Extracto
Antecedentes
Se han planteado preocupaciones acerca de la seguridad de bisfosfonatos; en particular, una posible relación entre cáncer gastrointestinal (GI) superior y el uso de bisfosfonatos. Dos estudios publicados utilizando diferentes poblaciones de estudio, pero elaborado a partir de versiones anteriores de la misma base de datos nacional del Reino Unido, llegó a conclusiones diferentes: uno no encontrar ninguna evidencia de un aumento en el riesgo de cáncer gástrico o esofágico en las consumidoras de bifosfonatos y uno encontrar un pequeño pero aumentó significativamente el riesgo de cáncer de esófago relacionado con la duración del uso de bisfosfonatos.
Metodología /Principales conclusiones
Diseño-Un estudio de control de casos que comparaban bisfosfonato prescripción en los casos de cáncer del tracto gastrointestinal superior 1995-2007 mediante la atención primaria del Reino Unido electrónica registros de salud (GPRD).
principales medidas de resultado-Riesgo relativo (aproximado a razón de probabilidad de eventos raros) para el esófago y el desarrollo de cáncer gástrico en las consumidoras de bifosfonatos en comparación con los no usuarios. Las probabilidades de ser un caso de cáncer de esófago, ajustado por el consumo de tabaco, se incrementaron significativamente en las mujeres que habían tenido uno o más medicamentos con bisfosfonatos, la relación de 1 · 54 (95% CI 1 · 27-1 · 88) probabilidades en comparación con la no usuarios. No hubo un efecto significativo sobre el cáncer gástrico en las mujeres, odds ratio ajustado por el consumo de tabaco, 1,06 (IC del 95%: 0,83 a 1,37) y también sin riesgo aparente en los hombres, ya sea para el cáncer esofágico o gástrico, odds ratio ajustado por el consumo de tabaco 0,78 (95 % CI 0,56-1,09) y 0,87 (IC del 95%: 0,55 a 1,36), respectivamente.
Conclusiones /Importancia
Nuestros resultados apoyan un pequeño pero significativo aumento en el riesgo de cáncer de esófago en mujeres prescritos bifosfonatos y se basan en el mayor número de casos expuestos hasta la fecha en el Reino Unido
Visto:. e Wright, Schofield PT, Semilla P, Molokhia M (2012) los bisfosfonatos y Riesgo de cáncer gastrointestinal superior - Un estudio de control de casos, basados la general Practice Research Database (GPRD). PLoS ONE 7 (10): e47616. doi: 10.1371 /journal.pone.0047616
Editor: Georgina L. Hold, Universidad de Aberdeen, Reino Unido
Recibido: 26 Febrero, 2012; Aceptado: 19 de septiembre de 2012; Publicado: 24 Octubre 2012
Derechos de Autor © 2012 Wright et al. Este es un artículo de acceso abierto distribuido bajo los términos de la licencia Creative Commons Attribution License, que permite el uso ilimitado, distribución y reproducción en cualquier medio, siempre que el autor original y la fuente se acreditan
Financiación:. Esta investigación es apoyado por el Instituto Nacional para la Investigación de la Salud (INDH) Centro de Investigación Biomédica en el Guy de y del St Thomas NHS Foundation Trust y el Kings College de Londres. Se obtuvo el conjunto de datos GPRD para este estudio bajo la licencia de la investigación en colaboración financiado por el Consejo de Investigación Médica y el estudio fue aprobado por el Comité Independiente Científico Asesor de la GPRD (número de protocolo 09_093R). Los donantes no tenía papel en el diseño del estudio, la recogida y análisis de datos, decisión a publicar, o la preparación del manuscrito
Conflicto de intereses:. MM ha recibido subvenciones de AstraZeneca y Pfizer y de los Eventos Adversos Graves Consortium (colaboración de la academia & amp;. industria) para los estudios de reactions.This adversas a los medicamentos no altera la adhesión de los autores a todas las políticas de PLoS ONE sobre los datos y compartir materiales
Introducción
Se ha producido una aumento de 20 veces en la prescripción de bifosfonatos en general y alendronato en particular en los últimos años. En 1992 0 · 2% de las mujeres mayores de 40 años incluidos en la Base de Datos de Investigación Práctica General del Reino Unido (GPRD) se les prescribió un bifosfonato pero en 2005 esta cifra había aumentado a 4 · 1%. Al mismo tiempo, ha habido una reducción paralela en la terapia de reemplazo hormonal prescripción (TRH) de 8 · 2% en 1991 a 7 · 0% en 2005, con una caída del 50% desde 2002, en gran parte impulsado por las preocupaciones sobre el exceso de riesgo de cáncer de mama cáncer (y en el cáncer de ovario en menor grado) y los eventos cardiovasculares. [1] |
Los bisfosfonatos y en particular alendronato son bien conocidos por causar tanto la dispepsia y cambios inflamatorios tales como la esofagitis erosiva, retraso en la cicatrización, y anomalías de la mucosa. [ ,,,0],2] las células gigantes multinucleadas se han detectado en los exudados inflamatorios esofágicas. Ya sea que estos pueden sufrir una transformación maligna no se conoce pero se han planteado inquietudes en cuanto a una posible relación entre el uso de bifosfonatos y el cáncer del tracto gastrointestinal superior. [3], [4]
Wysowski [3], en su informe a la US Federal Drug Administration (FDA), señaló que desde la primera comercialización de alendronato en 1995 la FDA había recibido 23 informes de pacientes que desarrollaron tumores esofágicos después de tomar el medicamento. Típicamente 2 años transcurridos entre los pacientes de tiempo comenzaron a tomar el medicamento y la aparición de cáncer de esófago. En Europa y Japón otros 31 casos se habían notificado que une el cáncer de esófago y el uso de bisfosfonatos. La presentación de informes de la FDA no incluye ninguna datos del denominador. Wysowski sugirió carcinoma esofágico distal podría estar asociado con el uso de bifosfonatos, pero recomendó más riguroso estudio acerca con un tamaño suficiente, la duración del seguimiento, la inclusión de un grupo control, y el control de las variables de confusión. Mientras tanto, los autores informaron que los medicamentos no deben utilizarse en pacientes con esófago de Barrett (un cambio anormal en las células de la porción inferior del esófago, que se cree que es debido principalmente al reflujo ácido crónica del estómago, su principal importancia es un aumento del riesgo de desarrollar adenocarcinoma del esófago). Sin embargo, Merck (los creadores de alendronato) no han reportado ningún caso de cáncer de esófago relacionado con bifosfonatos uso en su base de datos clínicos de 17.000 pacientes
.
A raíz de informes de la FDA, las comunicaciones rápidas de los estudios que utilizan una gran base de datos nacional Dinamarca y Medicare beneficiarios en los EE.UU. concluyeron que no había evidencia de un mayor riesgo de cáncer de esófago en los usuarios de bisfosfonato [5], [6]. Sin embargo, de nuevo el periodo de seguimiento fue corto (2 años). Debido a la rareza relativa de estas condiciones y el número limitado de pacientes, los intervalos de confianza fueron amplios y fue imposible concluir si podría haber una asociación clínicamente importante. Dos estudios publicados utilizando el Practice Research Database general del Reino Unido (GPRD) llegaron a conclusiones diferentes. Cardwell y col. [7] En un estudio retrospectivo de cohortes no encontró evidencia de un aumento en el riesgo combinado para el cáncer gástrico y esofágico en las consumidoras de bifosfonatos en comparación con los no usuarios, Índice de riesgo de 0 · 96, (IC del 95%: 0 · 74- 1 · 49) pero de nuevo intervalos de confianza fueron amplios (es decir, el estudio es también consistente con un efecto bastante considerable). Green et al. [8] llevado a cabo un estudio de casos y controles anidados utilizando una muestra extraída de la misma base de datos y se encontró un aumento del riesgo total de cáncer de esófago en los usuarios de bisfosfonato (Riesgo relativo 1 · 30; IC del 95%: 1 · 02-1 · 66). Esto aumentó con más de diez recetas o más de tres años de uso (RR 1 · 93). Aunque estos estudios parecen dar resultados diferentes, los intervalos de confianza relativamente anchas se superponen considerablemente, por lo que los resultados podrían ser compatibles con una magnitud similar de riesgo. En el estudio de Cardwell una proporción relativamente pequeña de los casos expuestos se incluyeron potencia y precisión limitante.
Dixon y Salomón [9] han revisado en detalle los resultados contradictorios de estos dos estudios y concluyó de manera similar que, incluso cuando la comparación de confinar los pacientes con más de tres años de exposición a los bifosfonatos (permitiendo para la inducción y períodos de latencia) los intervalos de confianza de los riesgos relativos de ambos estudios incluyen la posibilidad de un aumento del 50% en el riesgo. En menos de tres años de exposición, aunque ningún estudio encontró un aumento en el riesgo relativo de cáncer de esófago con el uso de bifosfonatos, Dixon y Salomón señalan que los intervalos de confianza de ambos lapso de uno y, por lo tanto, habría que decir que los resultados son "concluyentes" en lugar de "no hay ningún efecto". Los límites superiores de los de RR de la exposición de 3 años son 1,73 y 1,81 respectivamente de acuerdo con los intervalos de confianza del 95% de los dos análisis. Señalan que "es, por lo tanto, plausible en los dos estudios que, a pesar de ser la mejor conjetura de" ningún aumento del riesgo ', que puede ser tanto como un aumento del 70% en el riesgo de línea de base. "
Haber et al [10] llegó a la conclusión después de revisar ambos estudios verde y Cardwell'S y el estudio observacional sobre la incidencia de cáncer de esófago en pacientes con esófago de Barrett con bisfosfonatos por Nugyen [11], así como los informes de casos en el artículo de Wysowski, que "la evidencia sobre la uso de los bifosfonatos y el riesgo de cáncer de esófago es débil y contradictoria ".
Nuestro principal objetivo era llevar a cabo un estudio retrospectivo de casos y controles con el mayor poder posible, utilizando una gran base de datos de atención primaria del Reino Unido (la GPRD), a determinar si existe alguna asociación entre la prescripción de alendronato en concreto (y los bifosfonatos en general) y el desarrollo de tumores malignos del tracto gastrointestinal superior. Estábamos particularmente preocupado de tener suficiente poder estadístico para detectar un pequeño aumento en una rara, pero grave enfermedad y, por lo tanto, optó por hacer un estudio de casos y controles emparejados utilizando todos los casos conocidos de esófago y cáncer gástrico. Aunque este es el tercer estudio con datos extraídos de la GRPD, utiliza una versión posterior y significativamente mayor de la base de datos y es sustancialmente más potente.
Métodos
Población Fuente
la población del estudio incluyó a todos los adultos (hombres y mujeres); amp registrados con hasta GP estándar (de cabecera) las prácticas en la Base de Datos de Investigación Práctica general del Reino Unido (GPRD) del 1/1/1995 al 31/12/2007. La GPRD es una base de datos de atención primaria que contiene aproximadamente 5 millones de registros anónimos longitudinales de pacientes registrados con un GP servicio nacional de salud (NHS). [12] Sólo consultas de medicina general del Reino Unido con los datos de calidad aprobado pueden contribuir a la base de datos. estrictos protocolos son seguidos por prácticas para la entrada de datos. La exactitud e integridad de los datos GPRD, particularmente con respecto a la prescripción (casi 100%) y el diagnóstico del cáncer (95%) es alto y se ha confirmado en estudios de validación. [13], [14]. La extracción de datos se realizó a partir de la versión de mayo de 2010 de la GPRD.
Caso y definición de control
Los casos tuvieron una historia clínica o la remisión de tumores malignos incidente del tracto gastrointestinal superior (UGI) en el período de estudio y su plazo de inscripción
acontecimientos del cáncer de UGI fueron identificados por los siguientes códigos leídos:. (Véase el apéndice S1 para la lista completa)
+ B11 toda neoplasia hija códigos malignos de estómago
B10 + todos los códigos de neoplasia maligna hija del esófago
BB55-linitis plástica
BB5C-gastrinoma y carcinoma
neoplasia maligna-B105 del tercio inferior del esófago
B10z-esofágico cáncer
B11-1-gástrica neoplasia
en todos los casos, cuatro pacientes de control agrupados por edad (+/- 2 años) y de género y sin registro de UGI el cáncer se selecciona de la base de datos. Se utilizó coincidente ventana de observación: la observación es decir, de los cuatro controles comenzó antes que la del caso y terminó después de la del caso. Los tiempos de observación de los controles emparejados exactamente con los de sus casos coincidentes. Se ignoran los eventos de control fuera de la ventana de observación de la caja. El período de seguimiento fue primero de:. La muerte, último registro médico, la transferencia de la práctica, o al final del período de estudio
Evaluación de la exposición. (Uso de bifosfonatos)
el uso de bisfosfonatos se definió como cualquier paciente nunca prescribe un bisfosfonato durante el período de estudio. Se excluyeron los pacientes con prescripción de bifosfonatos con licencia para el tratamiento de una enfermedad o de las metástasis óseas de Paget (pamidronato, ibandronato) en el análisis de sensibilidad ya que estos pacientes ya estarían sufriendo de cáncer o enfermedad de Paget. La duración del uso de bisfosfonatos fue el tiempo entre la primera y la última receta. Se categorizaron el uso de bisfosfonatos por el número de recetas emitidas en el período de estudio en bajo (& lt; 10 recetas) y alta (& gt; 10 recetas).
covariables
Como covariables y los factores de confusión potenciales que evaluamos la presencia de fumar como un importante factor de riesgo para el cáncer gastrointestinal superior. El tabaquismo se definió como cualquier registro de utilización de 1980. También ajustamos por la ingesta de alcohol, dispepsia, inhibidor de la bomba de protones (IBP) utilizar,
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) y el cuerpo de estado índice de masa corporal (IMC), aunque estudios previos no habían mostrado un efecto. [8]
tamaño de la muestra de cálculo
por lo general para las enfermedades raras se utilizan estudios de casos y controles para maximizar la eficiencia y la potencia para proporcionar una válida estimación del cociente de riesgos o peligros. El uso de varios controles por caso puede aumentar la potencia, aunque la ganancia en el poder más allá de 4 controles es relativamente pequeña. Con 8.000 casos & amp; 32.000 controles, se calculó que tendrían el 89% de potencia para detectar una diferencia del 2% (50% frente al 52%) en la tasa de uso de bifosfonatos en los dos brazos. Si la tasa de uso de bifosfonatos fue menor, el odds ratio de mínima detectable se incrementaría; pero su importancia clínica sería similar. Por ejemplo, para su uso en los controles 4% (una cifra más realista sobre la base de cifras recientes) [8] y el uso de 4 · 8% de los casos, que sería capaz de detectar una odds ratio de 1 · 21 con potencia de 88%. Se utilizó un diseño adaptado (edad y sexo) para reducir los factores de confusión.
Métodos estadísticos
Teniendo en cuenta el diseño del estudio emparejado se utilizó regresión logística condicional para calcular los odds ratios ajustados y ajustados (RUP) y los correspondientes intervalos de confianza del 95% (IC) para la asociación entre el uso de bifosfonatos y el cáncer gastrointestinal superior. Hemos ajustado para el fumador principal factor de confusión, así como el consumo de alcohol, dispepsia, inhibidor de la bomba de protones (IBP) utilizar,
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índice de estatus y de masa corporal (IMC). Hemos probado para la interacción entre el género y el uso de bifosfonatos y el riesgo de cáncer del tracto gastrointestinal superior. Nos limita el análisis a cáncer de esófago, cáncer gástrico y alendronato solo. Hemos llevado a cabo un análisis de sensibilidad de la siguiente manera: con exclusión de los bisfosfonatos se usan para tratar las metástasis óseas; con exclusión de los bisfosfonatos se iniciaron 6 meses o menos antes del diagnóstico de cáncer de UGI y excluyendo los casos en que el código de lectura para el cáncer de UGI era incierto. Todos los análisis se realizaron utilizando Stata versión 11 (Stata Corporation, EE.UU.).
Resultados
Hemos recibido datos sobre 8.636 casos de cáncer de UGI en que la fecha del diagnóstico de cáncer era el 1 de enero de 1995, y el 31 de diciembre de 2007, y 34,544 controles, 4 por caja, agrupados por edad (+/- 2 años) y sexo. Inicialmente analizamos el conjunto completo de datos y luego miramos los subconjuntos de casos y controles de cáncer esofágico y gástrico. La tabla 1 muestra las estadísticas descriptivas de resumen por separado para los casos y los controles.
Análisis estadístico
Riesgo de todos los bisfosfonatos sobre el cáncer UGI
Inicialmente se investigó el efecto de todo bisfosfonatos sobre el cáncer gastrointestinal superior en los hombres y las mujeres y encontraron una razón de posibilidades (OR) de 1 · (IC del 95%: 0 · 99-1 · 28) 13 para los hombres y mujeres en conjunto (apéndice S2). El OR para el efecto de todos los bisfosfonatos sobre el cáncer en las mujeres UGI ajustado por el consumo de tabaco fue de 1 · (IC del 95%: 1 · 14-1 · 56) 34 y 0 · 81 (95% IC 0 · 62-1 · 06) para los hombres.
Riesgo de todos los bisfosfonatos sobre el cáncer de esófago y cáncer gástrico
Cuando se analizaron los efectos de todos los bisfosfonatos sobre el cáncer de esófago solamente se encontró, de 1 · 43 (95% CI 1 · · 18-1 72) en las mujeres y 0 · CI 87 (95% 0 · 65-1 · 18) en los hombres. Los resultados correspondientes para el cáncer gástrico fueron OR 1,06 (IC del 95%: 0,83 a 1,35) en las mujeres y OR 0,77 (IC del 95%: 0,50 a 1,20) en los hombres. Ajuste de los análisis para el consumo de tabaco no cambió significativamente los resultados. El OR para el efecto de los bisfosfonatos sobre el cáncer de esófago ajustado por el consumo de tabaco fue de 1 · (IC del 95%: 1 · 27-1 · 88) 54 para las mujeres y 0 · 78 (95% IC 0 · 56-1 · 09) para hombres (tablas 2 y 3).
Riesgo de alendronato solo en el cáncer de esófago
Cuando se restringió al alendronato solo encontramos RUP correspondientes de IC 1,37 (95%: 1,07 -1.75) para las mujeres y 0,78 (IC del 95%: 0,50 a 1,22). El OR para alendronato solo en el cáncer de esófago ajustado por el consumo de tabaco fue de 1 · 42 (95% CI 1 · 10-1 · 83) para las mujeres y 0 · 73 (95% IC 0 · 46-1 · 17) para los hombres (tabla 4).
interacción de uso de bifosfonatos y el riesgo de cáncer de esófago con fotos de género
Se analizó la interacción del uso de bifosfonatos y el riesgo de cáncer de esófago con el género, lo que dio un OR de 1 · 27 (IC del 95%: 1 · 10-1 · 47) para las mujeres (Tabla 2) y 0 · 84 (95% IC 0 · 66-1 · 07) para los hombres (Tabla 3); en otras palabras, no parece haber un efecto en las mujeres, pero no en hombres. La interacción entre el uso de bisfosfonatos y de género, mediante la prueba de la razón de verosimilitud (LRT) fue estadísticamente significativa, p = 0,0011.
análisis de sensibilidad
Hemos realizado tres análisis de sensibilidad ninguno de los cuales alteró significativamente la Los resultados (tabla 5). En primer lugar, se excluyeron los bifosfonatos con licencia para el tratamiento de las metástasis óseas, ya que estos pacientes, por definición, ya estarían sufriendo de cáncer. Las RUP correspondientes para el efecto de todos los bisfosfonatos sobre el cáncer de UGI ajustado por el consumo de tabaco fueron: 1 · (IC del 95%: 1 · 14-1 · 57) 34 para las mujeres y 0 · 80 (95% IC 0 · 61-1 · 05) para los hombres. En segundo lugar, se excluyeron las prescripciones de bisfosfonatos comenzaron seis meses o menos antes de la fecha de diagnóstico UGI sobre la base de que el intervalo de tiempo es demasiado corto para los bifosfonatos para ser causal. Las RUP posteriores ajustados por el consumo de tabaco fueron de 1 · 30 (IC del 95%: 1 · 10-1 · 53) para las mujeres y 0 · (IC del 95%: 0 · 58-1 · 04) 77 para los hombres. Finalmente se excluyeron los casos en que el código de lectura para el diagnóstico del cáncer gastrointestinal superior era incierta. Los OR ajustados por fumar en estos casos fueron: 1 · (IC del 95%: 1 · 14-1 · 56) 34 para las mujeres y 0 · 81 (95% IC 0 · 62-1 · 06) para los hombres.
Discusión
Resumen de los resultados principales
Los resultados muestran que los casos de cáncer de esófago femeninos fueron significativamente más probabilidades de haber sido prescrito un bisfosfonato que los controles. Este efecto fue más pronunciado cuando miramos alendronato en lugar de todos los bisfosfonatos. El riesgo sigue siendo significativa después de ajustar por el efecto de fumar. No hubo ningún efecto aparente significativa en los hombres aunque los intervalos de confianza no excluyeron esto. Tampoco hubo efecto sobre el cáncer gástrico. Ajustar por covariables - dispepsia, el uso de IBP, índice de masa corporal, la ingesta de alcohol y
H. pylori
estado no alteró el resultado
Excluyendo los bifosfonatos prescritos para las metástasis óseas.; bifosfonatos comenzaron 6 meses o menos antes del diagnóstico de cáncer del tracto gastrointestinal superior y casos en los que había incertidumbre en cuanto a la codificación LEER del caso no alteró significativamente los resultados.
A partir de los datos, 95 de cada 4442 casos de mujeres cáncer del tracto gastrointestinal superior al año en el Reino Unido podría estar relacionado con bifosfonatos uso (basado en un OR de 1 · 34 de bifosfonatos en mujeres por cáncer de UGI, 4442 nuevos casos de cáncer gastrointestinal superior en las mujeres en 2007 y 8 · 43% de los casos femeninos de la UGI el cáncer se prescribe un bifosfonato). [15]
Como nuestros estudios diferían de otros hallazgos
Solomon et al [6] en su respuesta al artículo de SEER utilizado Wysowski (Vigilancia, Epidemiología y resultados finales los datos del registro) para comparar las tasas de cáncer de esófago en personas que reciben bisfosfonatos orales con los que recibieron otros medicamentos para la osteoporosis y la tasa de incidencia general en el registro SEER. Ellos no encontraron una diferencia, pero, como admitieron, debido a la rareza de cáncer de esófago, los intervalos de confianza fueron muy amplios y compatibles con un efecto, así como ningún efecto.
Nugyen et al [11] realizó un estudio de casos y controles anidados examinar el uso de bifosfonatos en los casos de cáncer de esófago y controles en pacientes con esófago de Barrett. Los datos provienen de la base de datos del Departamento Nacional de Asuntos de Veteranos. Ellos no encontraron una diferencia significativa entre los grupos, pero el número de casos y controles fueron relativamente pequeños (116 y 696 respectivamente) y el número de usuarios de bifosfonatos en ambos grupos fue pequeña, lo que los autores admiten limita la potencia para detectar diferencias significativas entre el grupos.
Abrahamsen y sus colegas han informado de dos estudios de cohortes utilizando los datos de los registros nacionales de Dinamarca. La primera vez en 2009 [5], publicado como respuesta a los informes de casos de Wysowski, miraron a 13.678 pacientes con fracturas que habían usado los bisfosfonatos y los compararon con 27,356 controles del mismo sexo y edad similar y el tipo de fractura. Se encontró una reducción en la incidencia de cáncer de esófago en el grupo de los bifosfonatos y no hay diferencia en el cáncer gástrico entre los dos grupos. Sin embargo, el período de seguimiento fue relativamente corto (2,2 años) y el número total de casos identificados pequeña (37 y 48 para el cáncer gástrico y esofágico, respectivamente). En noviembre de 2010 se informó de un nuevo estudio, que comparó 30,606 usuarios de alendronato con 122,424 controles de la misma [16]. Esta vez se encontraron con un menor riesgo de cáncer gástrico en el grupo tratado con alendronato (OR 0,61; IC del 95% 0,39-0,97) y no hay mayor riesgo de cáncer de esófago (OR 0,71; IC del 95% 0,43 a 1,19), sin embargo, el intervalo de confianza para esofágica cáncer es bastante amplia y es compatible con un efecto, así como ningún efecto. También se encontró que los usuarios de alendronato tenían más probabilidades de haber tenido una endoscopia superior reciente.
Vestargaard [17] llevó a cabo otro estudio de cohortes de pacientes daneses, pero con un número significativamente más grandes. 103,562 pacientes que utilizan medicamentos para la osteoporosis se compararon con 310.683 edad y controles emparejados por género. Encontraron un exceso de riesgo con el alendronato y el etidronato para el cáncer esofágico (RR 2,32 y 2,00, respectivamente), que fue más pronunciada para las dosis bajas y de corta duración, pero todavía se encuentra presente en dosis más altas y mayor duración.
Chen et al [18 ] han utilizado datos de las reclamaciones de la Base de datos de Seguro Nacional de Salud de Taiwán (NHIRD) para llevar a cabo un estudio de casos y controles comparando las recetas de alendronato en 282 casos de cáncer de esófago y 2.811 controles. Encontraron el 31,2% de los casos se había prescrito el alendronato y el 27,1% de los controles que equivalía a una OR ajustada de 0,61; IC del 95% 0,21 a 1,75 con un valor de p de 0,36. El intervalo de confianza, como en otros estudios, es compatible con un efecto modesto (por ejemplo, 50% de aumento o disminución), así como ningún efecto.
Ho et al [19] publicado recientemente otro estudio de Taiwan con el mismo base de datos de reclamaciones (NHIRD). Este fue un gran estudio de casos y controles comparando la prescripción del tratamiento oral en 16.204 casos de cáncer de esófago con 64,816 controles. En general se encontraron con bifosfonatos habían sido prescritos al 7,8% de los casos frente a un 3,6% de los controles, sin embargo, a continuación, rompen el análisis por frecuencia de uso de los bifosfonatos y encontrar una tendencia a la disminución de las RUP a partir rara para los usuarios regulares del 3,86 al 2,68 y también con el tiempo observado y la conclusión de que no hay ningún efecto. Desafortunadamente no hay intervalos de confianza son reportados y el número de usuarios de bisfosfonato frecuentes y regulares son muy pequeñas en general; los autores se basan en el error básico de la comparación de los valores de p entre grupos desiguales de tamaño en lugar de llevar a cabo una prueba válida. [20] Si se observa el grupo de usuarios rara que tiene el mayor número de casos y controles para los tres períodos de observación a continuación, los de O son 3,86, 2,58 y 2,27 por un año, tres años y cinco años, respectivamente, con un valor p de 0,001.
Este último estudio ilustra el problema de los estudios sobre los efectos secundarios de los medicamentos donde el resultado es una rara enfermedad (cáncer de esófago, la incidencia 9.8:100,000 Reino Unido tasa estandarizada por edad de 2008) [15] y la exposición también es relativamente pequeña (la prescripción media de los bifosfonatos en el Reino Unido un 4,1% en 2005) [1].
los dos estudios previos utilizando este conjunto de datos (GPRD) seguido diferentes enfoques y tenía un número considerablemente menor de casos de cáncer de esófago expuestas (79 Cardwell, 90 verde) que la nuestra. Sus intervalos de confianza son correspondientemente más amplia, y existe una superposición. (Cardwell: ajustado HR 1 · 07 (95% IC 0 · 77-1 · 49); verde:. RR1 · 30 (95% CI 1 · 02-1 · 66) En el contexto de una enfermedad rara, la pequeña numérica diferencia entre el cociente de riesgos instantáneos, Relación de Riesgo y Odds Ratio se puede ignorar una prueba formal de la diferencia no es posible ya que los estudios se basan en los mismos datos sin embargo, existe un importante número de Cardwell & amp;.. los resultados del verde de 1 · 02 de 1 · 49
.
En el presente estudio, con 225 casos de cáncer de esófago expuestos, más de dos veces más, el OR para el cáncer de esófago, para los hombres y las mujeres ajustado para fumar, es 1 · CI 30 (95% 1.21 -1 · 39), que está dentro del solapamiento notó anteriormente, pero el intervalo de confianza es mucho más estrecho.
los posibles mecanismos para la asociación de los bifosfonatos con cáncer esofágico y por qué esto puede variar según el género
el mecanismo puede ser a través de los cambios inflamatorios en la mucosa del esófago, así ya conocido como un efecto secundario de los bisfosfonatos. [21], [22] la aparente falta de un efecto en los hombres puede ser a) debido a los números mucho menores de los hombres ( 25% del total) prescrito bisfosfonatos (y de ahí la dificultad de demostrar un efecto sobre una enfermedad rara), sin embargo, la prueba de interacción significativa sugiere fuertemente que la diferencia es real; b) la observación de que la edad promedio de los hombres bifosfonatos prescritos (67 · 8) fue menor que las mujeres (69 · 7) y la incidencia de la UGI cáncer aumenta significativamente con la edad. Cuando hemos reducido todo el tamaño de la muestra al 25% del original y re-corrió el análisis, el efecto en las mujeres, aunque está presente (OR1.2) ya no fue significativa (p = 0,2). Las mujeres generalmente se prescriben bisfosfonatos para la osteoporosis idiopática ocurre mientras que los hombres son más propensos a ser prescritos bisfosfonatos para la osteoporosis causada iatrogénica, típicamente de esteroides prescritos para la enfermedad pulmonar obstructiva crónica, o incluso de forma profiláctica en caso de altas dosis de esteroides durante más de tres meses. Algunos de los factores de riesgo, además del uso prolongado de esteroides, para el desarrollo de la osteoporosis - tabaquismo, el consumo excesivo de alcohol, anorexia /IMC bajo, y la mala nutrición - también son factores de riesgo para el cáncer del tracto gastrointestinal superior. A pesar de la corrección de estos factores en el análisis no alteró los resultados puede ser que, como grupo, mujeres con osteoporosis están en mayor riesgo que los hombres de edad similar para el cáncer del tracto gastrointestinal superior.
Ventajas y desventajas
la principal fortaleza de nuestro estudio es que se basa en una de las muestras de población más fiable hasta la fecha y utiliza los registros electrónicos de los pacientes en lugar de datos de reclamaciones administrativas (Zhang et al [23] han descrito los problemas relacionados con el uso de este último) . También se basa en el mayor número de casos que dan un intervalo de confianza relativamente precisa. Estábamos seguros de nuestros cálculos del tamaño de la muestra de ser capaz de detectar incluso muy pequeñas diferencias y que un resultado negativo sería una fuerte evidencia en contra de un efecto adverso que era importante desde una perspectiva de salud pública.
Las limitaciones de nuestro estudio son que la adhesión a los bifosfonatos no se midió formalmente (pero esto es una dificultad general con grandes estudios de base de datos anónimos) y, aunque la precisión de los códigos de cáncer GPRD es probable que sea alta no fueron validados formalmente. Walker [24] ha publicado recientemente un estudio sobre la exactitud de la identificación de cáncer de esófago en la GPRD y concluyó que, si bien prácticamente todos los casos que lleva un código para el estado tenía cáncer del esófago de la aparición clínica podría ser significativamente más temprano que el primer código grabado en el GPRD. Esto podría afectar a los estudios de cohorte con seguimiento de tiempos cortos, pero no estudios de casos y controles
Con un estudio longitudinal retrospectivo también hay siempre limitaciones debido a la grabación de datos incompletos.; recetas emitidas no dispensan /tomado; datos perdidos; no de confusión etc.
cáncer de esófago es poco común, pero a menudo fatal y se asocia con una morbilidad significativa. se recomiendan los bifosfonatos en general y alendronato, en particular, por las directrices actuales de prevención de la osteoporosis, a un número creciente de hombres y mujeres en los grupos de edad predominantemente mayores. Nuestros datos apoyan un pequeño aumento del riesgo de cáncer de esófago en mujeres bifosfonatos prescrito. Con una enfermedad rara como este (incidencia de cáncer esofágico en 60-79 grupo de edad es de 10 /100.100) que necesitaría muy grandes estudios prospectivos de cohortes, con lo suficientemente largo seguimiento para confirmar y aclarar el tamaño de la asociación y ninguno ha sido publicado hasta la fecha, sin embargo, Vinogradova et al [25] han publicado recientemente un protocolo para un estudio de casos y controles anidados grande utilizando la base de datos de investigación QRISK (significativamente más grande que GPRD), que se verá en la asociación entre la prescripción de bisfosfonatos y los 10 más comunes cánceres primarios diagnosticados en pacientes entre 1996 y 2011.
en la presencia de una asociación y con un mecanismo plausible para tener en cuenta para una posible causalidad (irritación de la mucosa gástrica y esofágica), sería conveniente tener precaución en la prescripción bifosfonatos en pacientes con factores de riesgo pre-existentes para el cáncer del tracto gastrointestinal superior (aunque por desgracia muchos de estos también son factores de riesgo para desarrollar osteoporosis) y para tener un umbral más bajo para la investigación de este tipo de pacientes, si sobre los bisfosfonatos, que tuvieran síntomas sugestivos de GI superior cáncer.
Apoyo a la Información
Apéndice S1.
Lista de códigos de lectura /OXMIS como evidencia de malignidad del tracto gastrointestinal superior.
doi: 10.1371 /journal.pone.0047616.s001 gratis (DOCX)
Apéndice S2.
efecto de los bifosfonatos sobre el cáncer gastrointestinal superior para los hombres y las mujeres.
doi: 10.1371 /journal.pone.0047616.s002 gratis (DOCX)