o la preparación del manuscrito
Conflicto de intereses:.. Los autores han declarado que no existen intereses en competencia
Introducción
el cáncer es una de las principales causas de muerte en los países económicamente desarrollados, así como los países en desarrollo. La carga global del cáncer sigue aumentando [1]. el daño del ADN es de gran importancia para todos los aspectos de la oncología. La mayoría de las mutaciones y grandes alteraciones genómicas (deleciones, translocaciones, pérdida de heterocigosidad, amplificaciones y) que son relevantes para el cáncer se originan de una lesión de ADN [2]. Existen cuatro principales vías de reparación del ADN en células de mamífero, en el que la reparación por escisión de nucleótidos vía (NER) es el sistema de reparación del ADN más diversas y bien estudiado [3], [4]. La vía NER juega un papel importante en la reparación de lesiones voluminosas, tales como dímeros de pirimidina, foto-productos, aductos químicos más grandes y enlaces cruzados, así como en el mantenimiento de la estabilidad genómica [4]. Hay al menos cuatro etapas de reacción (reconocimiento de daños en el ADN, incisión de ADN dañado, la reparación del ADN con huecos, la ligadura de ADN) y varias enzimas clave (XPC-RAD23B, CSB, XPA y XPF-ERCC1, etc.) que intervienen en el vía NER [4] - [6]. Los polimorfismos en genes relacionados con la vía NER puede alterar la capacidad de reparación del ADN y también desempeñan un papel en la carcinogénesis [7]. Por ejemplo, el Lys939Gln y Ala499Val, así como los polimorfismos de deleción /inserción estratagema (AT) de la
XPC
gen se asociaron significativamente con un mayor riesgo de cáncer en general [8], [9]. El XPC se une a RAD23B, y forma el complejo XPC-RAD23B, que desempeña un papel importante en el reconocimiento del ADN dañado y la iniciación de reparación del ADN en la vía NER [10].
RAD23B
gen, también llamado
HR23B
o
HHR23B
, está localizado en el cromosoma 9q31.2. Hay por lo menos 1102 informaron polimorfismos de nucleótido único (SNP) en el
RAD23B
región del gen (http://www.ncbi.nlm.nih.gov/projects/SNP).
RAD23B
Ala249Val (rs1805329 C & gt; T) es uno de los polimorfismos importantes y que codifica proteína implicada en el reconocimiento de daños en el ADN, que influyen en la susceptibilidad al cáncer en individuos [11]. Varios estudios se han centrado en la relación entre el
RAD23B
Ala249Val polimorfismo y el riesgo Caner [12] - [31], pero las conclusiones son todavía inconsistente. Las posibles razones pueden ser el pequeño efecto del polimorfismo en el riesgo de cáncer y el tamaño de la muestra relativamente pequeña en cada estudio publicado. Por lo tanto, hemos realizado este meta-análisis que combina los estudios publicados pertinentes para dibujar una estimación más precisa de la asociación.
Materiales y Métodos
Estrategia de búsqueda
búsquedas sistemáticas en PubMed , Embase y web of Science utilizando los términos de búsqueda: "
RAD23B
o
HR23B
o
HHR23B
", "polimorfismo o variante o variación" y "cáncer o carcinoma o tumor "(la última búsqueda se actualizó el 2 de noviembre de 2013). Se recuperaron todos los estudios buscado, y sus referencias También se revisaron para otras publicaciones pertinentes. Los artículos de revisión y bibliografías de otros estudios relevantes identificados en busca manualmente para obtener estudios elegibles adicionales. Sólo se incluyeron las publicaciones en Inglés con texto completo. Si se ha utilizado la misma población de pacientes en varias publicaciones, sólo el estudio más reciente se incluye en este meta-análisis
Los criterios de inclusión y exclusión
La inclusión fueron los siguientes criterios:. (A) evaluación de la asociación entre el
RAD23B
Ala249Val polimorfismo y el riesgo de cáncer, (b) los estudios de casos y controles diseñados, (c) datos suficientes para estimar la odds ratio (OR) y los intervalos de confianza del 95% (IC).
Los criterios de exclusión fueron los siguientes: (1) el diseño del estudio, los sujetos sólo caso o no cancerosas sólo los estudios; (2) un duplicado de un estudio publicado anteriormente; (3) la desviación de equilibrio de Hardy-Weinberg (HWE) en los controles sin más pruebas de otros polimorfismos de
RAD23B
gen u otros genes.
Datos de extracción
Dos de las Zhenjun autores (Li y Zhang Yan) extrajeron de forma independiente la información de todas las publicaciones elegibles de acuerdo con los criterios de inclusión. Cuando los dos autores tuvieron un desacuerdo sobre los elementos tales como la fuente de los controles, el origen étnico, etc., se resolvió mediante discusión entre ellos. Si no se pudo llegar a un consenso, otro autor podría ser consultado para resolver el conflicto y la mayoría de los votos de tomar una decisión final. Los siguientes datos fueron recogidos de cada estudio: apellido del autor, año de publicación, país de origen, la etnia, el tipo de cáncer, la fuente de los controles, método de genotipificación, el número total de casos y controles, y el número de casos y controles con Ala /Ala, Ala /Val y Val /Val genotipos para el
RAD23B
polimorfismo Ala249Val, respectivamente. Los diferentes grupos étnicos se clasificaron como de raza caucásica, asiáticos, latinos, africanos y más de un grupo étnico. Fuente de los controles fueron estratificados a base hospitalaria basado en la población y. el tipo de cáncer fue categorizado como tracto respiratorio, tracto digestivo, sistema urinario, mama, cerebro y otros tipos de cáncer. No hemos definir cualquier número mínimo de pacientes a incluir en el metanálisis.
Métodos estadísticos
Se utilizó la prueba de chi-cuadrado de bondad de ajuste para evaluar HWE para cada estudio, y
P Hotel & lt; 0,05 fue considerado como una desviación de HWE. RP brutas con sus correspondientes IC del 95% se utilizaron para evaluar la fuerza de asociación entre el
RAD23B
Ala249Val polimorfismo y el riesgo de cáncer. Los OR agrupados se realizaron en el modelo homocigotos (Val /Val vs Ala /Ala), modelo de heterocigotos (Ala /Val vs Ala /Ala), modelo recesivo (Val /Val vs Ala /Ala + Ala /Val), y modelo dominante (Ala /Val + Val /Val vs. Ala /Ala), respectivamente. Se utilizó prueba Q-Chi-cuadrado con base para comprobar hipótesis de heterogeneidad.
P
valores superiores a 0,1 para la prueba Q sugiere una falta de heterogeneidad entre los estudios, por lo tanto, se utilizó el modelo de efectos fijos (el método de Mantel-Haenszel) para calcular el OR agrupado estimación de la cada estudio [ ,,,0],32]. De lo contrario, se utilizó el modelo de efectos aleatorios (método de DerSimonian y Laird) [33]. Se realizaron análisis de subgrupos por variables de tipo de cáncer, la etnia y la fuente de los controles. Se realizó un análisis de sensibilidad para evaluar la precisión y la estabilidad de los resultados. el sesgo de publicación potencial se estimó mediante el gráfico en embudo, en el que se trazó el error estándar de registro (OR) de cada estudio en contra de su registro (O). Una parcela asimétrica sugiere un posible sesgo de publicación. asimetría del gráfico en embudo se evaluó por el método de prueba de regresión lineal de Egger, un enfoque de regresión lineal para medir la asimetría del gráfico de embudo en la escala de logaritmo natural de la O. La importancia de la intersección se determinó mediante la prueba t sugerido por Egger (
P
& lt; 0,05 fue considerado estadísticamente significativo) [34]. Todas las pruebas estadísticas se realizaron con STATA versión 11.0 (Stata Corporation, College Station, TX). Todos los
P
valores fueron de dos caras, y
P
. & Lt; 0,05 fue considerado estadísticamente significativo
Resultados
Características del estudio
Se identificaron 43 publicaciones potencialmente relevantes después de una consulta de publicaciones completa de las bases de datos antes citados. Después de evaluar las publicaciones de acuerdo con los criterios de inclusión /exclusión, 20 de las 43 publicaciones cumplieron con los criterios de inclusión /exclusión y se incluyeron en el análisis final (Figura 1) [12] - [31]. Una publicación fue excluido porque se centró en lesiones premalignas orales, que no se pueden clasificar como el cáncer [35]. Otro [36] se excluyó por la superposición de datos con un estudio anterior [19]. Las 21 publicaciones restantes no eran estudios de asociación. Como resultado de ello, se utilizaron un total de 20 publicaciones, incluyendo casos 10837 y 13971 controles en el meta-análisis. Por publicaciones de informes de resultados para más de un grupo étnico [15] o el tipo de cáncer [27], los resultados se analizaron e informaron por separado. Por lo tanto, se informó de 20 publicaciones, 23 estudios. La Tabla 1 resume los estudios identificados y sus características principales. Los tamaños de las muestras variaron desde 61 hasta 1.267 para los casos, y desde 111 hasta 2405 para los controles, en el que cuatro estudios se centraron en el tipo de cáncer del tracto respiratorio, cáncer del tracto digestivo, cáncer del tracto urinario, tumor cerebral, así como otros tipos de cáncer, y tres sobre el cáncer de mama. Hubo 17 estudios sobre los caucásicos, tres estudios de los asiáticos, dos estudios de los latinos, un estudio de los africanos, y uno de ellos con más de un grupo étnico, respectivamente. Los casos fueron confirmados por histología de 12 estudios, y los controles fueron agrupados por sexo y edad de los 13 estudios. De los 23 estudios incluidos en el análisis final, 11 estaban basados en la población, 12 fueron-basados en los hospitales. La distribución de los genotipos en los controles no se desvió de HWE, a excepción de tres estudios [17], [23], [24]. A la luz de la distribución de los genotipos de otros genes de reparación del ADN en los controles fue consistente con HWE, por lo que incluimos estos tres estudios en nuestro análisis final para agrandar el tamaño de nuestra muestra y minimizar el sesgo de selección.
meta-análisis de los resultados
Los principales resultados de este meta-análisis se muestran en la Tabla 2 y la Figura 2. en general, no se encontraron asociaciones significativas entre los
RAD23B
Ala249Val polimorfismo y el riesgo de cáncer cuando todos los estudios se combinaron en el metanálisis (Val /Val vs Ala /Ala: OR = 0,97, IC del 95% = 0,75-1,25; Ala /Val vs Ala /Ala: OR = 1,08, IC del 95% = 0,96 -1.22; modelo recesivo: OR = 0,93, 95% CI = 0,76-1,14 y modelo dominante: OR = 1,07, IC del 95% = 0,94-1,20). No se observaron asociaciones significativas cuando se estratificó según el tipo de cáncer, la etnia y la fuente de los controles
.
Para cada estudio, las estimaciones de las RUP y sus correspondientes IC del 95% se representaron con una caja y una línea horizontal. El rombo relleno símbolo indica OR combinado y su correspondiente IC del 95%.
Análisis de sensibilidad
Hemos suprimido un único estudio que participan en el meta-análisis en un momento para reflexionar el impacto del individuo conjunto de datos agrupados a las RUP, y los correspondientes OR agrupados no se alteraron significativamente (datos no mostrados), lo que indica que los resultados fueron estadísticamente robusto.
el sesgo de publicación
utilizamos gráfico en embudo de Begg y la prueba de Egger para evaluar el sesgo de publicación de las literaturas. La forma del gráfico en embudo reveló algunas pruebas de la asimetría obvia y nos encontramos con un estudio puede dar lugar a sesgo de publicación [30]. Por lo tanto, se utilizó el test de Egger para proporcionar más evidencia estadística de simetría gráfico en embudo. No se encontró ninguna evidencia de sesgo de publicación de los resultados después de que se excluyó este estudio (
P = 0,426 para
Val /Val vs Ala /Ala;
P = 0,071 para
Ala /Val vs Ala /Ala;
P = 0,458 para
modelo recesivo;. y
P = 0,087 para
modelo dominante, respectivamente)
Discusión
realizado este meta-análisis que incluyó 10837 casos y 13971 controles para estimar la asociación entre el
RAD23B
Ala249Val polimorfismo y el riesgo de cáncer. No se encontró ninguna asociación significativa entre este polimorfismo y el riesgo de cáncer en general. Aunque los mecanismos exactos de cómo
RAD23B
Ala249Val polimorfismo afecta el riesgo de cáncer a nivel molecular siguen siendo desconocidos, los conocimientos establecidos en las funciones estructurales y biológicas del
RAD23B
gen puede implicar el efecto potencial de este polimorfismo.
RAD23B
gen se localiza en el cromosoma 9q31.2. La proteína codificada por
RAD23B
es uno de los dos homólogos humanos de
Saccharomyces cerevisiae Rad23
. RAD23B y proteínas XPC se unen para formar un subcomplex XPC-RAD23B heterodimérica [6], [37], que desempeña un papel clave en el reconocimiento de daño del ADN en la vía de reparación del genoma NER global. Se ha demostrado que los polimorfismos de genes de reparación del ADN pueden dar lugar a la reparación del ADN alteración de la capacidad, de forma secuencial contribuir a la susceptibilidad del cáncer [38]. Por lo tanto, las variantes en ambos genes pueden interactuar para dificultar NER y aumentar el riesgo de cáncer [7].
En el análisis de subgrupos basado en etnias y fuente de los controles, no hemos encontrado ninguna significación estadística. La razón por la posibilidad de que la asociación descubierto en estudio no puede reproducirse en todos los grupos étnicos pueden atribuirse a la diferencia de origen étnico que pueda exponer a diferentes ambientes, así como diferencias en la dieta. Algunos de los resultados puede deberse a la casualidad ya que los estudios con una muestra pequeña pueden tener suficiente poder estadístico para detectar un ligero efecto [39]. Teniendo en cuenta los limitados estudios y los efectivos de cada etnia incluidos en el meta-análisis, nuestros resultados deben ser interpretados con precaución.
También encontramos dos recientes meta-análisis se centró en el riesgo de cáncer en general y
XPC
polimorfismos genéticos [8], [9]. El XPC puede unirse con RAD23B para formar el complejo XPC-RAD23B que desempeña un papel importante en el reconocimiento ADN dañado [10]. He et al. [8] encontró que el
XPC
Lys939Gln polimorfismo se asoció significativamente con el riesgo de cáncer en general de 62 estudios con un total de 25708 casos de cáncer y 30432 controles, también se encontró el polimorfismo Ala499Val se asoció con el riesgo de cáncer en general con la evidencia de 34 estudios que incluyeron 14877 y 17888 casos controles. Del mismo modo, Dai et al. [9] También encontrado el
XPC
+ /+ PAT portadores pueden tener un mayor riesgo de cáncer en general de 32 publicaciones con 10214 casos y 11302 controles. Sin embargo, en este estudio, no encontramos ninguna evidencia de la asociación entre el
RAD23B
polimorfismo Ala249Val y el riesgo de cáncer en general, lo que puede ser debido a este polimorfismo exponiendo una débil o casi ningún efecto sobre el riesgo de cáncer. La carcinogénesis es un proceso complejo, y diferentes tipos de cáncer puede tener diferentes mecanismos. Además, es posible que el tamaño de muestra para cualquier tipo de cáncer dado no es suficiente para detectar cualquier asociación.
El consumo de cigarrillos es uno de los factores de riesgo para el cáncer de pulmón, así como otros tipos de cáncer como el cáncer de vejiga [40 ], [41]. El humo del tabaco contiene al menos 55 carcinógenos que pueden generar especies reactivas de oxígeno y plomo secuencialmente a mutaciones [42]. Los carcinógenos pueden interactuar con el ADN humano y causar daños al ADN, y si se deja sin reparar, tales daños de ADN pueden inducir mutaciones e iniciar la tumorigénesis [43]. Yin et al. [44] encontró que los cigarrillos que fuman mucho pueden tener un riesgo incrementado de cáncer de pulmón. La exposición a ciertos factores ambientales podrían ser necesarias para la detección de la asociación de los polimorfismos de reparación del ADN y el riesgo de cáncer.
Varias limitaciones de este metanálisis deben ser tratados. En primer lugar, los números de cada tipo de cáncer y tamaños de muestra fueron relativamente pequeñas, con posibilidad de poder estadístico insuficiente para investigar la asociación real; En segundo lugar, nuestros resultados se basaron en estimaciones no ajustadas, mientras que un análisis más preciso debe llevarse a cabo si se dispusiera de datos en bruto de cada estudio individual. Esto permitiría el ajuste por otros co-variantes incluyendo la edad, el sexo, el tabaquismo, el consumo de estado, el IMC, la infección por el virus, factores ambientales, y otra forma de vida. Por otra parte, sólo se incluyeron los artículos escritos en Inglés, que puede pasar por alto algunos posibles artículos.
En conclusión, este meta-análisis indicó que
RAD23B
polimorfismo Val Ala249 no estuvo asociado con la susceptibilidad al cáncer. Sin embargo, las interacciones de variantes genéticas y factores ambientales de riesgo, tales como fumar, beber, infección, y la exposición al sol también deben ser considerados en el análisis. Este tipo de estudios que incluyen más muestras con diferentes grupos étnicos, factores ambientales, y la evidencia biológica suficiente para las funciones de SNP pueden conducir a una mejor comprensión y completa de la asociación entre el
RAD23B
Ala249Val polimorfismo y el riesgo de cáncer.
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doi:. 10.1371 /journal.pone.0091922.s001 gratis (DOC)