Extracto
Antecedentes
Las fracturas de cadera se asocian con mayor mortalidad y son un efecto adverso de la terapia de privación de andrógenos (ADT) para cáncer de próstata (CaP). Nuestro objetivo era evaluar cómo la mortalidad después de la fractura de cadera es modificado por el CP y ADT.
Métodos
CaP base de datos de Suecia (PcBase 2.0) está basado en el CaP Registro Nacional y también contiene edad y condado-igualada hombres PCA-libres. Se seleccionaron todos los hombres (n = 14.205) que habían sido hospitalizados con una fractura de cadera entre 2006 y 2010; 2.300 hombres tenían un diagnóstico previo CaP de los cuales 1.518 (66%) estaban en ADT antes de la fecha de la fractura. El riesgo de muerte se estimó con incidencia acumulada y las tasas de mortalidad estandarizadas (RME) para hacer comparaciones con la población total del CP y la población en general.
Resultados
La incidencia acumulada indicaron que había un riesgo más alto de la muerte después de una fractura de cadera para los hombres con CaP en ADT que para los hombres con CaP no sobre ADT u hombres libres de CaP, sobre todo en el primer año. Los RLG mostró que los hombres con CaP en ADT con una fractura de cadera eran 2,44 veces más propensos a morir que la cohorte de comparación de todos los hombres con CaP (IC del 95%: 2,29 a 2,60). Este riesgo se incrementa especialmente durante el primer mes (IC 5,64 (95%: 4,16 a 7,48)). En términos absolutos, las fracturas de cadera se asociaron con 20 muertes adicionales por cada 1.000 personas-año en los hombres con CaP no en ADT, pero 30 muertes adicionales por cada 1.000 personas-años para los hombres con CaP en ADT, en comparación con todos los hombres con CaP.
Conclusión
las fracturas de cadera se asocian con mayor mortalidad por cualquier causa en los hombres con CaP en ADT que en los hombres con CaP no en los hombres ADT o PCA-libres, especialmente en los primeros tres meses.
Visto : Van Hemelrijck M, Garmo H, Michaëlsson K, Thorstenson A, Akre O, Stattin P, et al. (2013) La mortalidad después de una fractura de cadera en los hombres con cáncer de próstata. PLoS ONE 8 (9): e74492. doi: 10.1371 /journal.pone.0074492
Editor: Moray Campbell, Roswell Park Cancer Institute, Estados Unidos de América
Recibido: Abril 23, 2013; Aceptado: August 1, 2013; Publicado: 27 de septiembre 2013
Derechos de Autor © 2013 Van Hemelrijck et al. Este es un artículo de acceso abierto distribuido bajo los términos de la licencia Creative Commons Attribution License, que permite el uso ilimitado, distribución y reproducción en cualquier medio, siempre que el autor original y la fuente se acreditan
Financiación:. Los fondos provinieron desde el Consejo Sueco de Investigación 825-2008-5910, el Consejo Sueco para la vida Laboral e Investigación Social, Sociedad del cáncer de Estocolmo, el Cancer Research del Reino Unido y el Consejo del Condado de Västerbotten. Los donantes no tenía papel en el diseño del estudio, la recogida y análisis de datos, decisión a publicar, o la preparación del manuscrito
Conflicto de intereses:.. Los autores han declarado que no existen intereses en competencia
Introducción
terapia de privación de andrógenos (ADT) es el tratamiento estándar para el cáncer de próstata metastásico (PCA) y también se utiliza cada vez más después de la recaída de PSA en los hombres que han sido sometidos a tratamiento curativo y que tienen una larga esperanza de vida [1]. Existe el riesgo de efectos adversos tras ADT, incluyendo una rápida pérdida de la densidad mineral ósea que ocurre dentro de los primeros seis a doce meses. Los andrógenos están implicados en la estimulación del crecimiento del hueso a través de la estimulación de la secreción de la hormona de crecimiento [1], [2], [3]. En la base poblacional del cáncer de próstata de datos Base (PcBase) Suecia, los hombres con CaP tratados con ADT tenían un mayor riesgo de fracturas que los hombres con CaP no sobre ADT [4].
En la población general las fracturas de cadera se asocian con el riesgo de mortalidad [5], [6], [7], [8]. Un estudio de cohorte prospectivo de hombres y mujeres de más de 60 años encontró que todas las fracturas por traumatismo se asociaron con un mayor riesgo de mortalidad durante cinco a diez años [9]. Un meta-análisis basado en 22 cohortes y 17 estudios de casos y controles mostró que los adultos mayores tienen un período de cinco a ocho veces mayor riesgo de mortalidad por todas las causas durante los tres primeros meses después de una fractura de cadera [10].
pocos estudios observacionales basados en la población han investigado la mortalidad después de las fracturas de cadera en hombres con CaP [11], [12], [13], [14], [15], [16]. En el estudio más reciente, a partir de datos SEER-Medicare, los hombres con metástasis en los huesos y los eventos relacionados con el esqueleto eran 10 veces más probabilidades de morir que los hombres sin metástasis ósea durante una mediana de seguimiento de tres años [16].
a raíz de la evidencia existente para una mayor mortalidad después de una fractura de cadera en la población general y el aumento del riesgo de fracturas de cadera en los hombres con CaP en ADT, se investigó si tiene CaP y el tratamiento con ADT modifica la conocida asociación entre la fractura de la cadera y la mortalidad. Esto podría ayudar a identificar si la prevención de estas fracturas de cadera se traduciría en la mejora de la supervivencia para los hombres con CaP en ADT. Hemos utilizado los datos de cohortes de población en todo el país [17] para evaluar el efecto de CaP y ADT en el vínculo entre las fracturas de cadera y riesgo de muerte, teniendo en cuenta la categoría de riesgo de la enfermedad y las comorbilidades.
Métodos
población de estudio y recopilación de datos
En 2010, el cáncer de próstata Registro Nacional (NPCR) de Suecia estaba vinculada a una serie de otros registros basados en la población a través de la utilización del número de identificación personal sueco [18]. La base de datos resultante, PcBase Suecia 2.0, también incluye un control de la serie de los hombres libres del CP en el momento del muestreo. Los controles fueron agrupados por provincia de residencia y año de nacimiento con un caso índice [18]. De los 119,777 hombres con CaP y sus series de control en PcBase 2.0, se seleccionaron todos los hombres (n = 14.205) que había sido hospitalizado con una primera fractura de cadera (CIE-10: S720, S721, S722), como se recoge en el nacional de pacientes Register [19] entre 2006 y 2010. Un total de 2.300 hombres fueron diagnosticados previamente con CaP de los cuales 1.526 fueron tratados con ADT (cajas azules en la Figura 1). La terapia de privación de andrógenos antes de la fractura de cadera se define por la orquiectomía bilateral, inscrita en el Registro Nacional de Pacientes, o presentado recetas de agonistas de la GnRH en el Registro de Medicamentos prescritos. Los hombres que habían recibido tratamiento curativo primario y recetas recibidas por los agonistas de GnRH para & lt; 120 días, según la dosis diaria definida, es decir, un uso neoadyuvante, no se incluyeron en el grupo de estudio. Siguiendo nuestro anterior documento sobre el riesgo de fracturas después de ADT [20], que no incluye ningún otro tipo de ADT como agonistas de la GnRH y la orquiectomía fueron el tipo más común de ADT en la población estudiada.
El efecto de la cadera fractura en la mortalidad se estudia en tres grupos (cajas azules): los hombres libres del CP, hombres con CaP no en ADT, y los hombres con CaP en ADT. Los efectos se cuantifican utilizando las tasas de mortalidad estandarizadas (RME) de modo que los tres grupos (cajas azules) se comparan con la población masculina sueca (flechas amarillas). Para tener en cuenta el efecto de CaP en la mortalidad, los dos grupos CaP también se comparan con todos los hombres diagnosticados con CaP, como se recoge en PcBase (flechas rojas).
La exposición principal en este estudio fue fractura de cadera clasifica como no patológica, mientras que el resultado principal fue la muerte como se recoge en la Causa Nacional de muerte Registro [19]. Se incluyeron una lista de posibles factores de confusión como la categoría de riesgo de CaP, antecedentes de fracturas, estado civil, y el índice de comorbilidad de Charlson (ICC). Desde el NPCR, que comenzó en 1996 y capta más del 96% de todos los nuevos diagnósticos de los PCA, confirmado por biopsia en comparación con el Registro de Cáncer de Suecia [17], tenemos información detallada sobre las características del tumor [17], [21]. categorías de riesgo de cáncer de próstata se definieron de acuerdo con una modificación de las Directrices de la Red Nacional del Cáncer Integral [18], [22]. Información sobre las fracturas anteriores, así como CCI fue tomada del Registro Nacional de Pacientes [4]. fracturas previas se agruparon de la siguiente manera: muñeca (CIE-10: S524-526), parte superior del brazo (CIE-10: S422), la columna vertebral y (CIE-10: S22 y 32). El ICC se calculó para evaluar la carga de la enfermedad concomitante en el momento de la fractura de cadera y se compone de 18 grupos de enfermedades con un peso específico asignado a cada categoría de enfermedad (1, 2, 3 y 6). Dado el interés especial en el CaP en este estudio, el CP no se incluyó en la ICC, pero se informa por separado. Los pesos se suman a continuación para obtener una puntuación global, lo que resulta en los tres niveles de comorbilidad del índice: 0 para no comorbilidad, 1 para los casos leves y 2+ por comorbilidad grave [23]. La información sobre los agonistas de GnRH fue tomado del medicamento prescrito Registro, que incluye todas las recetas dispensadas en las farmacias suecas a partir de julio de 2005 [24]. También información sobre los bisfosfonatos, medicamentos que se administran para prevenir la pérdida ósea y para tratar la osteoporosis, fue tomado de este Registro. El seguimiento se define desde el momento de la fractura de cadera hasta el momento de la muerte, la emigración, o al final del estudio (31
de diciembre de 2011), lo que ocurra primero.
Análisis
Como nos tratar de identificar si el CP y /o ADT (potencial efecto modificador) modifican la conocida asociación entre las fracturas de cadera (exposición principal) y el riesgo de muerte (resultado principal), todos nuestros análisis se centraron en los siguientes tres grupos: (1) los hombres con CaP en ADT, (2) los hombres con CaP no en ADT, y (3) los hombres libres de PCA (cajas azules en la Figura 1). Nosotros representamos gráficamente el riesgo de muerte después de una fractura de cadera utilizando incidencias acumuladas de estos tres grupos de interés.
De acuerdo con nuestro análisis previo en el riesgo de fracturas en hombres con CaP [4], que a continuación, calcula las tasas de mortalidad estandarizadas (SMR). En primer lugar, se calcularon los RLG, comparando el riesgo observado de la muerte después de una fractura de cadera en (1) los hombres ACC sobre ADT, (2) los hombres con CaP no en ADT, y (3) los hombres libres de CaP, con el riesgo de muerte en el la población total de Suecia masculina (flechas amarillas en la Figura 1). Estos cálculos SMR tomaron en cuenta la edad (clases de 1 año al pasar de 50 a 100 +) y el año de seguimiento (clases 1 años que van desde 2006 hasta 2011) y se realizaron para confirmar la asociación ya conocida entre la fractura de cadera y riesgo de la muerte. Con base en cálculos realizados utilizando las fórmulas de Jones y Swerdlow [25], las tasas de población general causa muy poco sesgo en los requisitos legales de gestión [26].
Ya que los hombres con CaP tienen un riesgo adicional de muerte dada su cáncer, nos luego calcularon los SMR para comparar el riesgo observado de la muerte después de una fractura de cadera en hombres con CaP con o sin ADT con el riesgo de muerte en todos los hombres con CaP en PcBase (flechas rojas en la Figura 1). Estos cálculos se SMR emparejado en el tiempo desde el diagnóstico del CP (0-3; 3-6; 6-9; 9-12 y 12+ años), edad (clases de 5 años al pasar de 50-54 y se 55-59,. , 85-90, 90+), categoría de riesgo de CaP en el momento del diagnóstico (bajo riesgo, riesgo intermedio y alto riesgo, regional metastásico /avance a nivel local, metástasis a distancia [18]) y el tiempo desde el inicio del ADT (orquiectomía: no, 0 -5; 5-10; 10+ años o agonistas de la GnRH: no; 0-2; 2-4; 4+ años). Este último SMRs se calcularon en un intento de identificar si se observaron los efectos de la CP y /o ADT sobre la asociación entre la fractura de cadera y la mortalidad por ADT, el cáncer o la fragilidad del paciente. Por tanto, estos requisitos legales de gestión tuvieron en cuenta gravedad de la enfermedad.
Por lo tanto, las SMRs se calcularon comparando número observado de muertes en los pacientes con fracturas de cadera con el número esperado en la población de referencia [27], [28]. El IC del 95% para los RLG se calcula suponiendo que los casos observados tenían una distribución de Poisson usando una aproximación normal de Byar [29], [30]. bisfosfato uso no se utilizó en ninguno de los cálculos anteriores ya que su receta no era una práctica común, pero durante el período de estudio que resulta en menos del 4% de la población estudiada estar en esta droga.
Por último, para hacer frente a la forma en CaP y /o ADT puede modificar la asociación entre la fractura de cadera y riesgo de muerte también se calcularon las diferencias de riesgo absoluto en los tres grupos descritos anteriormente durante el uso de la población masculina sueca como la cohorte de referencia (flechas amarillas en la Figura 1). Una vez más, también se calculó el riesgo absoluto de muerte después de una fractura de cadera para los hombres con CaP con y sin ADT durante el uso de todos los hombres con CaP en PcBase como la cohorte de referencia (flechas rojas en la Figura 1).
Los análisis estadísticos se realizada con los sistemas estadísticos de análisis (SAS) la liberación 9.2 (SAS Institute, Cary, NC). El Comité de Ética de Suecia central (DNR Ö 14-2007) y el Comité de Ética de la Universidad de Umeå (DNR 07-049M) han aprobado el proyecto.
Resultados
De todos los hombres con fractura de cadera, un total de 2.300 fueron diagnosticados previamente con CaP de los cuales 1.518 (66%) estaban en ADT. estadísticas descriptivas detalladas de la población de estudio se muestran en la Tabla 1. Los bisfosfonatos se toman alrededor de un 3% de los hombres con CaP no sobre ADT y el 4% de los hombres con CaP en ADT (Tabla 1).
las cifras de incidencia acumulada (Figura 2) indicaron que había un mayor riesgo de muerte después de una fractura de cadera, sobre todo en el primer año, para los hombres con CaP en ADT que para los hombres con CaP no en los hombres ADT o PCA-libres. La diferencia en la mortalidad entre las tres cohortes fue más fuerte en los varones de 50-74 años y se hizo más débil con la edad, con casi no hay diferencias entre los grupos para los hombres de edades comprendidas & gt;. 90
Los RLG comparar riesgo de muerte para los hombres con CaP con y sin ADT, así como los hombres PCA-libres que experimentaron una fractura de cadera a la población masculina sueca (flechas amarillas en la Figura 1) indica un mayor riesgo de muerte en general para los hombres con CaP en ADT (4,49 (95 % IC: 4,20-4,78)) que para los hombres con CaP no en ADT (IC 3,18 (95%: 2,85 a 3,53)) o PCA-hombres libres (IC 2,88 (95%: 2,81 a 2,96) (resultados no mostrados) El. riesgos absolutos relacionados para estas comparaciones mostraron que la diferencia de riesgo absoluta entre el hombre ACC sobre ADT con y sin una fractura de cadera fue de 40 por cada 1.000 personas-año, mientras que una fractura de cadera causaría un 20 muertes adicionales por cada 1.000 personas-año entre los hombres con CaP no en ADT u hombres libres de PCA (resultados no mostrados).
Estos resultados indican un mayor riesgo de muerte después de una fractura de cadera en cada cohorte estudiada, pero desde CaP en sí se asocia con un mayor riesgo de muerte, fue necesario rehacer los análisis anteriores en el que los hombres con CaP con y sin ADT se compararon con la población total del CP (Tabla 2; Las flechas rojas en la Figura 1). En general, el SMR (IC del 95%: 2,29 a 2,60) 2,44 para los hombres y ACC sobre ADT (IC del 95%: 2,66 a 3,30) 2,97 para los hombres con CaP no en ADT. Sin embargo, durante el primer mes después de la fractura de cadera del SMR fue 5,64 (IC del 95%: 4,16 a 7,48) y 5,53 (IC del 95%: 2,76 a 9,89) para los hombres con y sin ADT, respectivamente. Ya que estos son comparaciones relativas y las de ADT también tienen una enfermedad más grave, las diferencias de riesgo absoluto son más clínicamente relevante (Tabla 2). Una fractura de cadera causaría un 20 muertes adicionales por cada 1.000 personas-año entre los hombres con CaP no en ADT, pero un adicional de 30 muertes por cada 1.000 personas-año entre los hombres con CaP en ADT (Tabla 2), en comparación con la población total del CP.
Discusión
Para nuestro conocimiento, este es el mayor estudio sobre el riesgo de muerte después de las fracturas de cadera en hombres con CaP. Una fractura de cadera se asoció con un extra de 30 muertes por cada 1.000 personas-año entre los hombres con CaP en la terapia de privación de andrógenos (ADT) y un adicional de 20 muertes por cada 1.000 personas-año entre los hombres con CaP no en ADT, en comparación con la población total del CP.
el objetivo de evaluar la forma en CaP y /o ADT afectan a la conocida asociación entre la fractura de cadera y riesgo de muerte. En primer lugar, nuestro estudio corrobora el incremento previamente demostrada en la muerte después de una fractura de cadera para todos los hombres, independientemente de un diagnóstico de CaP [7]. Tanto las diferencias de riesgo absoluto y los requisitos legales de gestión que comparan los hombres con CaP que la población masculina sueca mostraron un riesgo similar de muerte después de una fractura de cadera de forma gratuita-PCA hombres y los hombres con CaP no en ADT.
El riesgo absoluto y riesgo absoluto las diferencias fueron mayores para los hombres con CaP en ADT. Por lo tanto, el mayor número de casos adicionales de muerte después de una fractura de cadera estará en hombres con CaP en ADT. Sin embargo, el presente estudio es un estudio observacional de modo que no podemos desenredar si el aumento de la mortalidad entre los hombres con CaP en ADT se debe a ADT per se o el cáncer avanzado tratados por ADT. Es posible que una fractura de cadera después de ADT es sólo un signo de enfermedad en etapa terminal incipiente. Por otra parte, las fracturas también pueden ser el resultado de la fragilidad no relacionado con CaP y ser un sustituto de otras enfermedades crónicas [5], [7], [16]. También es posible que la rehabilitación después de una fractura de cadera es más difícil para los hombres con CaP en ADT que para los hombres con CaP no sobre ADT o PCA-hombres libres, de modo que una fractura de cadera es un marcador más fuerte de la fragilidad global en esta población.
los registros sanitarios vinculables basados en la población en todo el país nos permitieron evaluar el riesgo de mortalidad después de la fractura de cadera con una precisión sin precedentes. PcBase 2.0 incluye casi 110.000 casos de CaP diagnosticados desde 1996, lo que representa más del 96% de todos los nuevos casos registrados en el Registro de Cáncer de Suecia durante el mismo período [18]. Para estos pacientes tenemos información sobre las características del tumor en el momento del diagnóstico, el tratamiento inicial, el estatus socioeconómico y la comorbilidad. La misma información sobre la fractura de cadera y de la muerte estaba disponible para toda la población de fondo, que de este modo como resultado la capacidad de realizar cálculos SMR. Se encontró que el sesgo en los RLG debido al uso de tasas de la población general, que incluía a los hombres con CaP, para estimar los números esperados de la muerte para ser de poco efecto [26], [28]. La influencia de la elección del tratamiento en los resultados debería ser menor, ya categoría de riesgo de CaP se ajustó para. No obstante lo anterior puede haber algún sesgo residual que no puede ser contabilizado. En el presente estudio nos falta información sobre los factores relacionados con el estilo de vida, tales como el hábito de fumar o el IMC.
Conclusiones
Nuestros hallazgos indican que las fracturas de cadera se asocian con una mayor mortalidad por todas las causas en los hombres con CaP en ADT que en los hombres con CaP no en los hombres ADT o PCA-libres. El riesgo es especialmente alto durante los primeros meses después de la fractura de cadera. CaP no a los hombres sobre ADT y los hombres libres tenían CaP aumento similar en el riesgo de morir después de una fractura de cadera. Estos resultados son de importancia clínica, ya que apuntan hacia la necesidad de una gestión cuidadosa de CaP paciente en ADT cuando se presentan con una fractura de cadera y pregunta si estas fracturas de cadera pueden o deben ser prevenidas o tratadas con un programa de rehabilitación que se lleva a estos mayores riesgos en cuenta
Reconocimientos
Este proyecto fue posible gracias al trabajo continuo del Registro Nacional de cáncer de próstata de Suecia (NPCR Swe) grupo de dirección:. presidente Pär Stattin, Anders Widmark, Lars Egevad, Magnus Törnblom, Stefan Carlsson, Jan Adolfsson, Anna Bill-Axelson, Ove Andreen, Mats Lambe, Erik Holmberg, David Robinson, Bill Pettersson, Jonas Hugosson, Jan-Erik Damber, María Nygren, Ola Bratt, y Göran Ahlgren.