Extracto
Objetivos
Para medir Lewis y antígeno y la expresión de antígenos CD44 en carcinoma de ovario epitelial y para correlacionar los niveles de estos antígenos con la respuesta clínica a la quimioterapia.
métodos
Los casos de estudio incluían 34 casos de carcinoma de ovario de resistencia a los fármacos quimioterapéuticos, 6 casos parcialmente sensibles a fármacos, y 52 casos sensibles al fármaco (92 en total).
resultados
las tasas de expresión de Lewis y antígeno y el antígeno CD44 fue significativamente mayor en el grupo resistente a los fármacos que en los grupos parcialmente sensibles o delicados. etapa quirúrgica, el tamaño del tumor residual y expresión de CD44 y el antígeno Lewis y en los tejidos de carcinoma de ovario fueron factores de riesgo independientes para la resistencia a los fármacos quimioterapéuticos.
Conclusiones
La sobreexpresión de antígeno Lewis Y y CD44 son fuertes factores de riesgo de resistencia a los medicamentos de quimioterapia en pacientes con carcinoma de ovario
Visto: Hu. Z, Gao J, D Zhang, Liu Q, L Yan, Gao L, et al. (2013) alta expresión de Lewis y antígeno CD44 y se correlaciona con la resistencia a la quimioterapia en el cáncer de ovario epitelial. PLoS ONE 8 (2): e57250. doi: 10.1371 /journal.pone.0057250
Editor: Shannon M. Hawkins, Baylor College of Medicine, Estados Unidos de América
Recibido: 12 de julio de 2012; Aceptado: January 21, 2013; Publicado: 28 Febrero 2013
Derechos de Autor © 2013 HU et al. Este es un artículo de acceso abierto distribuido bajo los términos de la licencia Creative Commons Attribution License, que permite el uso ilimitado, distribución y reproducción en cualquier medio, siempre que el autor original y la fuente se acreditan
Financiación:. Este trabajo con el apoyo de la Fundación Nacional de Ciencias Naturales de China (Nº 30872757, 81072118, 81172491, 81101527); Doctor en Filosofía. Fundación programas de Ministerio de Educación de China (Nº 20112104110016, 20112104120019); Science Foundation Comité de la ciudad de Shenyang, China (Nº F10-14-9-9-52); Shengjing Proyecto Investigador libre (N ° 200807). Los donantes no tenía papel en el diseño del estudio, la recogida y análisis de datos, decisión a publicar, o la preparación del manuscrito
Conflicto de intereses:.. Los autores han declarado que no existen intereses en competencia
Introducción
El desarrollo de resistencia a la quimioterapia en el cáncer de ovario epitelial involucra múltiples mecanismos. En los últimos años, la resistencia a fármacos de células de adhesión mediada (CAM-DR) se ha convertido en un área activa de investigación en el estudio de la resistencia a fármacos tumor. Por ejemplo, el ácido hialurónico (HA) receptor específico de, CD44, que desempeña un papel importante en la adhesión, se ha demostrado estar involucrados en CAM-DR a través de interacciones con su ligando HA [1], [2]. Varios estudios han revelado que CD44s es altamente expresado en situ y cáncer de ovario metastásicos y que la expresión CD44 se correlaciona con comportamientos malignos de células de cáncer de ovario, tales como la adhesión, invasión y metástasis [3], [4]. CD44 se modifica después de la traducción por glicosilación, que se ha demostrado que influyen en CD44 mediada por CAM-DR [5]. En nuestros estudios preliminares, se ha encontrado que, aunque los niveles de ARNm de CD44 fueron similares en α1,2-fucosiltransferasa transfectaron células de ovario de cáncer (RMG-1-H) y las células parentales (RMG-1), CD44 niveles de expresión de la proteína fueron significativamente mayores en las células RMG-1-H. Además, se encontró que el antígeno Lewis Y fucosilado-di era una parte de la composición de CD44 y que el aumento de expresión de este antígeno correlacionado con el aumento de adhesión de células de ovario CD44 mediada por la migración y [6]. El aumento de expresión de Lewis y antígeno y CD44 en las células RMG-1-H se asoció con un aumento de la resistencia a los fármacos quimioterapéuticos, incluyendo 5-fluorouracilo, carboplatino y paclitaxel (Taxol®) [7], [8]. Aunque los efectos de corte y empalme alternativo y la glicosilación posterior a la traducción de CD44 en su interacción con HA han sido ampliamente estudiada en los últimos años, algunos informes han descrito los efectos de alteraciones en fucosilación de CD44 dependiente de CAM-DR de células de cáncer de ovario. Por lo tanto, para abordar esta cuestión, en el presente estudio, hemos cuantificado de ovario resistencia a fármacos contra el cáncer y la expresión de Lewis y el antígeno CD44 y en los tejidos de los pacientes con cáncer de ovario. A continuación, utiliza estos datos para investigar las correlaciones entre la expresión de Lewis y antígeno y CD44 y la resistencia a quimioterápicos, además de evaluar la importancia clínica de estas correlaciones.
Materiales y Métodos
Este estudio fue aprobado por la Junta de Revisión Institucional del hospital Shengjing. Entre mayo de 2005 y julio de 2009, 92 pacientes chinos diagnosticados con cáncer de ovario epitelial primario mediante cirugía y análisis patológicos fueron identificados retrospectivamente a partir de los registros de Shengjing Hospital afiliado a la Universidad de Medicina China. Todos los pacientes fueron sometidos a tratamiento para el cáncer de ovario que incluía la citorreducción quirúrgica, seguida de 6-8 ciclos postoperatorias de paclitaxel (Taxol) y carboplatino (régimen TC) la quimioterapia convencional. El programa de quimioterapia fue diseñado en el día de la cirugía. Los pacientes fueron seguidos durante un mínimo de un año después de la finalización de la quimioterapia. la información de los pacientes, incluyendo la edad, el estadio quirúrgico, grado, subtipo patológico, la metástasis de los ganglios linfáticos y el tamaño del tumor residual, fueron recogidos de las historias clínicas y patológicas (Tabla 1). los niveles de biomarcadores tumorales y los resultados de los exámenes ginecológicos de imagen y también se registraron en el momento de la quimioterapia y al nuevo examen. Los datos clínicos asociados y la quimioterapia de seguimiento de datos (al menos 2 años) para todos los pacientes fue completa.
Los pacientes fueron asignados a grupos de acuerdo a los criterios de las guías de la NCCN 2012 (National Comprehensive Cancer Network). Sobre la base de estos criterios, (1)
el grupo resistente a la quimioterapia
incluyó a pacientes que tuvieron una respuesta clínica a la quimioterapia inicial TC, pero experimentaron recaída posterior, ya sea en la última etapa de la quimioterapia o dentro de 6 meses después de la finalización de la quimioterapia; (2)
el grupo parcialmente sensible a la quimioterapia
incluyó a pacientes que experimentaron recaída del cáncer de ovario plazo de 6-12 meses después de la finalización de la quimioterapia; y (3)
el grupo de quimioterapia sensible
incluyó pacientes que mantuvieron una respuesta clínica para ≥ 12 meses. Los factores de diagnóstico para la recaída del cáncer de ovario se incluían el aumento de forma continua los niveles de CA125, lesiones sólidas identificadas mediante un examen ginecológico, tumores identificados mediante imágenes y signos de ascitis. De acuerdo con las guías de la NCCN descritos anteriormente, los pacientes con cáncer de ovario fueron asignados a el grupo de resistentes a la quimioterapia (n = 34), el grupo parcialmente quimioterapia sensible (n = 6) y el grupo de quimioterapia sensible (n = 52).
inmunohistoquímica
La inmunohistoquímica se usa para analizar Lewis y antígeno y los niveles de expresión de CD44. El anti-Lewis anticuerpo monoclonal y de ratón (clon A70-C /C8, 1:160 dilución) y el ratón anti-CD44 anticuerpo monoclonal (clon F-4, 1:200 dilución) fueron adquiridos de Abcam (Abcam Co, Cambridge, Reino Unido ) y Santa Cruz Biotechnology, Inc. (Santa Cruz, CA, EE.UU.), respectivamente. El procedimiento de tinción se realizó tal como se describe en los manuales del SABC (Streptoc complejo avidina-biotina) y SP (estreptavidina-perosidase) kits.
Las secciones de tejido fueron considerados positivos si gránulos de color marrón claro estaban presentes en las membranas celulares y el citoplasma. Las imágenes de baja potencia de las secciones se puntuaron basándose en la intensidad de la tinción, y sin manchas, manchas de color amarillo claro, marrón claro y manchas marrones se puntuaron como 0, 1, 2 y 3, respectivamente. Posteriormente, se seleccionaron un total de 5 campos de alta potencia en serie de cada rebanada para la puntuación de las células individuales. Los porcentajes medios de células teñidas positivamente fueron calculados para cada campo. Los campos con células positivas a menos de 5% se puntuaron como 0; 5% a 25% como 1; 26% a 50% como 2; 51% a 75% como 3; mayor que 75% como 4. Estos dos puntuaciones se multiplicaron para dar el resultado final. Se consideró que un resultado final de 0 a 2 (-); 3-4 fue (+); 5-8 era (++) y 9 a 12 fue (+++). Score≥3 tumores se consideran positivas para el antígeno y Lewis y CD44 en el análisis estadístico. Dos observadores independientes obtuvieron cada sección para controlar el error de observación
análisis de múltiples variables
A continuación realizó un análisis de regresión logística binaria (adelante: condicional). Teniendo en cuenta la edad, el tiempo quirúrgico, el grado patológico subtipo, la metástasis de los ganglios linfáticos, tamaño del tumor residual y la expresión de Lewis y antígeno y CD44 sirve como co-variables y resistencia a los fármacos o la sensibilidad como la variable dependiente, para analizar los factores asociados con la resistencia quimioterapéutico en pacientes con cáncer de ovario.
la comparación de las tasas de supervivencia
a partir de mayo de 2012, la cual fue de 7 años después de la inscripción del primer paciente y 3 años después de la inscripción del último paciente, el tiempo medio de seguimiento fue de 34,0 meses. Durante este período de tiempo, 26 de 34 pacientes en el grupo de resistentes a la quimioterapia, 5 de 6 pacientes en el grupo de quimioterapia parcialmente sensible y 13 de 52 pacientes en el grupo de quimioterapia sensibles murieron a causa de la recaída del cáncer de ovario o metástasis. Para determinar si Lewis y el antígeno CD44 y la expresión se asociaron con los resultados de carcinoma de ovario, se compararon las tasas de supervivencia de los tres grupos.
Análisis estadístico
tasas de relación positivos fueron evaluados utilizando el
χ
2
prueba, análisis de correlación se realizaron utilizando el coeficiente de correlación de rango de Spearman para. Kaplan-Meier de supervivencia se trazaron usando muerte relacionada con el cáncer como los criterios de valoración y se compararon mediante una prueba de log-rank. La regresión logística binaria se utilizó para el análisis multivariante. Todos los análisis estadísticos se realizaron utilizando el software SPSS v13.0 (SPSS, Illinois, EE.UU.). Una de dos colas
Se utilizó la prueba p
valor en todos los análisis; un
p-valores
inferior a 0,05 se consideraron estadísticamente significativos.
Resultados
Lewis y los niveles de antígeno y la expresión de CD44 en cáncer de ovario tejidos de pacientes con diferente sensibilidad a la quimioterapia
tinción para antígeno Lewis y reveló que la molécula estaba presente principalmente en la membrana celular, pero también en el citoplasma (Figura 1). Las tasas de expresión positiva de Lewis y antígeno en los grupos resistentes a los medicamentos, parcialmente sensibles y sensibles eran 91,17%, 55,00% y 61,54%, respectivamente (Tabla 1). La tasa de expresión positiva de Lewis y antígeno en el grupo de resistentes a los medicamentos fue significativamente mayor que en el grupo parcialmente sensible y grupo sensible (tanto
p
& lt; 0,05). No se observó diferencia significativa en la expresión de la Y antígeno Lewis entre los grupos parcialmente sensibles y sensibles (
p = 0,915
)
(A resistentes a la quimioterapia grupo;. grupo de quimioterapia sensible B. × 200).
CD44 también se localizó principalmente en la membrana celular, pero también se observó en el citoplasma y en los espacios intersticiales exteriores de las células tumorales (Figura 2). Las tasas de expresión positiva de CD44 en los grupos resistentes a los medicamentos, parcialmente sensibles y sensibles eran 91,17%, 66,67% y 51,92%, respectivamente (Tabla 1). La tasa de expresión de CD44 en el grupo resistente a los medicamentos fue significativamente más alta que en el grupo sensible (0,01 & lt;
p
& lt; 0,05), pero no se observó diferencia significativa entre el grupo de resistentes a los medicamentos y el grupo parcialmente sensible (
p = 0,154
).
Lewis y antígeno y los niveles de expresión de CD44 en diferentes subtipos de carcinoma de ovario
de los 92 casos analizados, 58 eran casos de carcinoma seroso (34 sensibles, incluyendo 4 parcialmente sensibles, 24 resistente a los medicamentos), 8 eran casos de carcinoma mucinoso (4 sensibles, 4 resistente a los medicamentos), 4 eran casos de carcinoma endomerioid (3 sensibles), y 6 fueron los casos de carcinoma de células claras (5 sensibles, incluyendo 1 parcialmente sensibles). Las tasas de expresión positiva de Lewis y antígeno y CD44 fueron 91,17% y 95,83%, respectivamente, en el grupo de resistentes a medicamento contra el cáncer seroso, que eran más altos que los del grupo sensible (56,67% y 53,33%, respectivamente). Las tasas de expresión positiva de Lewis y antígeno y CD44 en los casos de carcinoma de células y endometrioide carcinoma claro fueron similares a los del grupo de serosa, aunque el número de casos en estos grupos fueron pequeños. Los grupos resistentes y sensibles de drogas tenían cada 4 casos de carcinoma mucinoso, y no se observó ninguna diferencia significativa en las tasas internas del grupo de Lewis y antígeno y positividad CD44 (Tabla 2).
Correlación entre Lewis y los niveles de antígeno y de expresión de CD44 en los tejidos de cáncer de ovario
Análisis de 92 muestras de tejido de cáncer de ovario reveló que la tasa de expresión positiva de Lewis y antígeno en el grupo de resistentes a los medicamentos fue mayor que la del grupo sensible. Además, la expresión de CD44 también mostró tendencias similares en los dos grupos. Los resultados de un test de Spearman de correlación de rangos y demostraron que la expresión del antígeno Lewis fue significativamente correlacionado positivamente con la expresión de CD44 (coeficiente de Spearman
r
s
= 0,3455,
p Hotel & lt; 0,05).
análisis multivariable de los factores asociados con la resistencia a la quimioterapia en pacientes con cáncer de ovario
Los resultados de la etapa quirúrgica análisis de regresión logística binaria, el tamaño del tumor residual y expresión de CD44 y el antígeno Lewis y en los tejidos de carcinoma de ovario eran factores de riesgo independientes para la resistencia a los medicamentos de quimioterapia (Tabla 3).
Comparación de la supervivencia de los pacientes de cáncer de ovario
Los resultados de seguimiento revelaron que 26 pacientes (1 etapa I, 2, etapa II , 23 en estadio III; edad media, 56,07; edad media, 56) en el grupo de resistentes a la quimioterapia murió de recaída del cáncer de ovario y la metástasis; 5 pacientes (1, Etapa II, 4 en estadio III, con una media de edad, 64,6; edad media, 63) en el grupo parcialmente la quimioterapia sensibles murieron y 13 pacientes (2 etapas I, 3 en estadio II, 8 en estadio III; edad media, 54,58 ; mediana edad, 54) en el grupo de quimioterapia sensible murió. La supervivencia global fue significativamente menor en el grupo de resistentes a la quimioterapia (
p Hotel & lt; 0,001, Figura 3) en comparación con los grupos sensibles. Sin embargo, como un mayor porcentaje de muertes en el grupo de resistentes a la quimioterapia eran de cánceres en etapa III, no podemos afirmar de manera concluyente que glicosilada Lewis y el antígeno CD44 y se asocian con los resultados de supervivencia.
Discusión
la quimioterapia desempeña un papel importante en el manejo del cáncer epitelial de ovario, pero la resistencia a la quimioterapia afecta fuertemente la eficacia terapéutica y la supervivencia del paciente adquirió. CAM-RD es un proceso complicado que implica interacciones entre moléculas de adhesión y sus receptores asociados. Una de estas receptor de adhesión celular es CD44, una glicoproteína de superficie celular de transmembrana ampliamente distribuido. CD44 tiene una estructura complicada y variable debido a corte y empalme alternativo a nivel transcripcional y múltiples modificaciones post-traduccionales. CD44 es el principal receptor de HA, y la interacción con HA está implicado en la adhesión de células tumorales y la migración [9]. La unión de CD44 a HA está regulado por múltiples factores, de los cuales glicosilación o modificación de glicosaminoglicanos es la más significativa. El peso molecular de CD44 no modificado es 37 kDa, pero CD44 después de la traducción modificada oscila desde 85 hasta 95 kDa [10]. La glicosilación es esencial para la interacción CD44-HA, y las diferentes modificaciones de oligosacáridos tienen diferentes efectos sobre la función de CD44. Nuestros estudios preliminares han demostrado que el antígeno Lewis Y fucosilado-di es una parte de la composición de CD44 y el aumento de los niveles de Lewis y antígeno están asociados con aumento de la adhesión mediada por CD44 de ovario de células (incluyendo la adhesión a HA) y la migración [6]. También se encontró que las líneas celulares que expresa altamente Lewis y el antígeno CD44 y exhiben una mayor resistencia a los fármacos quimioterapéuticos, tales como carboplatino y paclitaxel [7], [8].
En base a los estudios preliminares, se inició el presente estudio para investigar la correlación entre la expresión de CD44 y su oligosacárido estructural asociado Lewis y antígeno y resistencia a la terapia y el pronóstico para el cáncer de ovario. Nuestros resultados mostraron que la tasa de expresión CD44-positivas en el grupo de resistentes a la quimioterapia fue significativamente mayor que la del grupo de quimioterapia parcialmente sensible (91,17% frente a 66,67%;
p
& lt; 0,05) y que del grupo de quimioterapia y minúsculas (51.92%;
p Hotel & lt; 0,025). Estos datos sugieren que el aumento de expresión de CD44 está estrechamente relacionado con la resistencia a fármacos de los cánceres de ovario, en consonancia con los resultados de varios estudios anteriores [11], [12].
A continuación se investigó el papel de la Lewis y antígeno estructural motivos de resistencia a los medicamentos contra el cáncer ovárico epitelial. Las tasas de Lewis y antígeno positividad eran 91,67%, 50,00% y 61,54% en los grupos resistentes a la quimioterapia, parcialmente quimioterapia y minúsculas, y la quimioterapia sensibles, respectivamente, con una diferencia significativa entre el primer grupo y los dos últimos grupos (0,005 & lt;
p
& lt; 0,01). La expresión de Lewis y de antígenos y la de CD44 se correlacionaron positivamente (
r
s
= 0,3455,
p Hotel & lt; 0,05). Esta observación es consistente con la hipótesis de que la fucosilación de CD44 está asociada con la resistencia a fármacos en los cánceres de ovario. análisis de regresión logística de múltiples factores confirmó además que la expresión de Lewis y antígeno y CD44, etapa quirúrgica de cáncer de ovario, y el tamaño de las lesiones residuales fueron factores independientes asociados con la resistencia quimioterapéutico. Estos datos proporcionan evidencia que apoya un papel importante de glicosilación en el proceso de desarrollo de resistencia a los fármacos en las células tumorales.
Los estudios han informado de que la glicosilación juega un papel importante en la resistencia a los medicamentos de las células tumorales. Por ejemplo, en células de cáncer de ovario resistente oxaliplatino (IGROV-1 /OHP), N-glicosilación de la altamente expresado, de unión a ATP de transporte de proteínas y MRP1 MRP4 se aumenta anormalmente [13]. En las células de carcinoma de células escamosas orales (HSC-2) y células de adenocarcinoma intestinal (LS174T), la inhibición de N-glicosilación mediante tunicamicina bloquea la fuerte actividad apoptótica de la proteína priónica PrPc [14]. Además, se ha informado la expresión de α-1,6-fucosiltransferasa de ser aumentado significativamente en las cepas resistentes a la mitoxantrona celulares de cáncer de hígado (HLE-MIT) [15]. Juntos, estos resultados implican fuertemente glicosilación juega un papel importante en los mecanismos de resistencia a fármacos a través de muchos tipos de cáncer. El seguimiento de 92 pacientes con cáncer de ovario en el presente estudio reveló que la tasa de mortalidad de los pacientes resistentes a la quimioterapia fue significativamente mayor que la de los pacientes de quimioterapia-sensibles, sin embargo, que un mayor porcentaje de muertes en el grupo de resistentes a la quimioterapia eran de fase III cánceres, no podemos afirmar que de manera concluyente glicosilada Lewis y el antígeno CD44 y se asocian con los resultados de supervivencia.
en los últimos años, los mecanismos que subyacen en el papel de CD44-hA en resistencia a los medicamentos han sido ampliamente estudiados, pero no hay ninguna conclusión uniforme con respecto a los mecanismos precisos que se ha alcanzado. In vivo y en estudios in vitro realizados por Lakshman M et al [16], [17]. han demostrado que CD44 está implicado en la inhibición de la apoptosis inducida por etopósido-en células de cáncer intestinal. Alta expresión de CD44 se asoció con una disminución de la expresión de la caspasa-3 y caspasa-9 y la disminución de la fosforilación de AKT, lo que sugiere que la inhibición de CD44 mediada por apoptosis fue regulada por vías de señalización mitocondriales. Los resultados de un estudio realizado por Bourgiugnon LY et al. [18] reveló que HA-obligado CD44 activado señalización RhoA y Rho quinasa, el aumento de la fosforilación de la serina /treonina de asociado-Grb2 aglutinante-1 (Gab-1), PI3K se activa, y promueve PI3K señalización /Akt, lo que resulta en la progresión maligna de cáncer de mama. Steven J et al [19] encontró que la interacción HA-CD44 activado de la topoisomerasa II (topo-II) para disminuir la citotoxicidad del etopósido en los tumores de cabeza y cuello. Bourguignon LY et al. [20] mostró además que, de mama y líneas celulares de cáncer de ovario (MCF-7 y SKOV3), la unión de CD44 a HA activan la Nanog-Stat3 vía de señalización para inducir la unión a MDR1 ankyrin, formando un canal de flujo de salida de fármaco que promueve el flujo de salida de agentes quimioterapéuticos (doxorrubicina y taxinol). La interacción entre HA-CD44 y EGFR-ERK1 /ERK2 fue identificado como un mecanismo de fallo subyacente de metotrexato más cisplatino quimioterapia en carcinoma de cabeza y cuello de células escamosas (HNSCC) [21]. Marisa C [22] encontró que el potencial invasivo de células, Melanocitoma resistentes a los fármacos de Pgp-positivas se incrementó significativamente sobre la de las células parentales. Es importante destacar que, CD44 colocalized con Pgp en el citoplasma, donde interactuaban para activar la ERK1 /2 y p38-MAPK vías de señalización, que conduce a un fenotipo invasivo y resistente a los fármacos.
Nuestros estudios preliminares revelaron que en ovario transfectadas células de cáncer altamente expresar el antígeno y Lewis (células RMG-1-H), los niveles de fosforilación de Akt se aumentaron sustancialmente en ausencia de un cambio en los niveles de proteína total. El tratamiento con ZD1839 o Y anticuerpos de Lewis disminuyó significativamente los niveles de AKT fosforilada en células transfectadas de forma independiente. Los resultados de los ensayos de MTT demostraron que el tratamiento con LY294002, un inhibidor de la PI3K específica, inhibe la proliferación de células de cáncer de ovario transfectadas altamente expresan el Lewis y antígeno, lo que sugiere la señalización /AKT PI3K está implicado en y Lewis proliferación antígeno mediada de estas células [23 ]. Otro estudio reveló que las vías de señalización PI3K /Akt /mTOR sirven como reguladores clave de la sensibilidad a los fármacos a base de platino de células de cáncer de ovario [24]. El presente estudio encontró que la expresión de CD44 y Lewis y antígeno se incrementó en secciones de tejido de pacientes con cáncer de ovario resistentes a los medicamentos. Además, el análisis multivariable demostró que el antígeno CD44 y expresión y Lewis eran factores de riesgo independientes para el desarrollo de cáncer de ovario resistente a los medicamentos. Junto con los resultados de nuestros estudios preliminares, estos hallazgos sugieren que la Y antígeno Lewis, como un componente importante de la estructura molecular de CD44, promueve la proliferación e inhibe la apoptosis de las células de cáncer de ovario, que conduce a la resistencia a fármacos a través de la activación de la señalización /Akt vías PI3K . Nuestros estudios preliminares también revelaron que la transfección con resultados fucosiltransferasa en la expresión regulada por incremento de β Topo II-Bcl-2, Topo-I, y en las células RMG-1-H, además de una mayor expresión de la Y antígeno Lewis. Aumento de los niveles de la Y antígeno Lewis promueven la expresión de β-Topo I y Topo-II a través de la regulación de la Bcl-2, lo que resulta en la reparación del ADN mejorada y la inhibición de la apoptosis inducida por carboplatino. Estos resultados indican que el antígeno Lewis y también puede promover el desarrollo de resistencia al fármaco en las células tumorales a través de las vías de la topoisomerasa dependiente de [25]. Los niveles de ARNm de p38MAPK también aumentaron significativamente por la expresión del antígeno Lewis y en las células transfectadas. Además, los niveles de las p38MAPK y la caspasa-3 mRNAs fueron Tanto el aumento en las células tratados con carboplatino RMG-1-H, lo que sugiere que Lewis y apoptosis antígeno mediada por células de cáncer de ovario se asocia con la activación de la p38MAPK vía de señalización [26] . En conclusión, proponemos que la Y antígeno Lewis, como un componente estructural de CD44, integrinas α5β1 y αvβ3, así como EGFR, juegan un papel en varios procesos de adhesión celular que median tanto la adhesión celular y la resistencia a fármacos [6], [27 ], [28], [29].
En el presente estudio, se analizaron muestras clínicas de carcinoma de ovario resistentes a los medicamentos y encontramos que esa Lewis y el antígeno CD44 y se asociaron con la resistencia a los medicamentos carcinoma de ovario. A la luz de nuestros estudios anteriores, se considera que el antígeno Lewis y representa una molécula clave que participan en la CAM-RD con potencial como nueva diana anti-apoptóticos para el tratamiento de carcinomas de ovario resistentes a los fármacos.