Extracto
Antecedentes
epidemiológicos recientes evidencias apuntan a una asociación entre los cálculos biliares o colecistectomía y el riesgo de incidencia de cáncer de hígado, pero los resultados son inconsistentes. Presentamos un meta-análisis de estudios observacionales para explorar esta asociación.
Métodos
Se identificaron los estudios mediante una búsqueda bibliográfica en PubMed, EMBASE, el Registro Cochrane Central de Ensayos Controlados, y actas de congresos relevantes hasta marzo de 2014. se utilizó un modelo de efectos aleatorios para generar ratios combinados de varias variables ajustadas ratio (OR) y los intervalos de confianza del 95% (IC). Entre los estudios se evaluó la heterogeneidad mediante la estadística y de la
Me
2.
Resultados
(estudios de casos y controles cinco y 10 cohortes) Quince estudios fueron Q de Cochran incluidos en este análisis. Había 4,487,662 sujetos en total, 17,945 diagnósticos de cáncer de hígado, 328.420 expuestos a los cálculos biliares, y 884.507 expuestos a colecistectomía. Los resultados combinados indicaron un aumento significativo del riesgo de cáncer de hígado en pacientes con antecedentes de cálculos biliares (OR = 2,54; IC del 95%, 1,71-3,79;
n
= 11 estudios), así como la colecistectomía (OR = 1,62 ; IC del 95%, 1.29 a 2.2;
n
= 12 estudios), pero hubo una considerable heterogeneidad entre estos estudios. Las estimaciones de los efectos no variaron notablemente cuando estratificado por sexo, el diseño del estudio, región de estudio, y la calidad del estudio. El meta-análisis de regresión multivariante sugerido que la región de estudio y la calidad del estudio aparecieron para explicar la heterogeneidad observada en el análisis de la colecistectomía.
Conclusiones
Nuestros resultados sugieren que los individuos con antecedentes de cálculos biliares y la colecistectomía puede tienen un mayor riesgo de cáncer de hígado
Visto:. Liu Y, Y Él, Li T, L Xie, Wang J, Qin X, et al. (2014) Riesgo de cáncer primario del hígado por cálculo biliar y colecistectomía: Un meta-análisis. PLoS ONE 9 (10): e109733. doi: 10.1371 /journal.pone.0109733
Editor: Balraj Mittal, del Instituto Médico Sanjay Gandhi, India
Recibido: Abril 10, 2014; Aceptado: 9 de septiembre de 2014; Publicado: 7 Octubre 2014
Derechos de Autor © 2014 Liu et al. Este es un artículo de acceso abierto distribuido bajo los términos de la licencia Creative Commons Attribution License, que permite el uso ilimitado, distribución y reproducción en cualquier medio, siempre que el autor original y la fuente se acreditan
Disponibilidad de datos:. La autores confirman que todos los datos que se basan los resultados son totalmente disponible sin restricciones. Todos los datos relevantes se encuentran dentro del apoyo de sus archivos de información en papel y
Financiación:. Los autores no tienen ningún soporte o financiación reportar
Conflicto de intereses:. Los autores han declarado que no existen intereses en competencia.
Introducción
el cáncer hepático primario incluye principalmente el carcinoma hepatocelular (CHC), que se origina en las células del hígado y colangiocarcinoma intrahepático (CPI), que surge de la vía biliar intrahepática [1]. La carga mundial de cáncer de hígado primario para el año 2012 se estimó en 782.000 nuevos casos de cáncer [2]. Esta considerado como el quinto cáncer incidente más común en los hombres y el noveno en las mujeres [2]. Debido a su mal pronóstico, que es la segunda causa más común de muerte por cáncer en todo el mundo [2]. Los datos anteriores ponen de relieve la importancia de una mejor comprensión de los factores de riesgo relacionados con el desarrollo del cáncer de hígado. Sin embargo, la etiología de esta enfermedad sigue siendo difícil de alcanzar en gran medida, al margen de las relaciones conocidas con hepatitis B o infección por el virus C, el alcohol, las aflatoxinas, la cirrosis hepática y diabetes [3], [4].
Se ha presumido que los cálculos biliares (es decir, colelitiasis) y colecistectomía se asocian con un mayor riesgo de varios tipos de cáncer, especialmente el riesgo de cáncer de recto [5], el cáncer de páncreas [6], y el cáncer colorrectal [7], [8]. Los cálculos biliares se sabe que inducen la inflamación biliar y colecistectomía es seguido típicamente por la dilatación de los conductos biliares comunes y elevada presión de las vías biliares, que también resulta en la inflamación crónica [9]. La relación entre la inflamación crónica y el cáncer está bien establecida [10]. También se ha propuesto que los cálculos biliares y resultado colecistectomía en la acumulación de ácidos biliares y biliares secundarios, en particular, el ácido desoxicólico [11] - [15], y que los ácidos biliares pueden actuar como agentes carcinógenos [16]
Varios estudios epidemiológicos han investigado la asociación entre los cálculos biliares, colecistectomía, y el cáncer de hígado [17] - [31]. Sin embargo, los resultados son controvertidos existentes. La mayoría de los estudios han reportado una relación positiva entre los cálculos biliares y cáncer de hígado [17] - [19], [21], [22], [24], [26], [27], [29], [30], pero uno fallado en demostrar una asociación significativa [23]. Con respecto a la colecistectomía, varios estudios sugieren un aumento del riesgo significativo de cáncer de hígado [18], [20], [24], [25], [27], [28], [31], mientras que otros demostraron un efecto adverso no significativo [17], [19], [21], [26], [29].
No se meta-análisis ha sido publicado previamente en la relación entre los cálculos biliares o colecistectomía y el riesgo de incidencia de cáncer de hígado. El objetivo de este detallado metanálisis fue resumir la asociación entre la colecistectomía, cálculos biliares, y el riesgo de desarrollar cáncer de hígado en los estudios observacionales. Una mejor comprensión de estas relaciones puede poner de relieve la necesidad de considerar los métodos de intervención adicionales en esta área.
Métodos
Este estudio cumple con las directrices de los artículos PRISMA (Reporting preferidos para Revisiones Sistemáticas y Meta -Analyses) lista de comprobación y el diagrama de flujo [32] (lista de verificación S1).
fuentes de datos y estrategia de búsqueda
Se realizaron búsquedas en PubMed, EMBASE y el Registro Cochrane central de Ensayos Controlados (cENTRAL) en el Cochrane Library para todos los artículos pertinentes sobre el riesgo de cáncer de hígado en pacientes con antecedentes de cálculos biliares o colecistectomía. La búsqueda se realizó en cada base de datos desde el momento de inicio hasta el 12 de marzo de, 2014 dos investigadores independientes (Y.L. y S.L.). tema médico partidas términos y palabras clave utilizadas en la búsqueda se ha realizado "colecistectomía", "cirugía de vesícula biliar", "cálculos biliares", "cálculo biliar", "colelitiasis", "colecistolitiasis", "coledocolitiasis" combinada con "HCC", "carcinoma hepatocelular", "El cáncer de hígado", "tumores del hígado", "neoplasmas del hígado", "carcinoma hepático". No se impusieron restricciones de idioma. También se revisaron los resúmenes presentados en los principales congresos de gastroenterología y hepatología (reunión anual de la
Colegio Americano de Gastroenterología
,
Asociación Americana para el Estudio de las Enfermedades Hepáticas
,
Enfermedades Digestivas Semana
;
Congreso Mundial de la Asociación Internacional Hepato-biliar-Pancreato
) entre 2009 y 2013. las listas de referencias de todos los artículos identificados fueron revisados para identificar artículos adicionales pertinentes
criterios de elegibilidad y estudio. la selección
Estudios considerados en este meta-análisis cumplen todos los siguientes criterios de inclusión: (1) cohortes o de casos y controles; (2) el enfoque del estudio fue una historia de cálculos biliares o colecistectomía; (3) punto final fue la incidencia de cáncer de hígado; (4) provista riesgos relativos multivariables ajustados, con sus correspondientes intervalos de confianza del 95% (IC) para los eventos asociados con los cálculos biliares o colecistectomía versus controles, al menos ajustados por tres de los ocho factores (hepatitis B o infección por el virus C, el tabaquismo, el alcohol, cirrosis, diabetes, índice de masa corporal, edad, sexo). criterios de exclusión principales fueron estudios transversales, revisiones bibliográficas, comentarios, editoriales, y los informes de casos. También se excluyeron los estudios en los que los riesgos relativos ajustados y /o elementos de configuración no se había proporcionado, o que no cumplieron los criterios de inclusión. Cuando hubo múltiples estudios de la misma población, sólo se incluyeron los datos de la más reciente informe exhaustivo. Dos autores (Y.L. y Y.H.) evaluaron de forma independiente todos los registros de título y el resumen y posteriormente recuperados y evaluados, en detalle, el texto completo de todos los artículos potencialmente relevantes utilizando los criterios de elegibilidad anteriores. Los desacuerdos sobre la elegibilidad se resolvieron mediante discusión y haciendo referencia al informe original.
resumen de los datos y la evaluación de la calidad
Los datos se extrajeron de forma independiente en un formulario estandarizado por dos investigadores (T. L. y L.X.). Los desacuerdos se resolvieron mediante consenso y consulta al artículo original. Los siguientes datos fueron recogidos de cada estudio: estudiaron primer país de la población, nombre del autor, año de publicación, y la edad media, la duración del estudio, el número de pacientes con cálculos biliares o colecistectomía estudió, el número de casos nuevos de cáncer de hígado, factores de ajuste, y estimaciones multivariables riesgo relativo ajustado y sus IC del 95% (riesgo relativo [RR] para los estudios de cohortes, las odds ratio [OR] para los estudios de casos y controles, o las tasas estandarizadas de incidencia [SIR] para los estudios que comparan las tasas de observados a los casos esperados). Debido a que la incidencia de cáncer de hígado es baja (≤10%) y los efectos estimados son pequeñas, las odds ratio (OR) puede considerarse aproximaciones cercanas de relaciones de riesgo [33].
La calidad metodológica de los casos y controles y estudios de cohortes se evaluó inicialmente de forma independiente por dos autores utilizando la escala Newcastle-Ottawa (NOS) [34] (XQ y SL). Los desacuerdos se resolvieron mediante discusión con un árbitro adicional (J. W.) que fue cegado por completo al estudio hasta que se alcanzó un consenso. Los estudios de observación se anotó en tres categorías y se asignan un máximo de 9 puntos: selección (hasta 4 puntos), la comparabilidad (hasta 2 puntos), y el resultado (hasta 3 puntos). La calidad general del estudio fue arbitrariamente definida como pobre (puntuación 0-3), justo (puntuación 4-6), o bien (puntuación 7-9).
resultado evaluadas
El análisis primario centrado en la evaluación del riesgo de cáncer de hígado en pacientes con una historia de cálculos biliares, y el riesgo de cáncer de hígado en pacientes con antecedentes de colecistectomía. Además, con base en la información disponible a partir de estudios individuales, se evaluaron las diferencias específicas de cada sexo en las estimaciones de riesgo.
Síntesis de los datos y el análisis estadístico
Se utilizó el modelo de efectos aleatorios descrita por DerSimonian y Laird [ ,,,0],35] para el cálculo de resumen RUP y IC del 95%. La heterogeneidad se probó por primera vez mediante la prueba Q de Cochran, y un
P-valor
& lt; 0,10 se consideraron indicativos de heterogeneidad significativa [36]. Para estimar la proporción de la variación total entre los estudios que se debe a factores no al azar del estudio relacionados con el
Me
2
Se calculó la estadística [37]. Un
I
2
menos de 30% se consideró como bajo, 30% -60% como moderado, 60% -75% como sustancial, y más de 75% como considerable [38].
subgrupo Para explorar las fuentes de heterogeneidad entre los estudios combinados, se realizó un análisis basado en el diseño del estudio (casos y controles frente a la cohorte), lugar de estudios (Asia, Europa y los EE.UU.), y la calidad del estudio (bien contra justa y pobres). Además, se realizó un análisis de meta-regresión máxima restringida basada en la probabilidad de efectos aleatorios para evaluar la heterogeneidad asociada a los factores mencionados anteriormente [39].
Se realizaron análisis para evaluar la solidez de los resultados por omisión secuencial Sensibilidad Los estudios de individuales [40]. El sesgo de publicación se evaluó gráficamente mediante un gráfico en embudo y cuantitativamente mediante pruebas de asimetría de regresión de Egger [41]. Una de 2 colas
P
-valor inferior a 0,05 fue considerado estadísticamente significativo para todos los análisis, excepto para la prueba Q de Cochran. Todos los análisis se realizaron con STATA, versión 12.0 (StataCorp, College Station, TX, EE.UU.).
Resultados
Selección de los estudios, las características del estudio, y la calidad
Fig. 1 resume el proceso de identificación del estudio, la exclusión y la inclusión. Tabla S1 muestra la lista de los estudios excluidos de la revisión completa de estudios de texto. Al menos 15 estudios cumplieron los criterios de inclusión y fueron incluidos en el meta-análisis [17] - [31]. Catorce artículos fueron publicados en su totalidad [17], [18], [20] - [31], y una era en forma de resumen [19]. Hubo cinco estudios de casos y controles [18], [22], [23], [26], [27] y 10 estudios de cohortes [17], [19] - [21], [24], [25], [ ,,,0],28] - [31]. características de los estudios individuales se resumen en la Tabla 1. Los artículos incluidos se publicaron en el período 1993-2014. Había una población total del estudio de 4,487,662 personas, 17.945 de los cuales habían sido diagnosticados con cáncer de hígado, con 328.420 expuesta a los cálculos biliares y 884.507 expuestos a colecistectomía. La mayoría de los estudios (
n
= 8) se llevaron a cabo en las poblaciones europeas [23] - [26], [28] - [31]. Se llevaron a cabo tres estudios en una población de América del Norte [18], [19], se llevaron a cabo [27], y cuatro estudios en una población asiática [17], [20] - [22]. Trece estudios se basaron población [17] - [22], [24] - [27], [29] - [31], y dos fueron basados en los hospitales [23], [28]. De los estudios incluidos, 11 reportaron una asociación entre los cálculos biliares y el riesgo de cáncer de hígado [17] - [19], [21] - [24], [26], [27], [29], [30]. Doce estudios informaron una asociación entre la colecistectomía y el riesgo de cáncer de hígado [17] - [21], [24] -. [29], [31]
La Tabla 1 resume el metodológica de calidad de todos los estudios, y adicionales de datos se dan en la Tabla S2. De acuerdo con la escala Newcastle-Ottawa, la mayoría de los estudios fueron justos (escala de 4-6) a buena (escala de 7-9) la calidad, excepto el resumen identificados a partir de las actas del congreso [19].
Riesgo de los cálculos biliares en la incidencia de cáncer de hígado
Once estudios [17] - [19], [21] - [24], [26], [27], [29], [30] reportaron 7,453 cáncer de hígado 328,420 eventos en pacientes con cálculos biliares. Los OR multivariados ajustados para el cáncer de hígado incidente con cálculos biliares frente a los controles para cada estudio y todos los estudios combinados se presentan en la Fig. 2. La incidencia de cáncer de hígado aumentó en los pacientes con cálculos biliares, con una OR de 2,54 (IC del 95%, 1,71-3,79), pero con una considerable heterogeneidad (
Me
2
= 97,8%;
P
. & lt; 0,001) guía empresas
Algunos estudios [17], [22], [24] proporcionan estimaciones separadas de la O para el cáncer de hígado en pacientes con cálculos biliares macho y hembra. Un aumento del riesgo de cáncer de hígado en pacientes con cálculos biliares se observó en las mujeres (tres estudios; OR ajustado, 3,29; IC del 95%, 1,02-10,62), así como en los hombres (tres estudios; OR ajustado, 2,84; IC del 95%, 1,44-5,61), con evidencia significativa de heterogeneidad en ambos subgrupos (Tabla 2).
a continuación, realizó más meta-análisis de subgrupos de acuerdo al diseño del estudio, lugar de estudios, y la calidad del estudio (Tabla 2) . No se encontraron diferencias sustanciales en las RUP de resumen entre los estudios de casos y controles y de cohorte, los buenos y los estudios de calidad regular /malo, así como los estudios llevados a cabo en Asia y en los países occidentales. Todos estos análisis fueron con una considerable heterogeneidad.
También llevó a cabo un meta-análisis de regresión para investigar el impacto de factores heterogéneos en las estimaciones O. El diseño del estudio, lugar de estudios, y la calidad del estudio fueron elegidos como los factores heterogéneos posibles. En el análisis de meta-regresión multivariante, ninguno de estos factores fueron significativas (
P = 0,200
de diseño del estudio;
P = 0,892 para
lugar de estudios;
P = 0,905 para
la calidad del estudio). El meta-análisis de regresión indicó que el diseño del estudio, lugar de estudios, y la calidad del estudio podrían no ser las principales fuentes que contribuyen a la heterogeneidad presentado en los análisis generales.
Se observó ninguna evidencia de estudios excesivamente influyentes en los análisis de sensibilidad basado en el cálculo de las RUP en repetidas ocasiones agrupados, omitiendo un estudio a la vez. Los OR agrupados variaron de 2,13 (1,68-2,70) cuando el estudio realizado por Welzel et al. [27] fue excluido, a 2,75 (1,81 a 4,16) cuando el estudio de Tavani et al. [23] fue excluido.
En la evaluación del sesgo de publicación, el gráfico de embudo invertido que parecía ser simétrica (Fig. 3A). El
valor de p
para la prueba de Egger fue 0,847, lo que indica una muy baja probabilidad de sesgo de publicación
Una parcela Embudo para los estudios que evalúan la asociación entre el riesgo de cálculos biliares y cáncer de hígado.; B Redireccionamiento parcela para los estudios que evalúan la asociación entre la colecistectomía y el riesgo de cáncer de hígado
Riesgo de colecistectomía en la incidencia de cáncer de hígado
Doce estudios elegibles [17] -. [21], [24] - [29], [31] se incluyeron en el análisis del papel potencial de la colecistectomía en el riesgo de cáncer de hígado. Estos incluyen 884,507 pacientes con antecedentes de colecistectomía y 3.687 eventos de resultado cáncer de hígado. El metanálisis de estos 12 estudios mostraron que en comparación con los individuos sin antecedentes de colecistectomía, los que tenían extirpado la vesícula biliar tenían un 62% más de riesgo de cáncer de hígado (OR = 1,62, IC del 95%, 1.29 a 2.2), con una considerable heterogeneidad entre los estudios; prueba de heterogeneidad (
P Hotel & lt; 0,001,
Me
2
= 91,0%). (Fig. 4)
Cuatro estudios informaron sexo las estimaciones de riesgo específicos de cáncer de hígado [17], [20], [24], [25]. No se observó ninguna diferencia en el riesgo de cáncer de hígado entre los hombres (OR = 1,70; IC del 95%, 1,05-2,75) y mujeres (OR = 1,68; IC del 95%, 1,00-2,82) con antecedentes de colecistectomía. Hubo una considerable heterogeneidad observada en ambos análisis (Tabla 2).
Al estratificar los datos en subgrupos basado en el diseño del estudio, la ubicación del estudio y la calidad del estudio (Tabla 2), se encontró una asociación significativa entre la colecistectomía y el riesgo de cáncer de hígado entre los estudios de cohortes (OR = 1,47) y los estudios realizados en Europa (OR = 1,30). En la restricción de análisis para estudios de alta calidad (≥ 7 notas), se observó una asociación similar entre la colecistectomía y el riesgo de cáncer de hígado (OR = 1,29; IC del 95%, 1,21-1,37). Sin embargo, se observó un aumento del riesgo no significativo de cáncer de hígado en pacientes con colecistectomía en los estudios de casos y controles (OR = 2,23; IC del 95%, 0,73-6,79), los estudios realizados en los Estados Unidos (OR = 2,14; IC del 95%, 0,78 -5,88) y en Asia (OR = 1,76;.; IC del 95%, 0,86-3,57)
a continuación, llevó a cabo un meta-análisis de regresión para investigar el impacto del diseño del estudio, lugar de estudios, y la calidad de los estudios sobre la RUP estimado. En el análisis de meta-regresión multivariante, región de estudio y la calidad del estudio fueron factores significativos (
P = 0,039
y
P = 0,008
, respectivamente), con estas dos variables para explicar mayor variabilidad entre los estudios.
en los análisis de sensibilidad, el agrupado o permanecieron aumentado de manera significativa cuando se excluyeron uno a la vez estudios, con el OR agrupado que van desde 1,44 (1,22 a 1,70) cuando el estudio de Welzel et al. [26] fue excluido, a 1.67 (1.31 a 2.12) cuando el estudio de Chen et al. [21] fue excluido.
La forma de los gráficos en embudo para los estudios sobre la asociación entre la colecistectomía y el riesgo de cáncer de hígado parecía algo asimétrico. Sin embargo, el
P
-valor de la prueba de regresión de Egger (
P = 0,581
) era más de 0,05, indicando que no hay evidencia estadística de sesgo de publicación (Fig. 3B).
Discusión
a lo mejor de nuestro conocimiento, este es el primer meta-análisis exhaustivo de los estudios de observación para investigar el riesgo de cáncer de hígado en pacientes con cálculos biliares y los pacientes de colecistectomía. Los resultados de la presente meta-análisis de 15 estudios apuntan a evidencia significativa de un aumento del riesgo de cáncer de hígado en los pacientes de cálculos biliares en comparación con los que no tienen cálculos biliares (OR = 2,54). En el estudio actual, la colecistectomía se asoció con un mayor riesgo de cáncer de hígado 62%. La asociación persistió en una amplia gama de análisis de sensibilidad. Además, se observó la asociación significativa tanto en mujeres y hombres. Sin embargo, hubo una heterogeneidad considerable entre la mayoría de los análisis.
Hay un largo debate sobre el riesgo de cáncer en pacientes que tienen cálculos biliares y la somete a una colecistectomía. Varios estudios de revisión han discutido el posible riesgo de cálculos biliares o colecistectomía en diversos tumores, como el colorrectal [42] y adenomas de colon [43], y en varios tipos de cáncer, como el colorrectal [5], [7], [8] , páncreas [6], de esófago y gástrico [44]. En 1993, Giovannucci et al. encontrado un aumento del riesgo del 34% de cáncer colorrectal después de la colecistectomía basado en resultados combinados de 33 estudios de casos y controles [8]. Además, un análisis por Lin et al. de 18 estudios encontraron que la colecistectomía se asoció con un aumento del riesgo de cáncer de páncreas el 23% [6]. Por el contrario, otros estudios no encontraron ningún efecto de la colecistectomía en el riesgo de adenoma colorrectal [42], de esófago y cáncer gástrico [44], cáncer rectal [7] y adenoma de colon [43]. Sin embargo, Chiong et al. reportado un riesgo estadísticamente significativo de cáncer de recto (OR = 1,33) [5] y adenoma de colon (OR = 2,26) [43] Si los cálculos biliares estaban presentes. Hasta la fecha, varios estudios epidemiológicos han investigado la relación entre los cálculos biliares, colecistectomía, y el riesgo de cáncer de hígado, pero no hay conclusiones definitivas se han elaborado. Los resultados de nuestra amplia meta-análisis de 15 estudios que incluyeron participantes 4,487,662 y 17,945 casos de cáncer de hígado, sugieren que los cálculos biliares y la colecistectomía podrían ser importantes contribuyentes al riesgo de cáncer de hígado. La comprensión del desarrollo clínico-patológico de cáncer de hígado es esencial para la detección eficaz
.
La fisiopatología de la tumorigénesis asociada a cálculos biliares y después de la colecistectomía aún no se ha dilucidado. Un mecanismo potencial puede implicar la inflamación crónica. Los cálculos biliares pueden inducir inflamación biliar y colecistectomía es seguido por la dilatación de los conductos biliares comunes y elevado la presión del conducto biliar [9], los cuales pueden causar inflamación crónica. La relación entre la inflamación crónica y el cáncer está bien establecida. En el microambiente, la inflamación crónica puede estimular la liberación de citocinas, quimiocinas, factores de crecimiento, especies reactivas de oxígeno, y los intermedios de nitrógeno reactivo, todos los cuales son constituyentes importantes del entorno local de los tumores [10]. Las respuestas inflamatorias también juegan un papel decisivo en el desarrollo del cáncer, incluyendo la iniciación, promoción, invasión y metástasis [45]. Por el contrario, la inflamación relacionada con el tumor contribuye a una mayor producción de especies reactivas de oxígeno, los compuestos intermedios de nitrógeno reactivos, y citoquinas [10]. Otra hipótesis para la fisiopatología de la tumorigénesis asociada con los cálculos biliares es que la eliminación de los resultados de la vesícula biliar en la acumulación de la bilis, y los ácidos biliares secundarios, en particular el ácido desoxicólico [11] - [13], con los ácidos biliares en calidad de agentes carcinógenos [16] . Se cree que los cálculos biliares para bloquear el flujo de bilis a través del conducto cístico.
La heterogeneidad es un problema potencial cuando se interpretan los resultados de todos los metanálisis, y la búsqueda de las fuentes de heterogeneidad es uno de los objetivos más importantes de cualquier meta-análisis [46]. En nuestro meta-análisis, se observó una heterogeneidad considerable en la mayoría de los análisis. Para investigar las fuentes de heterogeneidad, se realizó un análisis de subgrupos y meta-análisis de regresión. En los estudios de cálculos biliares, a pesar de la estratificación de los datos en subgrupos basados en el diseño del estudio, el lugar del estudio, la calidad del estudio, y el género, se sigue detectó heterogeneidad significativa. El análisis de meta-regresión multivariante también sugirió que ninguna de estas variables podría explicar la heterogeneidad observada en el análisis global. Con respecto a la colecistectomía, los análisis de subgrupos por el diseño del estudio, lugar de estudios, y la calidad del estudio indicaron que la heterogeneidad todavía existía en los estudios de casos y controles, estudios de cohortes, estudios de Estados Unidos, estudios asiáticos, y los estudios de puntuación de alta calidad. Hubo poca evidencia de heterogeneidad en los análisis de subgrupos de los estudios en Europa (
P = 0,794
,
Me
2
= 0,0%) y los estudios de baja calidad (
P
= 0,911,
me
2
= 0.0%). Para investigar más a fondo la heterogeneidad, se realizaron análisis de meta-regresión multivariante. El análisis de meta-regresión de los datos mostró que la región de estudio y la calidad del estudio podrían influir sustancialmente la heterogeneidad inicial. Cuando estos dos parámetros se consideraron en conjunto, los resultados indicaron que los EE.UU. y los estudios asiáticos podría ser una fuente importante de la heterogeneidad en los datos de la colecistectomía.
La presencia de heterogeneidad en el diseño del estudio, características de la población, tamaño de la muestra, métodos de recopilación de información (por ejemplo, cuestionarios o registros médicos), la definición de la exposición, la evaluación del resultado, el período de observación, y la duración del estudio de seguimiento no es sorprendente. Por ejemplo, en los 15 estudios incluidos en la presente meta-análisis, el período de observación fue de 1963 a 2010. Los estudios anteriores [23], [25], [28] - [30] no parecen ser alimentado adecuadamente para detectar una diferencia significativa en la incidencia de cáncer de hígado después de los cálculos biliares y la colecistectomía, con una razón de riesgo bajo reportado en estos estudios. El período de observación de estos estudios fue de hasta 36 años (de 1963 a 1999). Como la etiología más importante de cáncer de hígado primario es la hepatitis B o infección por el virus C, sospechamos que la relación de riesgo bajo puede ser debido a la exclusión de infección por virus de la hepatitis C en los estudios anteriores. Tenemos la sospecha de que la proporción de bajo riesgo puede ser debido a sin exclusión de infección por el virus de la hepatitis C. Por lo tanto, las estimaciones del efecto combinado sobre la base de datos heterogéneos deben ser interpretados con precaución.
Nuestro estudio tiene varios puntos fuertes. En primer lugar, nuestro meta-análisis incluyó 15 estudios, con 4,487,662 participantes y 17,945 casos de cáncer de hígado. El tamaño de la muestra que ofrece un mayor poder estadístico. También hemos sido capaces de llevar a cabo múltiples análisis de subgrupos y evaluar la heterogeneidad y la presencia de sesgo de publicación. Por otra parte, la presente meta-análisis incluyó un sistema de evaluación de la calidad aprobado. De este modo, se reduce al mínimo el sesgo potencial. Además, la probabilidad de selección importante o de sesgo de publicación en nuestro meta-análisis es pequeña.
Sin embargo, varias limitaciones deben ser reconocidos en la interpretación de nuestros resultados. En primer lugar, hubo evidencia significativa de considerable heterogeneidad entre casi todos los análisis, a pesar de la estratificación de los datos en subgrupos basados en varias variables. En segundo lugar, todos los estudios incluidos en el análisis fueron los estudios de observación, que tienen limitaciones inherentes. Por lo tanto, los factores de confusión y sesgos podrían haber distorsionado los resultados [47]. En particular, en los estudios de casos y controles, no podemos descartar la posibilidad de sesgo de recuerdo. En tercer lugar, como se muestra en la Tabla 1, el número y contenido de los factores de confusión ajustados difirieron entre los estudios. Los factores de riesgo establecidos para el cáncer de hígado son la hepatitis B /C infección por el virus, la contaminación de los alimentos con aflatoxinas, el tabaco, el alcohol, la cirrosis hepática y diabetes [3], [4]. La mayoría de los estudios [17], [19] - [31] ajustado por edad y sexo utilizando modelos estadísticos multivariados. Algunos estudios [17], [19], [21] - [23] ajustado por el tabaquismo, el alcohol, la cirrosis hepática, diabetes y antecedentes familiares de cáncer de hígado. Sólo unos pocos estudios [21], [22] ajustados para la hepatitis B o infección por el virus C. Los efectos de los cálculos biliares y la colecistectomía en el riesgo de cáncer de hígado pueden estar sobreestimadas si otros factores de riesgo de cáncer de hígado se miden de forma imprecisa. Sin embargo, los investigadores no siempre se consideran los mismos factores que ser posibles factores de confusión. También es casi imposible de obtener y analizar los efectos estimaciones extraídas de modelos homogéneos. Creemos que la selección de las estimaciones de los efectos más multivariables ajustados en nuestro meta-análisis minimiza los efectos de confusión residual. En cuarto lugar, el sesgo de publicación es un problema en la interpretación de los resultados. tienen menos probabilidades de ser publicados en revistas indexadas estudios negativos, lo que lleva al potencial sesgo de publicación. No vimos ninguna evidencia de tal sesgo de publicación en las pruebas de regresión lineal de la Egger, pero el gráfico en embudo parecía asimétrica. Sin embargo, de acuerdo con el
Manual Cochrane para las Revisiones Sistemáticas de Intervenciones
, teta de Egger normalmente tiene baja potencia. Por lo tanto, incluso cuando no proporcionan evidencia de asimetría del gráfico de embudo, un sesgo, incluyendo el sesgo de publicación, no pueden ser excluidos. Por lo tanto, el sesgo de publicación sigue siendo una posible explicación alternativa para nuestro hallazgo positivo de una asociación entre los cálculos biliares y la colecistectomía y un mayor riesgo de cáncer de hígado.
En conclusión, a pesar de este meta-análisis tiene algunas limitaciones, en particular la heterogeneidad de los estudios, los resultados sugieren que una historia de cálculos biliares y la colecistectomía se asocia con un mayor riesgo de cáncer de hígado. Este problema probablemente sería mejor abordado mediante estudios prospectivos bien diseñados con medidas adecuadas de exposición, definición de caso preciso, y un cuidadoso ajuste de los principales factores de confusión.
Apoyo a la Información sobre Table S1. .
Referencias de los estudios excluidos de la revisión completa de estudios de texto
doi: 10.1371 /journal.pone.0109733.s001 gratis (DOC) sobre Table S2.
escala Newcastle-Ottawa para la evaluación de la calidad del estudio. A los estudios de casos y controles; estudios de cohorte B Opiniones doi: 10.1371. /journal.pone.0109733.s002 gratis (DOC)
Lista de verificación S1.
PRISMA lista de verificación
doi:. 10.1371 /journal.pone.0109733.s003 gratis (DOC)
Reconocimientos
Agradecemos a
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por su asistencia lingüística durante la preparación de este manuscrito.