Extracto
Objetivos
La osteopontina (OPN) juega un papel importante en muchos procesos fisiológicos y patológicos ( cicatrización de heridas, la inflamación, la respuesta inmune, y la tumorigénesis). Este meta-análisis evaluó el valor diagnóstico de la osteopontina en el cáncer de ovario.
Métodos y Resultados
Se realizaron búsquedas en EMBASE y PubMed, con el fin de identificar los estudios elegibles sobre la expresión de osteopontina y su valor diagnóstico en el cáncer de ovario. La Evaluación de la Calidad revisada de Estudios de herramienta de precisión diagnóstica (QUADAS-2) se aplicó a examinar la calidad de estos estudios y la precisión diagnóstica osteopontina global en el cáncer de ovario se agruparon mediante el modelo de dos variables. El sesgo de publicación se evaluó mediante gráficos de embudo y el test de Deek. Esta metodología de búsqueda resultó en 13 estudios con un total de 839 pacientes con cáncer de ovario y 1439 controles en este meta-análisis. La osteopontina sensibilidad diagnóstica y la especificidad de cáncer de ovario fueron 0,66 (IC del 95%, 0,51 a 0,78) y 0,88 (95% CI, 0,78 a 0,93), respectivamente. El área bajo las curvas resumen receptor operativo (sROC) característicos (AUC) fue de 0,85 (IC del 95%, desde 0,81 hasta 0,88). No hubo sesgo de publicación significativo observado en todos los estudios elegibles. Sin embargo, una importante deficiencia en el diseño de los estudios elegibles es el problema de sesgo de selección sujeto.
Conclusiones
La osteopontina podría ser un biomarcador útil en el diagnóstico de cáncer de ovario. Debido a las deficiencias de diseño de los estudios elegibles, se necesita un estudio futuro con una muestra de mayor tamaño y mejor diseño para confirmar rigurosamente el potencial diagnóstico de la osteopontina en cáncer de ovario
Visto:. Hu ZD, Wei TT, Yang M, Ma N, Tang QQ, Qin BD, et al. (2015) Valor diagnóstico de la osteopontina en Cáncer de ovario: Un meta-análisis y revisión sistemática. PLoS ONE 10 (5): e0126444. doi: 10.1371 /journal.pone.0126444
Editor Académico: Gianpaolo Papaccio, Segunda Universidad de Nápoles, Italia
Recibido: 14 Enero, 2015; Aceptado: April 2, 2015; Publicado: May 7, 2015
Derechos de Autor © 2015 Hu et al. Este es un artículo de acceso abierto distribuido bajo los términos de la licencia Creative Commons Attribution License, que permite el uso ilimitado, distribución y reproducción en cualquier medio, siempre que el autor original y la fuente se acreditan
Disponibilidad de datos: Todos los datos relevantes están dentro del apoyo de sus archivos de información en papel y
Financiación:. Este estudio fue apoyado por una beca de la Fundación Nacional de Ciencias Naturales de China (# 81302541). Los donantes no tenía papel en el diseño del estudio, la recogida y análisis de datos, decisión a publicar, o la preparación del manuscrito
Conflicto de intereses:.. Los autores han declarado que no existen intereses en competencia
Introducción
el cáncer de ovario es un problema de salud mundial significativo en las mujeres [1-3], y globalmente representó más de 220.000 casos nuevos y aproximadamente 160.000 muertes relacionadas con cáncer en 2010 [4, 5]. El cáncer de ovario se diagnostica normalmente en las etapas avanzadas de la enfermedad y contribuye a la elevada mortalidad y una baja tasa de supervivencia a 5 años. Sin embargo, la tasa de supervivencia a 5 años en pacientes con cáncer de ovario temprano puede alcanzar hasta 70-90% frente al 17-36% en pacientes con cáncer de ovario avanzado [6]. Por lo tanto, el diagnóstico oportuno y preciso es muy importante para mejorar la supervivencia de pacientes con cáncer de ovario. Hasta la fecha, el examen histopatológico se considera el estándar de oro en el diagnóstico de cáncer de ovario, pero la naturaleza invasiva para la obtención de tejido ovárico ha limitado su aplicación en el diagnóstico precoz del cáncer de ovario porque la mayoría de los pacientes con cáncer de ovario con frecuencia no presentan síntomas visibles. Por lo tanto, identfcation y evaluación de los biomarcadores séricos podrían ayudar al diagnóstico precoz de este cáncer mortal ahora. En este sentido, la ecografía transvaginal y suero niveles de antígeno de cáncer 125 (CA125) son las principales herramientas para la detección de cáncer de ovario [7]. El primer método requiere un dispositivo específico y su precisión diagnóstica se ve afectada en gran medida por la experiencia examinador. CA125, un miembro de la mucina glicoproteína familia [8], se utiliza con frecuencia para detectar el cáncer de ovario y aproximadamente el 90% de las mujeres con cáncer de ovario avanzado tienen niveles elevados de CA125 en suero, mientras que su sensibilidad y especificidad diagnóstica son aproximadamente 0,80 y 0,75, respectivamente [ ,,,0],9]. Por lo tanto, se necesitan más estudios con prontitud de biomarcadores para la detección de cáncer de ovario.
La osteopontina (OPN) es una glicoproteína de la matriz extracelular secretada y que participan en una serie de procesos celulares, incluyendo la cicatrización de heridas, la inflamación, la respuesta inmune, y la tumorigénesis [10, 11]. En el cáncer de ovario, OPN se suele sobreexpresa, aunque también puede ser sobreexpresa en otros tipos de cáncer humano. En concreto, el aumento de los niveles séricos de OPN se utiliza a menudo para evaluar el diagnóstico y pronóstico de varios cánceres humanos, como el mesotelioma pleural maligno [12], carcinoma hepatocelular [13] y el cáncer de mama [14]. En el diagnóstico de cáncer de ovario, OPN ha sido intensamente estudiado; por ejemplo, dos recientes publicados meta-análisis [15, 16] demostraron que los niveles de OPN de suero fueron generalmente elevados en pacientes neoplasma de ovario, lo que indica que OPN es un marcador de diagnóstico potencial para el cáncer de ovario. Sin embargo, las características de diagnóstico tales como la sensibilidad y especificidad aún no se han definido. Por lo tanto, se realizó un meta-análisis para determinar: i) si OPN es un biomarcador útil tumoral en cáncer de ovario cuando se usan solos; ii) si OPN puede mejorar la exactitud de CA125 en el diagnóstico de cáncer de ovario; y iii) si, y cómo los estudios futuros son necesarios para verificar el valor diagnóstico de la osteopontina para el cáncer de ovario.
Se realizó Materiales y Métodos
Búsqueda bibliográfica
Este meta-análisis y notificados de acuerdo con las directrices PRISMA para las revisiones sistemáticas y metaanálisis (S1 PRISMA Checklist) [17]. Dos investigadores (ZD Hu Wei y TT) de forma independiente buscaron diferentes bases de datos, incluyendo PubMed y Embase para identificar los estudios elegibles que fueron publicados hasta el 24 de septiembre de 2014. Los términos de búsqueda utilizados para PubMed: "(osteopontina o OPN o SPP1 o fosfoproteína secretada ) y de ovario ". Una estrategia de búsqueda similar se utilizó para EMBASE. búsquedas manuales también se llevaron a cabo mediante la revisión de las referencias de los estudios elegibles sobre este tema. Los títulos y resúmenes de los estudios recuperados fueron revisados de forma independiente para identificar los estudios potencialmente elegibles. Si se revisó necesario, el texto completo de cada publicación y cualquier desacuerdo en la selección de un estudio de opinión se resolvió mediante de texto completo.
Los criterios de inclusión y exclusión
Los criterios de inclusión de la corriente sistemática revisión y meta-análisis fueron: i) los estudios que evaluaron la exactitud diagnóstica de suero o plasma OPN en el diagnóstico de cáncer de ovario; ii) tamaño de la muestra de pacientes con cáncer de ovario y cáncer de ovario no era más que 10, sabiendo que los estudios muy pequeños tamaño de la muestra pueden ser vulnerables al sesgo de selección; y iii) tablas 2 x 2 podrían construirse a partir de la sensibilidad y la especificidad informaron o podrían ser obtenidos de la curva de características operativas del receptor (ROC). Los criterios de exclusión fueron aplicadas a i) los estudios en animales; ii) Publicaciones no están en inglés; y iii) los resúmenes de conferencias o cartas a los editores, ya que por lo general presentan pocos datos para el análisis. Para informes duplicados, sólo se incluyó el estudio con información más detallada.
La extracción de datos y la evaluación de la calidad
El tamaño de la muestra, año de publicación, país de origen de los sujetos, cáncer de ovario y cáncer de ovario no pacientes, métodos de prueba, OPN referencia, el área bajo la curva ROC (AUC), y el umbral se extrajeron de forma independiente por dos investigadores (ZD Hu Wei y TT). Un tercer investigador podría intervenir en caso de discrepancia, cuando los revisores antes mencionados no estaban de acuerdo. El verdadero positivo (TP), falsos positivos (FP), de falsos negativos (FN), y verdaderos negativos (TN) las tasas se calcularon de acuerdo con el tamaño de la muestra de pacientes con cáncer de cáncer de ovario y no de ovario y de la sensibilidad y la especificidad informado utilizando las siguientes fórmulas: TP = número de pacientes con cáncer de ovario × sensibilidad; FN = número de pacientes con cáncer de ovario × (1-sensibilidad); TN = número de pacientes con cáncer de ovario no × especificidad; PF = número de pacientes con cáncer de ovario no × (1-especificidad). Para los estudios que no informaron sensibilidad y especificidad, pero muestran la curva ROC, se optó por el punto más cercano a la esquina superior izquierda de la curva ROC como el umbral óptimo, y la correspondiente sensibilidad y especificidad fueron utilizados para la extracción de datos.
la calidad de los estudios elegibles se evaluó de forma independiente utilizando la Evaluación de la calidad revisada de estudios de herramienta de precisión diagnóstica (QUADAS-2) [18]. Los artículos o dominios en QUADAS-2 fueron etiquetados como desconocido si no se informaron las correspondientes características de diseño. Cualquier desacuerdo en la evaluación de la calidad se resolvió por consenso.
Estadística
analiza
La sensibilidad de OPN y la especificidad en el diagnóstico de cáncer de ovario se agruparon mediante el modelo de dos variables [19]. El modelo de dos variables utiliza pares de sensibilidad y especificidad como el punto de partida del análisis y por lo tanto puede ser más fiable para estimar la precisión diagnóstica de la prueba de índice en el meta-análisis, en comparación con el enfoque característica de operación (sROC) resumen receptor tradicional que utiliza la razón de posibilidades de diagnóstico (DOR) como medida de resultado principal. El último enfoque ignora el compromiso entre sensibilidad y especificidad [19]. Además, ya que el modelo bivariante utiliza un enfoque de efectos aleatorios para tanto la especificidad como la sensibilidad, la heterogeneidad más allá del azar podría ser considerado como un resultado de las diferencias clínicas y metodológicas entre los estudios. La razón de probabilidad positiva y negativa agrupado se calculó de acuerdo con las estimaciones de resumen de sensibilidad y especificidad. Se aplicaron los gráficos de embudo y la prueba de la Deeks para evaluar el potencial de sesgo de publicación [20]. Se realizó un análisis de regresión univariante para explorar las posibles fuentes de heterogeneidad entre los estudios elegibles. Todos los análisis se realizaron con STATA 12.0 (Stata Corp LP, College Station, TX) y se utilizó el comando midas para todos los análisis estadísticos [21].
Resultados
Identificación de los estudios elegibles
Un diagrama de flujo que representa la selección de los estudios se muestra en la figura 1. en este estudio, hemos encontrado 13 se muestran los estudios elegibles para el metanálisis [22-34] y los datos en la Tabla 1. Entre ellos, el tamaño de la muestra fue dispuesto entre 39 y 518, con un tamaño total de la muestra de 2278 (839 pacientes con cáncer de ovario y 1439 controles). Cinco estudios exploraron la precisión diagnóstica de OPN plasma para el cáncer de ovario [22, 24, 28, 32, 34], mientras que los ocho restantes estudios exploraron la precisión diagnóstica de OPN suero para el cáncer de ovario [23, 25-27, 29-31, 33]. La técnica de ensayo OPN utilizado fue un ELISA, pero los kits de prueba eran de diferentes fuentes, tales como IBL [22, 24, 26, 32] o R & amp; D [25, 33], MILLIPLEX MAP [30, 31], Multiplex PLA [28], y Beadlyte [27, 29], mientras que un estudio no detalló la fuente [34]. Para la recolección de datos, sólo un estudio informó de que eran prospectivo [26] y otro estudio informó que eran retrospectivos [27]. La mayoría de los estudios no informaron cómo se recogieron los datos.
Valor diagnóstico de cáncer de ovario en OPN evaluado en estudios individuales
Tabla 2 mostraron el rendimiento diagnóstico de OPN en estas elegibles estudios. En concreto, el AUC de los niveles de OPN se observaron entre 0,65 y 0,92 y se observó el umbral óptimo entre 2,91 ng /ml y 650 ng /ml. Por otra parte, se observó la sensibilidad entre 0,17 y 0,88, mientras que la especificidad dispuesto se registró 0,54 y 1,00. Sólo un estudio estadísticamente aclarado que la OPN y CA125 tenían AUC comparables bajo la curva ROC, lo que indica que tenían diagnóstico de la enfermedad comparables [33]. Además, mediante el uso de la mejora reclasificación neta (NRI) el análisis [35], los datos demostraron que la OPN podría mejorar significativamente la precisión diagnóstica de CA125 para el cáncer de ovario [33].
Evaluación de la calidad de éstos estudios elegibles
la tabla 3 muestra la evaluación de la calidad de estos 13 estudios elegibles. En concreto, la selección de los pacientes aumenta el riesgo de sesgo de aplicación Las preocupaciones [22-25, 27, 28, 30] en siete estudios debido al diseño del estudio de casos y controles. El dominio de prueba de índice en seis estudios [23, 27, 28, 30, 31, 33] fue etiquetado como alto porque no se predeterminó el umbral de diagnóstico. El dominio de índice en un estudio fue etiquetado como desconocido ya que no había ningún informe de cómo el umbral había sido elegido [25]. El seguimiento y el dominio de tiempo en cuatro estudios fue etiquetado como alto debido a la verificación parcial [24, 27, 28, 30].
valor diagnóstico general de OPN para el cáncer de ovario
figura 2 muestra el diagrama de bosque de sensibilidad y especificidad diagnóstica de OPN para los pacientes con cáncer de ovario. La sensibilidad diagnóstica y la especificidad de OPN fueron 0,66 (IC del 95%: 0,51-0,78) y 0,88 (IC del 95%: 0,78 hasta 0,93), respectivamente. Además, el combinado PLR, NLR, la puntuación de diagnóstico y DOR fueron 5,30 (IC del 95%, 03/05 a 09/19), 0,39 (IC del 95%, 0,27 hasta 0,57), (IC 95%, 1,91-3,30) 2,60 y 13,49 (95 % CI, 6,75 a 26,97), respectivamente. Por otra parte, hubo una heterogeneidad significativa entre los estudios incluidos, y el I
2 para la sensibilidad y la especificidad fue del 95,30 (IC del 95%: 93,72 a 96,88) y 92,60 (IC del 95%: 89,74 a 95,46), respectivamente (Figura 2) . análisis de los efectos de umbral mostró que sólo había 26% de heterogeneidad, que era probable que sea debido a un compromiso entre sensibilidad y especificidad. AUC para OPN y cáncer de ovario fue de 0,85 (IC 95%, 0,81 a 0,88; Fig 3). Tomados en conjunto, estos resultados indican que la OPN es un biomarcador útil en el diagnóstico de cáncer de ovario.
La eficacia diagnóstica global se resume en la curva de regresión.
univariado y de regresión análisis de subgrupos
Dada la heterogeneidad significativa entre estos 13 estudios elegibles y sólo el 26% de la heterogeneidad probable debido al efecto de umbral, se realizó un análisis de subgrupos y meta-regresión univariante para explorar la fuente de heterogeneidad. Nuestra hipótesis es que las matrices de prueba (plasma o suero), métodos de prueba (IBL, R & amp; D, mapa y Beadlyte) y país de origen de los sujetos (europeos o americanos) eran las posibles fuentes de heterogeneidad; Por lo tanto, un análisis de subgrupos se llevó a cabo en consecuencia. Como se muestra en la figura 4, plasma como la matriz de detección y el ensayo de IBL se utilizaron para determinar OPN como la fuente de heterogeneidad para especificidad (
p
& lt; 0,05 para ambos).
el efecto de umbral no se consideró en el análisis de subgrupos, lo que significa que el efecto de cada covariable en la especificidad se calcula por separado de la sensibilidad, y viceversa. Por lo tanto, se realizó un análisis de meta-regresión univariante para explorar las posibles fuentes de heterogeneidad. Los resultados mostraron que sólo Europa (I
2 = 67%,
p
= 0,05) y R & amp; D kit de OPN (I
2 = 75%,
p =
0,02) fueron las fuentes de heterogeneidad entre estos estudios elegibles.
El sesgo de publicación
La prueba de Deek mostró que el sesgo de publicación no fue estadísticamente significativa (
p = 0,820
). Los gráficos de embudo para el sesgo de publicación también eran simétricos (figura 5), lo que indica que el sesgo de publicación no fue significativa.
Cada rectángulo sólido representa un estudio elegible.
Discusión
en el presente estudio, se realizó un meta-análisis de nivel de OPN en el diagnóstico de cáncer de ovario. La primera pregunta que teníamos intención de la dirección era si sola OPN es un biomarcador útil en el diagnóstico de cáncer de ovario. Se encontró que la sensibilidad y la especificidad de OPN en el diagnóstico de cáncer de ovario fueron 0,66 (IC del 95%, 0,51 a 0,78) y 0,88 (IC 95%, 0,78-0,93), respectivamente. La curva AUC bajo sROC fue de 0,85 (IC del 95%, 0,81 a 0,88). Estos datos indicaron que OPN era un marcador de diagnóstico útil para el cáncer de ovario, aunque debe señalarse que un estudio mostró que el nivel de OPN se incrementó más en las etapas FIGO avanzados de cáncer de ovario [33], lo que sugiere que la sensibilidad de diagnóstico de OPN podría ser alta en el cáncer de ovario avanzado. Kim [22] et al. mostró que la sensibilidad de diagnóstico de OPN fue de 0,80 en pacientes con cáncer de ovario temprano, que es menor que la de los pacientes avanzados (0,85). Además, no hubo sesgo de publicación observó, lo que indica que los resultados son fiables.
Además, nuestra segunda pregunta la intención de abordar si OPN podría mejorar la precisión diagnóstica de CA125, un bien establecido de biomarcadores de cáncer de ovario, en diagnóstico de cáncer de ovario. Sin embargo, no se comparó la precisión diagnóstica de CA125 frente a OPN en el diagnóstico de cáncer de ovario porque CA125 se utiliza con frecuencia en la clínica y los resultados de las pruebas no siempre están cegados a los ginecólogos. Por lo tanto, el resultado de la prueba de CA125 pero no OPN puede afectar en gran medida la decisión clínica de los ginecólogos. En tales circunstancias, la precisión diagnóstica de CA125 puede ser sobreestimado [36] y es razonable comparar la precisión diagnóstica de CA125 y OPN. Para un paciente de cáncer de ovario no diagnosticada, OPN y CA125 se pueden utilizar simultáneamente, de modo que sería más valioso para determinar si OPN podría proporcionar información adicional más allá de CA125. Estadísticamente, tres métodos [c-estadística, NRI, y mejora la discriminación integrado (IDI)], se encuentran actualmente disponibles para explorar si la prueba de índice puede añadir un valor adicional más allá de la tradicional prueba [37]. Entre estos estudios elegibles, sólo un estudio investigó el valor diagnóstico añadido de OPN más allá de CA125 por NRI [35]. Aunque la mayoría de los restantes estudios investigaron la precisión diagnóstica de CA125 para el cáncer de ovario, no estadísticamente confirmar si OPN tiene un valor diagnóstico adicional más allá de CA125. Nuestros datos del presente estudio podrían concluyen que es todavía no se ha dilucidado si OPN mejora la precisión diagnóstica de CA125 y un estudio mejor diseñado que se necesita para confirmar esta hipótesis.
La tercera pregunta que teníamos intención de abordar en el estudio era determinar si se OPN es útil en el diagnóstico de cáncer de ovario y creemos que nuestro estudio responde con firmeza esto. Hemos observado que la principal deficiencia en el diseño de estos 13 estudios elegibles fue la selección de los sujetos. Idealmente, los criterios de inclusión y exclusión claros deben ser pre-especificados cuando se realiza una prueba de diagnóstico de la enfermedad. Estos criterios suelen consistir en la historia clínica y los síntomas o signos y se utilizan para describir las características de los sujetos mientras que representa un grupo de pacientes con cáncer de ovario no diagnóstico. Sin embargo, hemos observado que sólo un estudio [26], fue el diseño prospectivo y tuvo criterios de inclusión y exclusión claros, mientras que algunos estudios [36, 38, 39] que figuran individuos sanos como grupo control. Estos diseños de los estudios de casos y controles podrían sobreestimar la precisión diagnóstica de OPN para el cáncer de ovario. Además, la inscripción consecutivo o aleatorio es necesario garantizar la prevalencia de cáncer de ovario en sujetos es un reflejo de que en el mundo real. Sin embargo, ninguno de estos estudios elegibles declaró que de forma consecutiva en sus temas. Junto con muestreo tema, hay que señalar que algunos de los estudios elegibles [24, 27, 28, 30] no informan de si todos los sujetos recibieron la misma prueba de referencia, y por lo tanto el sesgo de verificación parcial no podrían evitarse [40]. Por lo tanto, la calidad general de los estudios elegibles incluidos en este estudio puede no ser lo suficientemente bueno. Llegamos a la conclusión de que se necesita un estudio futuro con un mayor tamaño de la muestra, la verificación completa, criterios de inclusión y exclusión claros y unificados, y un diseño prospectivo y consecutivo de inscripción para estimar rigurosamente la exactitud diagnóstica de OPN en el diagnóstico de cáncer de ovario.
Además de la puesta en común de las características de diagnóstico de la prueba del índice, la identificación de la heterogeneidad es también un objetivo importante de un meta-análisis. Nuestro estudio demostró que el origen europeo de los pacientes y controles, y la etapa de investigación y desarrollo; kit de la prueba D de OPN fueron las fuentes de heterogeneidad entre estos estudios elegibles. En adition, el sesgo de publicación no fue significativa en el estudio actual, lo que indica que los resultados de nuestro meta-análisis son fiables.
El presente estudio tiene algunas limitaciones. Por ejemplo, el umbral óptimo se obtuvo de la curva ROC para algunos estudios [27, 31] o gráfico de dispersión [28, 30], que pueden no estimar con exactitud la precisión diagnóstica real de OPN. Por otra parte, doce de estos 13 estudios elegibles eran de Europa o América del Norte, lo que podría producir sesgo para la población estudiada específica. A pesar de estas limitaciones, esta es la primera revisión sistemática y meta-análisis de la precisión diagnóstica de OPN para el cáncer de ovario. Se puede guiar a los investigadores a diseñar un futuro mejor confirmar el potencial de los biomarcadores en el diagnóstico de cáncer de ovario.
Apoyo a la Información
S1 PRISMA Lista de verificación.
doi: 10.1371 /journal.pone.0126444.s001 gratis (DOC)
Reconocimientos
Nos gustaría agradecer al Dr. Zhi-Rui Zhou del Departamento de Oncología de Radiación tumoral Jilin hospital Provincial por su valiosa aportación y discusión. También se agradece a
Medjaden
Bioscience Limited, Hong Kong, China, para asistir en la preparación de este manuscrito.