Extracto
Antecedentes
El análisis de redes se ha realizado sobre los datos médicos a gran escala, la captura de la topología global de drogas, objetivos, y relaciones de la enfermedad. Una red de menor escala es susceptible de un análisis más detallado y centrado de los miembros individuales y sus interacciones en una red, que pueden complementar las descripciones topológicas globales de un sistema de red. El análisis de estas redes más pequeñas puede ayudar a formular preguntas, es decir, lo que gobierna el emparejamiento de los diferentes tipos de cáncer y las drogas, es impulsada por los hallazgos moleculares u otros factores, tales como las estadísticas de mortalidad.
Metodología /Principales conclusiones
Hemos definido valores de letalidad globales y locales que representan las tasas de mortalidad en relación con otros tipos de cáncer vs dentro de un cáncer. Hemos generado dos redes de cáncer, uno de los tipos de cáncer que comparten Administración de Alimentos y Medicamentos (FDA) de los fármacos aprobados (red cáncer FDA), y otro de los tipos de cáncer que comparten los ensayos clínicos de la FDA aprobó las drogas (clínica del cáncer de red de prueba). El cáncer de mama es el único tipo de cáncer con los valores ponderados de grado significativas en ambas redes de cáncer. El cáncer de pulmón está conectado de manera significativa en la red cáncer de la FDA, mientras que el cáncer de ovario y linfoma están conectados de manera significativa en la red de ensayos clínicos del cáncer. Correlación y análisis de regresión lineal mostraron que los impactos globales de letalidad los números de homologación de drogas y de prueba, mientras que, los impactos locales de letalidad de la cantidad de intercambio de drogas en los ensayos y homologaciones. Sin embargo, este efecto no se aplica al páncreas, el hígado y cánceres de esófago como el intercambio de medicamentos para estos cánceres es muy baja. También se recogió información sobre el destino de mutación para generar asociaciones de tipos de cáncer que se compararon con las asociaciones de tipos de cáncer derivado de la información diana farmacológica. El análisis mostró una superposición débil entre las redes basadas en mutación y de destino de drogas.
Conclusiones /Importancia
Las redes de cáncer clínicos de la FDA y están conectadas diferencialmente, con sólo el cáncer de mama conectada de manera significativa en ambas redes. Las redes de asociaciones de cáncer de las drogas están moderadamente afectados por las estadísticas de mortalidad. Un fuerte solapamiento no existe entre las asociaciones de cáncer de las drogas y la información molecular. En general, este análisis proporciona una vista a nivel de los sistemas de medicamentos contra el cáncer y sugiere que las estadísticas de muerte (es decir, a nivel mundial frente a la letalidad locales) tienen un impacto diferencial en el número de aprobaciones, las pruebas y el intercambio de drogas
Visto:. Dalkic E , Wang X, N Wright, Chan C (2010) Las asociaciones de cáncer de Drogas: un sistema complejo. PLoS ONE 5 (4): e10031. doi: 10.1371 /journal.pone.0010031
Editor: Jörg Hoheisel, Deutsches Krebsforschungszentrum, Alemania |
Recibido: 21 de julio de 2009; Aceptado: 14 de marzo de 2010; Publicado: April 2, 2010
Derechos de Autor © 2010 Dalkic et al. Este es un artículo de acceso abierto distribuido bajo los términos de la licencia Creative Commons Attribution License, que permite el uso ilimitado, distribución y reproducción en cualquier medio, siempre que el autor original y la fuente se acreditan
Financiación:. El trabajo fue apoyado en parte por los Institutos nacionales de Salud (R01GM079688-01, R21CA126136-01, R21RR024439, P42 ES004911), Michigan Universidades Iniciativa de Comercialización (MUCI) y la Fundación de la Universidad del Estado de Michigan y el Centro para la Biología de Sistemas. E. D. está apoyado en parte por la Michigan State University Biología Cuantitativa y la Iniciativa de modelado de becas. Los proveedores de fondos no tiene función alguna en el diseño del estudio, la recogida y análisis de datos, decisión a publicar, o la preparación del manuscrito
Conflicto de intereses:.. Los autores han declarado que no existen intereses en competencia
Introducción
el cáncer es una enfermedad compleja, con muchos subtipos, que afecta a diversos tejidos en diversas formas, lo que daría lugar a una abundancia de quimioterapias. Tomados en conjunto, los cánceres son la segunda causa principal de muerte en los Estados Unidos [1]. Las características comunes de cáncer incluyen el crecimiento incontrolado de células, la reducción en la apoptosis, y la pérdida de la regulación del ciclo celular, mientras que otras características son más específico de tejido y por lo tanto diferenciar ellos y sus quimioterapias.
En un análisis a nivel de red global de diferente enfermedades, donde los vértices representan las enfermedades y los bordes representan las conexiones entre las enfermedades que comparten fondo genético común, la mayoría de las enfermedades eran menos conectado, mientras que un número limitado de enfermedades, la mayoría de los cánceres, se altamente hubs conectado [2]. Del mismo modo, un análisis de la red de drogas, donde los vértices representan las drogas y los bordes representan las conexiones entre las drogas que comparten objetivos comunes de proteínas, mostró que los fármacos de tipos similares agrupados juntos, y la mayoría de las proteínas fueron el blanco de algunos medicamentos, mientras que sólo unas pocas proteínas son objeto de muchas drogas [3], [4]. Los cánceres tienen un menor número de medicamentos que se utilizan para tratarlos en comparación con los de otras enfermedades, y los objetivos para los fármacos contra el cáncer están a una distancia menor de los genes que están mutados en los cánceres [3]. El análisis cuantitativo de los objetivos de medicamentos mostró que las proteínas con al menos 3 interacciones proteína-proteína son más propensos a ser el blanco de drogas [5]. Un estudio reciente de la red caracteriza el mapa global de muchas enfermedades, incluyendo el cáncer, y sus asociaciones con las drogas, donde los vértices representan las enfermedades y los bordes representado conexiones entre las enfermedades comunes que comparten las drogas [6]. Este estudio también estaba preocupado con la descripción global de la red, y se encontró que sólo unas pocas enfermedades son altamente conectados por las drogas, mientras que la mayoría de las enfermedades son menos conectados; y la mayoría de las enfermedades, incluso aquellos no relacionados entre sí, están unidos por unos enlaces [6]. Estos estudios constituyen el aspecto global de análisis topológico de los nuevos ámbitos de la medicina de la red [7] y la farmacología de red [8]. Sin embargo, estos estudios no se centran en las relaciones específicas entre las enfermedades y medicamentos, para tratar las cuestiones, tales como, ¿cómo podrían surgir estas relaciones, o qué factores pueden afectar estas relaciones.
El campo de las ciencias médicas incluye tanto la investigación clínica y molecular básica, este último consiste en ensayos clínicos. Los ensayos clínicos se aplican protocolos biomédicos a los seres humanos que tienen como objetivo intervenir u observar una enfermedad, por ejemplo, pruebas de drogas en los cánceres (http://clinicaltrials.gov). Los ensayos clínicos proporcionan evidencia preliminar de la eficacia, los riesgos y el uso óptimo de los fármacos. Fase 1 y 2 ensayos clínicos se realizan en pequeños grupos de individuos para evaluar su seguridad y eficacia. Fase 3 de ensayos clínicos se llevan a cabo en un gran grupo de personas, para evaluar su eficacia, efectos secundarios y cómo se comparan con los fármacos aprobados. Fase 4 ensayos clínicos se llevan a cabo después de que el medicamento ha sido aprobado para su uso, para obtener información adicional. La Administración de Alimentos y Medicamentos de Estados Unidos (FDA) regula la aprobación y el etiquetado de los medicamentos en lo que respecta a su seguridad, eficacia y seguridad para los seres humanos (http://www.fda.gov). Además del ensayo clínico de fármacos y datos aprobación de la FDA, las estadísticas de mortalidad, como los casos estimados y muertes estimadas en los últimos años están disponibles para los diferentes tipos de cáncer [9]. El cáncer es una gran clase de enfermedad con varios tipos, cada uno con sus propias aprobaciones específicas, ensayos, estadísticas de muerte, y la información molecular, es decir, los objetivos de mutación. Estos datos proporcionan diversas oportunidades para realizar una integración, análisis a nivel de los sistemas de los cánceres de revelar las posibles relaciones entre los diversos tipos de cáncer y los fármacos utilizados para su tratamiento y las posibles tendencias o factores que influyen en estas relaciones.
Global análisis de redes se han aplicado anteriormente para describir la topología general de las relaciones de enfermedades y drogas, i. e, muy pocas enfermedades y medicamentos están altamente conectados, mientras que la mayoría de los miembros de estas redes son menos conectado [2], [3], [4], [6] .Smaller sistemas de red, como en este estudio, son modificables a una un análisis más específico de los miembros individuales de la red, mientras que las redes más grandes no son, y por lo tanto son más modificable a los análisis estadísticos topológicos, tales como el análisis de distribución de grado [10]. Proponemos que un fármaco aprobado o su uso en ensayos clínicos para el tratamiento de varios tipos de cáncer pueden hacer alusión a una relación entre esos tipos de cáncer. Del mismo modo, una mutación implicada en un objetivo de drogas o utiliza en el tratamiento de diferentes tipos de cáncer puede sugerir una relación entre estos tipos de cáncer. El análisis a nivel de sistema de estas relaciones podría revelar los posibles factores implicados en el desarrollo de estas relaciones complejas que no son fácilmente evidentes a partir de los datos en sí. En contraste con la red médica anterior análisis, el análisis de redes más pequeñas de las asociaciones de cáncer diana cáncer de drogas y permite una evaluación más detallada de las relaciones específicas entre los cánceres individuales. A través de la correlación y análisis de regresión lineal del número de aprobaciones y ensayos, y los valores ponderados de grado, con los valores de letalidad del cáncer, se evaluó si el impacto estadísticas de muerte la formación de asociaciones entre los tipos de cáncer y las drogas. Nuestros análisis sugieren que la letalidad global tiene un efecto sobre el número de medicamentos contra el cáncer de la FDA de prueba aprobados y clínicos. Análisis comparativo de las redes de cáncer en base a los medicamentos aprobados por la FDA y los fármacos del ensayo clínico mostró que algunos tipos de cáncer son significativamente y altamente conectados en la red de ensayos clínicos del cáncer pero no en la red cáncer de la FDA, y viceversa. Los análisis de correlación y regresión lineal sugieren que la letalidad local y global diferencialmente afecta la distribución de los medicamentos contra el cáncer aprobados por la FDA y la distribución de los fármacos del ensayo clínico. Además, una comparación de la mutación de destino basada en las redes de cáncer basados en blanco de la droga FDA sugiere que la información molecular sobre un cáncer no influyen fuertemente en las aprobaciones de medicamento contra el cáncer.
Resultados y Discusión
aprobaciones de la FDA medicamento contra el cáncer y los ensayos clínicos medicamento contra el cáncer
Se recogieron los fármacos aprobados hasta el 2009 por la FDA para 23 tipos de cáncer y los ensayos clínicos finalizados antes de 2009 para estos mismos fármacos (conjunto de datos S1-S3). Se compararon estos 81 medicamentos para los 23 tipos de cáncer, y se comprueba cuáles son los medicamentos tenían i) completado la Fase 1 y 2 ensayos, pero no se enumeran en la Fase 3 de ensayos clínicos y por lo tanto no fueron aprobados por la FDA, ii) completado la Fase 3 de ensayos clínicos, pero no eran aprobado por la FDA, iii) fue aprobado por la FDA y en la Fase 3 de ensayos clínicos (Tabla 1), y iv) fue aprobado por la FDA y no estaba en los ensayos clínicos. Hay varios fármacos para los que se completó la Fase 3 de ensayos clínicos, pero no fueron aprobados por la FDA (punto ii). Por ejemplo, el cisplatino fue aprobado sólo para los cánceres testiculares y de la vejiga, y ha sido objeto y completado la Fase 3 de ensayos clínicos para muchos tipos de cáncer, pero aún no se ha catalogado como aprobado por la FDA para esos tipos de cáncer (Tabla 1). Los datos de ensayos clínicos es incompleta (véase la sección de Materiales y Métodos para más detalles). Por ejemplo, hay algunos fármacos que fueron aprobados por la FDA pero que no figuran en ningún ensayos clínicos anteriores, completado o no, lo que sugiere que el análisis de los ensayos clínicos no puede ser amplia. Leucemia, cáncer de mama, cáncer de pulmón y linfoma tienen el mayor número de aprobación de medicamentos y el mayor número de ensayos clínicos (Tabla 2, Figura S1). El porcentaje de ensayos clínicos o aprobaciones de la FDA para los diferentes tipos de cáncer se calcula como el número de ensayos clínicos con medicamentos o la aprobación de fármacos de la FDA para un tipo específico de cáncer, dividido por el número total de ensayos clínicos con medicamentos o la aprobación de fármacos de la FDA para los 23 cánceres analizados en este estudio. Los porcentajes de los ensayos clínicos y la aprobación de la FDA son similares para muchos de los cánceres en este estudio (Figura 1). Hay algunas excepciones notables, a saber, el cáncer de mama y mieloma, que tienen mucho más altos porcentajes de aprobación de la FDA que los ensayos clínicos.
porcentajes de aprobación de fármacos contra el cáncer y el juicio clínico de fármacos de la FDA para 23 tipos de cáncer.
los valores globales y locales de letalidad para los tipos de cáncer
las razones de mortalidad y supervivencia se han utilizado predominantemente para describir los valores de importancia global y local de las muertes por cáncer [9]. Es confuso para utilizar estos valores ya que se utiliza la muerte y el otro utiliza los números de supervivencia para describir las estadísticas de mortalidad global y local de un cáncer específico. Por lo tanto, definimos dos estadísticas basadas en la muerte diferentes, una a nivel mundial y una tasa de letalidad local mediante la muerte estimado y el número de casos nuevos de cáncer de cada uno (Tabla 2) y S1. El porcentaje de letalidad mundial se calcula como la relación del número estimado de muertes para un cáncer para el número estimado de muertes para todos los tipos de cáncer. El porcentaje de letalidad locales se calcula como la relación del número estimado de muertes al número estimado de casos de un cáncer particular. La letalidad global proporciona una perspectiva de un cáncer en particular con respecto a los otros tipos de cáncer, mientras que, la letalidad local es específico para cada tipo de cáncer. Un cáncer con una alta letalidad locales sugiere que tiene un alto número de muertes dentro de sus propias incidencias, mientras que su letalidad global puede o no puede ser alto. Por ejemplo, el cáncer de páncreas es un cáncer letal localmente pero no globalmente letal; tiene un valor de letalidad local del 0,91 pero un valor de letalidad mundial de 0,06 (Tabla 2). Esto es porque la mayoría de los pacientes con cáncer pancreático tienen bajas tasas de supervivencia, pero comparativamente hay menos casos de cáncer de páncreas.
Efecto de la letalidad de las aprobaciones de la FDA y los ensayos clínicos
Nuestra hipótesis es que hay factores, tales como los valores de letalidad de un cáncer, que pueden influir en el número de ensayos clínicos y, a su vez, aprobaciones de la FDA. Para evaluar cuantitativamente si los valores de letalidad están relacionados con el número de aprobación de medicamentos de la FDA y los ensayos clínicos con medicamentos, los coeficientes de correlación de Spearman entre las medidas de letalidad global /local y los números de ensayo /aprobación. El análisis de correlación sugieren que la letalidad global está correlacionado, mientras que la letalidad local no está correlacionado, tanto para el ensayo clínico y números de autorización de la FDA (Tabla 3). A fin de evaluar el impacto de los valores de letalidad en la aprobación de fármacos de la FDA y ensayos clínicos con medicamentos, se realizó un análisis de regresión lineal. ajuste lineal de los números de los ensayos clínicos con letalidad global sugiere un ligero pero aunque sea una relación significativa (r
2 = 0,25, p = 0,03, Figura S2). Esto sugiere el número de ensayos clínicos de medicamentos podría explicarse, en parte, por los índices de mortalidad más altos a nivel mundial. A continuación, hemos examinado si las relaciones encontradas en los análisis de correlación y regresión lineal se ven afectados por el cáncer de pulmón, el cáncer más globalmente letal, y de páncreas, esófago y cáncer de hígado, los cánceres más localmente letal (ver Tabla 2 y los Materiales y Métodos sección ). Nos re-calcularon las correlaciones mediante la eliminación de los cánceres letales global o local. Ningún cambio significativo en las correlaciones resultó después de retirar el cáncer de pulmón. Sin embargo, un ajuste lineal de los números de aprobación de la FDA con letalidad global sugiere un ligero relación que es importante, cuando se excluye el cáncer de pulmón (r
2 = 0,20, p = 0,05, Figura S2). El significado de la correlación y el ajuste lineal entre la letalidad local con aprobación de la FDA y el número de ensayos clínicos se incrementó en la eliminación de los tipos de cáncer más letales localmente, páncreas, hígado y esófago cánceres (Figura S2, Tabla 3). letalidad local tiene una correlación significativa con los números de fármaco del ensayo clínico para los cánceres que no sean las más localmente letales. Esto sugiere que el número de aprobaciones de la FDA y los ensayos clínicos son mucho más bajos de páncreas, el hígado y los cánceres de esófago en comparación con otros tipos de cáncer a pesar de su muy alta letalidad local (Texto S1). Aunque, los valores de p ajuste lineal de letalidad locales con un número de aprobación de la FDA y los números de ensayos clínicos disminuyeron, cuando se excluyen de páncreas, el hígado y los cánceres de esófago, que no son muy significativas (Figura S2). También se analizó si los números de aprobación de la FDA de los años anteriores se correlacionaron con los valores de letalidad. La correlación de letalidad global con el número de aprobación de la FDA ha sido en su mayoría presentes en años anteriores (Tabla S2). Los análisis de correlación y regresión lineal sugieren que la letalidad global tiene un impacto en los números de prueba y aprobación de medicamentos, para los cánceres en este estudio.
redes tabuladas cáncer
Las relaciones globales entre drogas y enfermedades han sido analizados topológicamente en redes a gran escala de las drogas y enfermedades [2], [3], [4], [6]. Las relaciones complejas entre los tipos de cáncer y las drogas constituyen una estructura de red más pequeño. A diferencia de las redes más grandes, un sistema de red más pequeño, como en este estudio, son modificables a un análisis más centrado de los miembros individuales de la red en lugar de estadísticas parámetros basados en la topología [10]. Hemos aplicado este análisis más específico, donde los miembros individuales y las interacciones en las redes fueron estudiados en lugar de su estructura global, para dilucidar las relaciones basadas la terapia de drogas entre los diversos tipos de cáncer y los factores que pueden influir en estas relaciones.
La colección de cáncer de las drogas pares constituyen una red bipartita, que hemos transformado en una red ponderada unipartito que consta de sólo cánceres. Para construir una red ponderada de los cánceres, se le asignó un borde entre dos tipos de cáncer, si hay al menos un fármaco que fue aprobado por la FDA para el tratamiento de ambos tipos de cánceres (Figura 2, del conjunto de datos S1, Tabla S3). El peso de un borde se define por el índice de Jaccard, que es la fracción de los medicamentos que fueron aprobados para ambos tipos de cáncer más de todos los medicamentos que fueron aprobados para cada uno de los dos tipos de cáncer, por separado (ver Materiales y Métodos). los valores de grado tabuladas no se correlacionaron significativamente con el número de aprobaciones de la FDA (Pearson coeficiente de correlación de 0,34, p = 0,11), lo que sugiere que el número de medicamentos aprobados para un cáncer no implica el número de medicamentos compartidos con otros tipos de cáncer. Nosotros, además, se evaluó la importancia de los valores de grado ponderados por una permutación de prueba, mientras se mantiene el número de medicamentos por el tipo de cáncer constante, y encontramos el grado de distribución de drogas no es significativo para la mayoría de los cánceres (Tabla 2), con excepción de de pulmón y cáncer de mama Estos dos tipos de cáncer tienen valores ponderados de grado significativas en la red cáncer FDA. acciones de cáncer de pulmón fármacos de la FDA con muchos otros tipos de cáncer (Figura 2, Tabla S3). La leucemia, el tipo de cáncer con el mayor número de aprobaciones de la FDA, no tiene un valor ponderado grado significativo en la red cáncer de la FDA (Tabla 2). Esto se debe a que la leucemia no comparte muchas de sus medicamentos aprobados por la FDA con otros tipos de cáncer. De hecho, como se verá más adelante, la leucemia tiene muchos fármacos específicos (véase la sección "Medicamentos específicos para determinados tipos de cáncer"). También analizamos la red cáncer de la FDA con el tiempo, incluyendo las aprobaciones medicamento contra el cáncer para los diferentes años (Figura S3-S4, el texto S1). Sobre la base de los valores de peso medio de las redes, no hay ningún cambio importante en los últimos años. Los valores de grado ponderadas para la mayoría de los cánceres no son significativas también en las redes de los años anteriores. Sin embargo el valor ponderado grado del cáncer de mama ha sido significativo desde el año 2000 y el valor de grado de cáncer de pulmón se ha convertido recientemente significativa (Tabla S4). los valores ponderados grado de cáncer de pulmón y de mama han ido en aumento y significativamente más alto que los otros tipos de cáncer desde 2006 (Figura 3). En los últimos años, la FDA aprobó medicamentos para estos tipos de cáncer (de la 1
ª y 3
er más letal en todo el mundo) tienen un alto solapamiento con otros tipos de cáncer.
Los vértices representan los cánceres mientras que los bordes representan la aprobación de medicamentos interacción basado entre ellos. La red incluye sólo los cánceres que tienen al menos una interacción con otros tipos de cáncer.
Los valores de grado tabuladas de cáncer de mama, cáncer de pulmón, y los restantes tipos de cáncer en las redes de cáncer de la FDA desde 2000 hasta 2008. Promedio y se muestra la desviación estándar de los valores de grado ponderadas. Se realizó la prueba de Wilcoxon para valores mayores de pulmón y cáncer de mama que los otros tipos de cáncer. Las redes con los valores de p inferior a 0,05 se indican con asterisco (*).
Una red cáncer basado en ensayo clínico ponderada También se construyó (indicado en esta memoria como la red de ensayos clínicos del cáncer), donde dos tipos de cáncer estaban conectados si hay al menos un fármaco aprobado por la FDA (aprobado por al menos un cáncer) en los datos de ensayos clínicos para ambos tipos de cáncer (conjunto de datos S3, Tabla S3). La red de cáncer de ensayo clínico es casi una red completa, debido a la gran cantidad de medicamentos que se utilizaron en los ensayos clínicos de los diferentes tipos de cáncer, conectando de esta manera muchos de los tipos de cáncer, aunque no todos, de la otra (Figura S5). El significado de los valores ponderados de grado se evaluó mediante un ensayo de permutación, con el número de ensayos de medicamentos mantiene constante. El cáncer de mama, cáncer de ovario y linfoma tienen valores de grado ponderada significativas en la red cáncer de ensayo clínico (Tabla 2). Además, los valores de grado ponderados de cáncer de pulmón y cáncer de cabeza y cuello son cerca de ser significativo. Esto indica que las drogas de estos tipos de cáncer acciones ensayos clínicos, de manera significativa, con otros tipos de cáncer. Además, se calculó la diferencia en los pesos de las aristas entre el cáncer de redes de ensayos clínicos para el cáncer de cada par FDA y, e identificamos que la mayoría de las parejas están fuertemente conectados en el ensayo clínico, pero no en la red cáncer de la FDA (Tabla S3). Por ejemplo, los cánceres de estómago y el esófago están fuertemente conectados en la red de cáncer de ensayo clínico (Tabla 4). Hay muchos fármacos utilizados en ensayos clínicos para los dos tipos de cáncer, es decir, capecitabina, cisplatino, doxorrubicina, erlotinib, fluorouracilo, irinotecan, ixabepilona, leucovorina, oxaliplatino, paclitaxel y vinorelbina, y por lo tanto la conexión firmemente estos dos tipos de cáncer. Sin embargo, no están conectados en la red cáncer FDA, es decir, ningún fármaco es aprobado por la FDA para ambos estómago y cáncer de esófago; porfímero fue aprobado para el cáncer de esófago, mientras que el docetaxel, fluorouracilo, imatinib y sunitinib fueron aprobados para el cáncer de estómago. Hay unos cuantos pares de cánceres que son más altamente conectados en la red cáncer de la FDA que en la red cáncer de ensayo clínico (Tabla 4 y S3). Por ejemplo, sarcoma y cáncer de endometrio par tiene un peso de 0,5; comparten metotrexato, que es el único fármaco aprobado para el cáncer de endometrio y de uno de los dos fármacos aprobados para el sarcoma. Por otro lado, hay muchos fármacos en los datos de ensayos clínicos para cada uno de estos dos tipos de cáncer que no se comparten entre ellos, tales como altretamina, capecitabina, etopósido, etc (conjunto de datos S3). redes ponderados de los cánceres basados en aprobaciones de la FDA y los ensayos clínicos muestran características diferentes. El cáncer de mama es el único cáncer con un valor de manera significativa, tanto en el cáncer de las redes de ensayos clínicos de la FDA y. Mientras que el cáncer de pulmón está conectado más significativamente sólo en la red cáncer FDA, cáncer de ovario y linfoma están conectados más significativamente en la red cáncer de ensayo clínico (Tabla 2). Esto sugiere que el cáncer de ovario y linfoma tienen un alto grado de sobreposición de fármacos en ensayos clínicos, pero no en la aprobación de la FDA.
Efecto de letalidad en las redes de cáncer
Dado que la letalidad de una impactos de cáncer, el número de ensayos con medicamentos y aprobaciones, se plantea la cuestión de si también podría influir en el cáncer de redes de ensayos clínicos de la FDA y y si puede haber diferencias en su influencia sobre estas dos redes. Se analizó la correlación y el ajuste lineal entre los valores de grado ponderados de las redes de cáncer de prueba de la FDA /clínicos y los valores de letalidad global /local. Los valores de grado ponderadas para el cáncer de la red de ensayos clínicos se correlacionan con la letalidad local (Tabla 3). La regresión lineal entre los valores de grado ponderadas y los valores de letalidad muestra una relación parcial pero significativa entre la letalidad y la red local de ensayo clínico grado ponderada (r
2 = 0,26, p = 0,02, Figura S6). Esto sugiere que el uso compartido de los medicamentos en los ensayos clínicos se ve afectada positivamente por valores de letalidad locales
.
Los valores de grado ponderados de la red cáncer FDA no se correlacionan significativamente con los valores de letalidad global y local (Tabla 3). A continuación, analizamos el efecto de la (cáncer de pulmón) a nivel mundial más letal y los cánceres más letales a nivel local (de páncreas, esófago e hígado) en estas correlaciones y ajustes lineales. Los valores de grado ponderados de la red cáncer de la FDA se correlacionan significativamente con la letalidad local después de la eliminación de páncreas, el hígado y cánceres de esófago (Tabla 3, Figura 4A-4B). análisis de ajuste lineal sugiere que el grado ponderada de un cáncer en la red cáncer FDA tienden a ser altos si su valor de letalidad local es alta. Sin embargo, los tipos de cáncer más letales localmente (de páncreas, esófago y cáncer de hígado) se excluyen de este efecto, ya que tienen más bajo que los valores de grado ponderados esperados, en comparación con los otros tipos de cáncer (Texto S1). También se analizó si las redes de cáncer de la FDA de los años anteriores correlacionados con los valores de letalidad. letalidad global y local de letalidad no tienen una correlación significativa en los de edad avanzada redes de cáncer de la FDA. Sin embargo, más recientemente (2007) la red cáncer se ha convertido en correlación con la letalidad locales, con la exclusión de páncreas, el hígado y los cánceres de esófago (Tabla S2).
Los valores ponderados de grado de red cáncer de la FDA se representan frente a la letalidad locales relación de (a) 23 cánceres (r
2 = 0,01, p = 0,78), (B) los cánceres excepto páncreas, el hígado y los cánceres de esófago (r
2 = 0,35, p = 0,01). El cáncer de pulmón se muestra como un triángulo abierto y de páncreas, el hígado, cánceres de esófago se muestran como círculos abiertos.
El análisis de los valores de grado ponderados de las redes de cáncer proporciona información sobre el nivel de intercambio de drogas entre los cánceres . Hemos demostrado que la letalidad local tiene un efecto sobre el intercambio clínico Ensayo medicamento contra el cáncer, así como FDA aprobó el intercambio de drogas, el último parece ser una tendencia reciente. Sin embargo, la mayor parte localmente cánceres letales, de páncreas, el hígado y los cánceres de esófago, son empujadas hacia tener niveles más bajos de intercambio de drogas aprobadas por la FDA. Para las mayoría de los cánceres de letalidad locales, aunque el intercambio de drogas en los ensayos clínicos se correlaciona positivamente con valores de letalidad locales, la distribución de los medicamentos aprobados no se correlaciona con valores de letalidad locales.
Las drogas específicas y aprobados originalmente para determinados tipos de cáncer
el análisis de redes capturó el solapamiento en el uso de drogas de cáncer, sin embargo, sólo 26 del total de 81 medicamentos contra el cáncer fueron aprobados por más de un tipo de cáncer. Por lo tanto, analizamos la distribución de los 55 fármacos restantes que fueron aprobados específicamente para un solo tipo de cáncer. Un fármaco que fue aprobado por la FDA solamente para un único cáncer se denota como un fármaco por la FDA "específica". Se calculó el porcentaje de fármaco específico para un cáncer como la relación entre el número de fármacos específicos para el número total de los fármacos aprobados por la FDA. El cáncer de próstata, leucemia, cáncer de mama y el linfoma tienen el mayor porcentaje medicamento específico aprobado por la FDA (Figura 5). La mayoría de los cánceres letales a nivel local, de páncreas, el hígado y los cánceres de esófago, no tienen medicamentos específicos (Tabla 2). A nivel mundial el cáncer letal, es decir, cáncer de pulmón, tiene un bajo porcentaje de los fármacos de la FDA específicos (Tabla 2, Figura 5). El número de fármacos específicos en ensayos clínicos es muy baja, por lo que no se analizaron (cuadro S5). También se analizó el posible efecto de letalidad en el porcentaje de aprobación de medicamentos específicos de la FDA y demostraron que no hay ningún efecto significativo sobre la base de la correlación y análisis de regresión lineal (Tabla 3 y Figura S7).
FDA y ensayo clínico específico porcentajes de drogas para los cánceres excepto cervical, de endometrio, esófago, hígado, páncreas, ojo, sarcoma, mesotelioma y cáncer de estómago, que no cuentan con medicamentos específicos.
también hay una diferencia notable entre la no específica drogas (compartidos), de tal manera que algunos de los medicamentos fueron aprobados en primer lugar para un tipo de cáncer y luego aprobados para otros tipos de cáncer, mientras que otros fármacos podrían ser aprobados por más de un tipo de cáncer, al mismo tiempo. Hemos definido si un medicamento fue "aprobado originalmente" por la FDA para un tipo específico de cáncer y luego aprobado para otros tipos de cáncer después de al menos un año. El cáncer colorrectal tiene el mayor número de fármacos de la FDA ", aprobado originalmente" (Tabla 2). Sólo hay un fármaco aprobado por la FDA originalmente, erlotinib para el cáncer de pulmón (Tabla 2, Juego de datos S1). Muchos más medicamentos fueron aprobados para otros tipos de cáncer que fueron aprobados posteriormente para el cáncer de pulmón (11 medicamentos) que fueron "aprobado originalmente" para el cáncer de pulmón (sólo uno).
Comparación de las redes de cáncer basadas objetivo clínicos y moleculares
Además de las estadísticas de mortalidad, nos preguntamos si la información molecular impactado las asociaciones de cáncer de las drogas. Para comparar las relaciones basadas en la diana molecular a las relaciones basadas en objetivos clínicos para los diferentes tipos de cáncer, se construyó el cáncer de redes moleculares y clínicos ponderados (Figura S8) en base a los objetivos de mutación y aprobado por la FDA objetivos farmacológicos (conjunto de datos S4-S6, el cuadro S6 -s7), respectivamente. Los bordes entre dos tipos de cáncer en la red basada objetivo mutación fue asignado si hay al menos un objetivo mutación asociada con ambos tipos de cáncer y los bordes entre dos tipos de cáncer en la red basada en blanco de la droga fue asignado si hay al menos una diana de fármaco asociado con tanto tipos de cáncer. Los pesos de los bordes fueron definidos por el índice de Jaccard (Tabla S6-S7). Para comparar la mutación de destino y basados en las redes de cáncer basados en blanco de la droga, se incluyeron sólo los cánceres que tienen tanto los datos de mutación y de destino de drogas. Se calcularon los valores de grado ponderado de los distintos tipos de cáncer y se evaluó la significación de los grados ponderados con permutación de prueba, manteniendo la distribución de los números de destino para cada constante cáncer (Tabla 5). Los valores de grado ponderados de las redes de cáncer de mutación y de drogas objetivo basadas no están fuertemente correlacionados (coeficiente de correlación de Pearson de 0,37, p = 0,11). Pulmón y cánceres de mama tienen valores ponderados de grado significativas y altas en la red basada en blanco de la droga, pero no en la red basada en la mutación de destino (Tabla 5). En los otros tipos de cáncer de mano, colorrectal, de ovario y cerebro tienen valores ponderados de grado significativas en la red basada en mutación diana, pero no en la red basada en fármaco-diana (Tabla 5). La leucemia es el único cáncer que tiene valores ponderados grados significativos en ambas redes.
La superposición entre las dos redes es muy baja (Figura S8) y en los bordes de recubrimiento, se calculó la diferencia de mutación y valores de peso diana de drogas (Tabla 6 y S8).