Extracto
Antecedentes
Algunas variantes genéticas comunes de
terc-CLPTM1L
genes, que codifican subunidades de proteínas clave de la telomerasa, se ha sugerido que desempeñar un papel crucial en la tumorigénesis. Los
terc-CLPTM1L
rs401681 polimorfismo fue de especial interés para los cánceres de riesgo, pero con resultados no concluyentes.
Metodología /Principales conclusiones
Se realizó un amplio meta-análisis de 29 publicaciones con un total de 91263 casos y controles 735952. Se evaluó la fuerza de la asociación entre rs401681 y el riesgo general de cáncer y subgrupo realizaron análisis por tipo de cáncer, la etnia, la fuente de control, tamaño de la muestra y la potencia esperada. Se encontró Rs401681 C alelo asociado con marginalmente mayor riesgo de cáncer, con por alelo o de 1,04 (IC del 95% = 1,00 a 1,08,
P
heterogeneidad & lt; 0,001) y una potencia esperada de 1.000. Tras los análisis más estratificadas, el aumento del riesgo de cáncer fueron descubiertos en los subgrupos de pulmón, vejiga, próstata, carcinomas de células basales y los asiáticos, mientras que se detectó un riesgo reducido de cáncer de páncreas y melanoma.
Conclusiones /Importancia
Estos resultados sugirieron que rs401681 alelo C fue un alelo de riesgo baja penetrancia para el desarrollo de los cánceres de pulmón, vejiga, próstata y el carcinoma de células basales, pero un alelo protector potencial para el melanoma y el cáncer de páncreas.
cita: Yin J, Li Y, Yin H, J Sun, Liu L, Qin Q, et al. (2012)
terc-CLPTM1L
rs401681 polimorfismo Contribuye a cánceres de riesgo: Evidencia de un meta-análisis basado en 29 Publicaciones. PLoS ONE 7 (11): e50650. doi: 10.1371 /journal.pone.0050650
Editor: Dana C. Crawford, Universidad de Vanderbilt, Estados Unidos de América
Recibido: 18 de abril de 2012; Aceptado: 24 Octubre 2012; Publicado: noviembre 30, 2012
Derechos de Autor © 2012 Yin et al. Este es un artículo de acceso abierto distribuido bajo los términos de la licencia Creative Commons Attribution License, que permite el uso ilimitado, distribución y reproducción en cualquier medio, siempre que el autor original y la fuente se acreditan
Financiación:. Este trabajo fue apoyado por la Fundación Nacional de Ciencias Naturales de China (SNCF 30972534, 81172752 SNCF, y SNCF 81172754) y la Fundación de Ciencias Naturales de la provincia de Hubei (2011CDB203). Los donantes no tenía papel en el diseño del estudio, la recogida y análisis de datos, decisión a publicar, o la preparación del manuscrito
Conflicto de intereses:.. Los autores han declarado que no existen intereses en competencia
Introducción
los telómeros son repetitivos (TTAGGG) n secuencias en matrices de hasta 25 kb y tapar el extremo de los cromosomas lineales en las células humanas. Juegan un papel clave en la lucha contra las pérdidas-replicación final que se producen como consecuencia de la replicación semiconservativa de moléculas de ADN lineales [1], [2]. También protegen contra la erosión de codificación de secuencia y el consiguiente daño en el DNA de reparación, lo que resulta en la inestabilidad del genoma, fusiones cromosómicas y reordenamientos [3]. La telomerasa y el control de la longitud de los telómeros están íntimamente relacionados con el proceso de génesis de tumores en los seres humanos. La telomerasa se han mostrado jugar un papel en la progresión tumoral y metasis por la activación de la vía glucolítica y la supresión de la diferenciación de células de cáncer. longitud de los telómeros anormal se ha demostrado en muchos tipos de cáncer [4], [5]
5p15.33, que fue comúnmente sugerido para mediar en la función de la telomerasa, contiene dos genes clave:. telomerasa transcriptasa inversa (
de TERT) de genes, y el labio leporino y el paladar transmembrana 1 como gen (
CLPTM1L
; alias CRR9; MIM 612585). De TERT es uno de los principales subunidades funcionales de la enzima telomerasa y un regulador clave de la telomerasa. Haciendo uso de la subunidad de ARN telomérico de la telomerasa como una plantilla para la síntesis de ADN de cadena sencilla en el telómero, de TERT de ese modo producir repeticiones (TTAGGG) n tándem de nucleótidos [6], [7]. De TERT se reactiva en las células cancerosas. Las mutaciones en las regiones codificantes de
de TERT pueden afectar a la actividad de la telomerasa y la longitud de los telómeros, y generar fenotipos clínicos graves, incluyendo síndromes de insuficiencia de la médula ósea y un aumento sustancial en la frecuencia del cáncer [8]. Aunque la función de la
CLPTM1L
es en gran medida desconocida, los estudios han demostrado que puede estar implicada en la respuesta apoptótica al estrés genotóxico inducido por el cisplatino, ya que codifica una transcripción cuya sobreexpresión se ha demostrado que induce la apoptosis en las células resistentes al cisplatino sensibles a [9], [10], [11], [12]. Por otra parte, la
CLPTM1L
variantes son la hipótesis de mejorar la activación metabólica de los metabolitos reactivos y /o la formación y persistencia de aductos de ADN [13]. Según el último DATABSE dbSNP (http://www.ncbi.nlm.nih.gov/SNP), más de 3001 polimorfismos han sido identificados en el
de TERT CD -
CLPTM1L
locus. Una serie de polimorfismos de un solo nucleótido relacionados con el cáncer (SNP) han sido reportados en esta región [14], [15], [16], [17]. Un
de TERT CD -
CLPTM1L
SNP, rs401681 (C & gt; T, localizado en el intrón 13 del
CLPTM1L
y 27 kb de la
de TERT
gen ), es uno de los SNPs más ampliamente estudiado. Se ha informado de que se asocia con un mayor riesgo de cáncer de pulmón mediante estudios de asociación de genoma completo (GWAS) [18], [19], [20], [21], [22]. Sin embargo, los efectos genéticos reportados variaron entre los estudios publicados. Por ejemplo, un estudio inicial informó de que el alelo T rs401681 (alelo menor) no se asoció con el riesgo de cáncer de pulmón en 341 casos y 431 controles en los caucásicos (
P
tendencia = 0,259) [10 ], pero otro estudio con 2396 casos de cáncer de pulmón y 3001 controles mostró que el alelo T se asoció con una disminución notable del riesgo de cáncer de pulmón en el mismo grupo étnico (por alelo OR = 0,87; IC del 95% = 0,84-0,92) [23] . Además, un reciente GWAS compuesto con 20726 pacientes con cáncer y 134650 controles sugiere que el alelo C rs401681 se asoció con un mayor riesgo de cáncer de pulmón, vejiga, próstata y carcinomas de células basales [13]. Más recientemente, el alelo rs401681 C se mostró inversamente efecto protector sobre el riesgo de melanoma en un estudio de 3843 pacientes con melanoma cutáneo y 41963 controles [24], mientras que otro estudio no se encontró ninguna asociación significativa entre rs401681 y el riesgo de melanoma [25].
Como el anterior, los resultados siguen siendo controvertido y ambiguo. Mientras tanto, un único estudio podría haber sido suficiente para detectar los efectos globales. Una síntesis cuantitativa de los datos acumulados de diferentes estudios es importante proporcionar evidencia sobre la asociación del polimorfismo rs401681 con el riesgo de cáncer. Por lo tanto, en este estudio, se llevó a cabo un meta-análisis integral que incluye las más recientes y relevantes artículos para explorar si rs401681 contribuyen al riesgo de cáncer.
Materiales y Métodos
Se realizó una revisión sistemática y meta -análisis de acuerdo con las directrices proporcionadas por la Red de Epidemiología del Genoma humano [26].
Estrategia de búsqueda de
Búsqueda de una sistemática de la literatura se realizó en PubMed, Navigator enorme, Google Scholar y de ISI web of la ciencia hasta finales de julio de 2012. la estrategia de búsqueda se basa en combinaciones de "rs401681", "
de tERT
", "tert", "5p15.33", "
CLPTM1L
"o"
CLPTM1
-como "; "Polimorfismo", "gen", "variante", "locus" o "SNP"; "Asociación" o "riesgo"; "Tumor", "cáncer", "malignidad", "neoplasia" o "carcinoma". Además, se revisaron las referencias de los artículos recuperados. , comentarios y revisiones de cartas también en busca de estudios adicionales
Criterios de inclusión y exclusión
Artículos que se reunió se incluyeron los siguientes criterios:. (1) publicado en Inglés; (2) el resultado fue cánceres; (3) la prueba del polimorfismo rs401681 de
terc-CLPTM1L
locus; (4) la raza y el número de sujetos afectados y no afectados informado; (5) los datos suficientes para calcular un odds ratio (OR) con un intervalo de confianza del 95 por ciento (IC del 95%) en el modelo aditivo (dos estudios mostraron RUP alélicas también se incluyeron debido al gran tamaño de la muestra y poderosas influencias [13], [24] )
Los criterios de exclusión fueron:. (1) investigaciones en sujetos con riesgo de cáncer familiar o disposición propensa al cáncer; (2) los estudios no publicados; (3) extracto, caso clínico, comentario, crítica y editorial; (4) Siempre que los informes se referían a pacientes superpuestos, que sólo conservó el estudio más grande para evitar la duplicación de información
Extracción de datos
La siguiente información de cada estudio se extrajo de forma independiente por dos investigadores:. ( 1) datos de la publicación, el primer autor, año de publicación; (2) tipos de cáncer; (3) el origen étnico, origen del grupo de control y el método de genotipificación; (4) alelo menor frecuencia (MAF), el genotipo de la información (primera prioridad) y /o aditivo OR e IC del 95%, como aditivo modelo podría reclutar el mayor número de sujetos en comparación con otros modelos genéticos en este meta-análisis; (5) para los estudios que incluyeron sujetos de diferentes tipos de cáncer o grupos étnicos, los datos fueron extraídos por separado; (6) varios artículos incluidos informaron resultados consorcio o de etapas múltiples con múltiples poblaciones independientes, si el resumen o no se presentó, estas poblaciones fueron catalogados como conjuntos de datos separados. Las discrepancias se resolvieron mediante discusión.
Análisis estadístico
La desviación del equilibrio de Hardy-Weinberg (HWE) entre los sujetos de control se puso a prueba por un
2-test χ y un
P Hotel & lt; 0,05 se consideró como un desequilibrio significativo. La fuerza de la asociación entre el polimorfismo rs401681 y el riesgo general de cáncer se midió por O y correspondiente CI 95%. La heterogeneidad entre los estudios se comprobó utilizando de Cochran
Q
-test y se considera significativa a
P Hotel & lt; 0,05 [27]. Cuando existía homogeneidad, se utilizó el modelo fijo (método de Mantel-Haenszel) para calcular las RUP Resumen e IC 95%; de lo contrario, se utilizó el modelo de efectos aleatorios (método de DerSimonian y Laird) [27]. La cantidad
Me
2 Windows que presenta el porcentaje de variación total entre los estudios como consecuencia de la heterogeneidad también se calculó [28] .La fuente potencial de heterogeneidad entre los estudios se exploró mediante análisis de estratificación y meta-regresión . Los estudios se clasifican en diferentes subgrupos según el tipo de cáncer, la etnia, la fuente de control, tamaño de la muestra y la potencia esperada. Si un tipo de cáncer contenía menos de tres estudios individuales, se combinan en el grupo de "otros tipos de cáncer". Cuando se trata de la etnia, los conjuntos de datos se clasificaron como de raza caucásica, asiática y otros. Meta-regresión se realizó para explorar la fuente de heterogeneidad entre las covariables, como etnias, métodos de genotipado, fuente de controles, tipos de cáncer, tamaño de la muestra (& lt; 1000 sujetos and≥1000) y potencia esperada (& lt; 0,5, 0,5 a 0,8 y & gt; 0,8) [29], [30]. gráficos de embudo invertido y la prueba de Egger se utilizaron para examinar el sesgo de publicación [31]. Además, los análisis de sensibilidad se realizaron mediante la inclusión y exclusión de los estudios no en HWE, y mediante la eliminación secuencial de los estudios individuales. Lo que es más, se ha estimado la potencia esperada de cada estudio individual y en los análisis de subgrupos según lo determinado por la probabilidad de detectar una verdadera asociación entre rs401681 y los cánceres de riesgos a nivel de significancia de 0.05, suponiendo OR de 1,2 (para un efecto de riesgo) o 0.83 ( para un efecto protector), con un nivel alfa igual a la observada
valor de p
[32]. Todos los valores de
P
eran dos caras, y todos los análisis se realizaron en el software STATA estadística. (Version10.0; Stata Corporation, College Station, Texas)
Resultados
características de todos los estudios incluidos
Como se muestra en la Figura 1, 34 estudios originales elegibles que a través de una búsqueda exhaustiva de la literatura hasta finales de julio de 2012, parecían cumplir con los criterios de inclusión. Sin embargo, tras un examen más detenido, se excluyeron cinco estudios porque: tres estudios de sujetos con historia familiar de cáncer o cáncer propensas a disposición [33] utilizados, [34], [35]; un estudio se superponen con el estudio de Rafnar et al y tenía un tamaño de muestra más pequeño [36], un estudio no proporcionó datos suficientes [37]. Piscina de datos final fue constaba de 29 publicaciones con 52 conjuntos de datos. La estrategia de investigación se ilustra en la Figura 1 y en la Tabla S1.
Como se muestra en la Tabla 1 y la Tabla S2, 91263 y 735952 casos controles eran relevantes para la asociación entre rs401681 y los cánceres de riesgo [10], [ ,,,0],13], [19], [22], [23], [24], [25], [26], [38], [39], [40], [41], [42], [43] , [44], [45], [46], [47], [48], [49], [50], [51], [52], [53], [54], [55], [ ,,,0],56], [57], [58]. SNPs en todos los estudios estaban de acuerdo con HWE, excepto un estudio [51]. De ellos, había 20 conjuntos basados en la población o en la comunidad de datos, 20 conjuntos de datos con controles mixtos, seis conjuntos de datos basados en el hospital, seis conjuntos de datos anidados en los estudios de cohortes; un conjunto de datos para los cánceres de cuello de útero, el glioblastoma multiforme, riñón, estómago, tiroides, linfoma o mieloma múltiple, dos conjuntos de datos de ovario, colorrectal, endometrio o tumores testiculares de células germinales; tres conjuntos de datos de mama, de próstata o carcinoma de células basales; cuatro conjuntos de datos de páncreas, carcinomas de células escamosas o melanoma; cinco conjuntos de datos de cáncer de vejiga, once conjuntos de datos de cáncer de pulmón. Cuatro conjuntos de datos eran de tamaño pequeño de la muestra (& lt; 1000 sujetos) y 48 eran de gran tamaño de la muestra (≥1000 sujetos). El número de conjuntos de datos poseía baja (& lt; 0,5), moderada (0,5 a 0,8) o alta (& gt; 0,8) potencia esperada fueron 9,12 y 31, respectivamente. genotipo métodos incluyen Affymetrix, Illumina, MassARRAY, IPLEX y TaqMan y así sucesivamente.
Entre los 52 conjuntos de datos incluidos en este meta-análisis, 41 se llevaron a cabo en los caucásicos, ocho en los asiáticos, una era en africanos y dos eran de etnias mixtas. El MAF de los sujetos de control fueron 44,69% en los caucásicos, 32,24% en los asiáticos, 39.90% de los africanos, respectivamente.
Asociación entre la rs401681 y cánceres de riesgo general
En lugar de utilizar OR ajustada por covariables , nuestras estimaciones se basan en los datos en bruto que sea posible. Para evaluar el efecto de ajuste, se compararon efecto resumen de RUP con y sin ajuste. Aunque hubo diferencias sutiles entre estas dos fuentes de RUP en cada estudio, los OR agrupados (IC 95%) fueron casi idénticos (Figura S1). Estas diferencias fueron de bajo impacto a la síntesis, que también fueron sugeridas por otros investigadores [59], [60], [61], [62]. Mientras tanto, hemos tratado de explorar la brecha entre las RUP alélicas y aditivos, y nos pareció que era increíble cerca uno del otro (Figura S2). Como resultado, dos investigaciones, que sólo informaron RUP alélicas para rs401681, también se incluyeron para meta-análisis final [13], [24].
Como se muestra en la Figura 2, el meta-análisis mostró que en general rs401681 alelo C aumentó marginalmente el riesgo total de cáncer en el modelo aditivo (OR = 1,04; IC del 95%: 1,00 a 1,08;
P
heterogeneidad Hotel & lt; 0,001 y
I
2 = 87,1%), con una potencia prevista de 1.000.
Para cada conjunto de datos, el O y el 95% CI se representó con una caja y una línea horizontal. El rombo relleno símbolo indica agruparon OR y su IC del 95%. Stacey1-3 representado estudios para los cánceres de células basales, carcinomas de células escamosas y el melanoma, respectivamente; Rafnar1-17 representado estudios para células basales, pulmón, vejiga, próstata, cuello uterino, mama, colorrectal, melanoma, endometrial, riñón, linfoma, mieloma múltiple, de ovario, de páncreas, de células escamosas, estómago y tiroides, respectivamente; Gago-Dominguez1-2 representado estudios para el cáncer de vejiga en los caucásicos y los asiáticos, respectivamente; Pooley1-3 representado estudios de cáncer de mama, cáncer colorrectal y el melanoma, respectivamente; Nan1-3 representado estudios para el melanoma, células escamosas y carcinomas de células basales, respectivamente.
Los análisis estratificados
En los análisis estratificados por tipos de cáncer, como se muestra en la Tabla 2, se encontrado que los individuos con los genotipos alelo C tuvieron mayor riesgo de cáncer de pulmón (por alelo OR = 1,16; IC del 95% = 01.13 a 01.19;
P
heterogeneidad = 0,364 y
I
2 = 8,40%), cáncer de vejiga (por alelo OR = 1,11, 95% IC = 1.7 a 1.15;
P
heterogeneidad = 0,774 y
I
2 = 0), el carcinoma de células basales (por alelo OR = 1,22, IC del 95% = 1.17 a 1.27;
P
heterogeneidad = 0,436 y
I
2 = 0 ) y el cáncer de próstata (por alelo OR = 1,06, IC del 95% = 01.02 a 01.10;
P
heterogeneidad = 0,406 y
I
2 = 0), pero menor riesgos de melanoma (por alelo OR = 0,87, IC del 95% = 0,83 hasta 0,91;
P
heterogeneidad = 0,098 y
I
2 = 52,4%) y el cáncer de páncreas (por alelo OR = 0,85, IC del 95% = 0,80-0,90;
P
heterogeneidad = 0,558 y
I
2 = 0). Además, el alelo C también contribuyó a un susceptibly marginalmente más alta del carcinoma de células escamosas (por alelo OR = 1,06; IC del 95%: 1,00 a 1,13;
P
heterogeneidad = 0,737 y
2 = 0). . Sin embargo, no se observó una asociación significativa para otros cánceres
En cuanto a los análisis de subgrupos según la etnia, las asociaciones fueron significativas en las poblaciones de Asia (por alelo OR = 1,14; IC del 95%: 1.09-1.19;
P
heterogeneidad = 0,382 y
I
2 = 6,30%), mientras que fue BORDLINE significativa en los caucásicos (por alelo OR = 1,03; IC del 95%: 0.99- 1,07) con una alta heterogeneidad (
Q = 322,82
,
P Hotel & lt; 0,001;
I
2 = 87,6%). El análisis estratificado por los tipos de cáncer se llevó a cabo en los caucásicos, los resultados de pulmón, melanoma, de células escamosas, de páncreas; la vejiga y los carcinomas de células basales fueron los mismos en los caucásicos que el de la población general debido a que estos estudios fueron realizados en su mayoría en los caucásicos (Tabla 2).
Otros análisis también mostró resultados marginalmente significativos en base hospitalaria, población o comunidad Los estudios basados en los estudios y de gran tamaño de muestra o de alta potencia esperada (Tabla 2).
Unidad de evaluación de la heterogeneidad La
La fuente de heterogeneidad entre los estudios se exploró entre covariables, tales como grupos étnicos, los métodos de genotipado , fuente de controles, tipos de cáncer, tamaño de la muestra y potencia esperada. Interesante, se encontró que los tipos de cáncer de contribuir a la heterogeneidad entre los estudios en la general (Tabla S3) y subgrupos meta-análisis de los caucásicos (datos no mostrados).
Análisis de sensibilidad
A uno se realizó un análisis de sensibilidad-way para evaluar la influencia de cada estudio individual sobre el o combinados, con cada conjunto de datos en particular se redujo a la vez. Un modelo de efectos aleatorios se emplea cuando se indicó heterogeneidad. Estabilidad de la odds ratio de estimaciones se confirmó la asociación entre rs401681 y el riesgo de cáncer (Figura S3). Mientras tanto, después de la omisión de la salida de HWE estudio, los resultados no alteran notablemente (datos no mostrados).
Publicación Bias
Finalmente, se utilizaron gráficos en embudo y la prueba de Egger para evaluar el sesgo de publicación. En el análisis gráfico de embudo, la forma del gráfico en embudo parecía simétrica (Figura 3). Por otra parte, la prueba de un Egger no detectó ningún sesgo de publicación para rs401681 en el conjunto o análisis de subgrupos (Tabla 2). Por lo tanto, no hubo sesgo de publicación significativo en los estudios incluidos en los análisis actuales.
Discusión
En el presente meta-análisis, nuestros resultados sugieren que los portadores del alelo C tenía rs401681 el aumento de los cánceres de riesgo, especialmente para los de pulmón, vejiga, próstata y carcinomas de células basales, dicho efecto fue aún se encuentra en el subgrupo de los asiáticos; mientras que la disminución de riesgo para el melanoma y el cáncer de páncreas. La exploración adicional de la explicación funcional de este locus se justifica para entender los mecanismos de estas asociaciones.
Estos resultados tienen un cierto grado de plausibilidad biológica. La
de TERT
gen está localizado en el cromosoma 5p15.33 y consta de 16 exones y 15 intrones que abarcan 35 kb del cromosoma 1. Se codifica la subunidad catalítica de la telomerasa, las funciones como el mantenimiento de los telómeros y puede desempeñar un papel en el determinación de riesgo de cáncer [63]. proteína de TERT muestra un alto nivel de expresión en muchos tumores y que posiblemente contribuye a la división ilimitada celular y la carcinogénesis [64], [65]. El
CLPTM1L
gen se ha documentado que se upregulated en líneas celulares resistentes al cisplatino y vinculado con la apoptosis inducida por cisplatino [9], y la sobre-expresión de
CLPTM1L
ARNm se han observado en muchos tipos de cáncer [12], [13], [66]. Las variantes en este lugar son la hipótesis de mediar en la longitud de los telómeros y estar asociados con múltiples tumores malignos, incluyendo los cánceres de pulmón, próstata, vejiga urinaria, cuello uterino y el páncreas [13], [20], [21], [22], [67].
La heterogeneidad entre los estudios en este metanálisis se redujo drásticamente en los análisis estratificados por tipos de cáncer. Se sugirió un efecto potencial modificada de
terc-CLPTM1L
polimorfismos de origen del tumor y la utilización racional de los análisis estratificados. Por lo tanto, se puede inferir que rs401681 tenía contribuciones específicas de cáncer y pueden desempeñar diferentes roles en la etiología de diferentes sitios del tumor [10] [19], [22], [23], [25], [26], [41, ], [42], [44], [48], [50], [68]. Por ejemplo, sorprendentemente se encontró un riesgo de cánceres relacionados con el tabaquismo, como el cáncer de pulmón y de vejiga. Se puede explicar que la proteína CLPTM1L puede estar implicada en la respuesta de apoptosis estrés genotóxico [9], [10], [11], [12]. Adicionalmente, Nan y colaboradores observaron una relación positiva entre el alelo sugerente rs401681 C y menor longitud de los telómeros en relación [50]. Rafnar et al. sugerido alelo rs401681 C podría estar asociado con una aceleración de la reducción gradual de los telómeros con la edad [13]. Rs401681 También se demostró que se asocia con el riesgo de cáncer de páncreas para el cromosoma termina carece de secuencias de repetición teloméricas se observó en este tipo de cáncer [69], [70]. se informó de los posibles vínculos entre los telómeros más cortos y la disminución del riesgo de melanoma [50], [67]. Esto podría deberse a que más corta longitud de los telómeros que confiere una vida útil más corta en replicativa melanocyes, proporcionando así una barrera más estrictas para la división celular ilimitada [67]. Disminuido el riesgo de melanoma podría también debido a la reducción del tamaño de los nevos y contar en individuos con telómeros más cortos [67], [71]. En comparación con el basal y queratinocitos escamosas, melanocitos tienen una mayor tendencia a la senescencia en respuesta al estrés oncogénico, en lugar de experimentar apoptosis celular. Además, se informó de más corta longitud de los telómeros de estar asociado con un mayor riesgo de carcinoma de células basales [72]. Esta es, probablemente, sugirió los diferentes roles de la senescencia replicativa en keratinocyets basales y melanocitos [72]. Sin embargo, la función biológica exacta de rs401681 no se ha aclarado ahora. Puede estar en fuerte desequilibrio de ligamiento (LD) con otros SNPs funcionales o causales potenciales. Por ejemplo, rs402710 situado en el intrón 15 del
CLPTM1L
, es fuerte en LD con rs401681 (r
2 = 0,70 en el CEU, r
2 = 0,89 en CHB y r
2 = 0,759 en YRI), se predice que tienen potencial función de regular por SNPinfo e informó de que se asocia con mayores niveles de aductos de ADN aromáticos e hidrófobos voluminosos [10], [73]. Mientras tanto, algunos SNPs en alto LD con rs401681 también se predice que tienen por función potencial SNPinfo, incluyendo rs31490 (r
2 = 0,910 en el CEU, que se encuentra en el sitio de unión del factor de transcripción de
CLPTM1L
) y rs414965 con puntajes altos potenciales de regulación (que se encuentra en el intrón 11 del
CLPTM1L, España r
2 = 0,759 en YRI) [73]. Se requieren más investigaciones para explorar el papel de rs401681 o SNPs en alto LD con él en la carcinogénesis, especialmente en varios tipos de cáncer.
Por otra parte, los diferentes patrones de LD de estos posibles SNPs funcionales con rs401681 en diferentes poblaciones étnicas pueden explicar las diferentes asociaciones entre rs401681 y el riesgo de cáncer. Por lo tanto, las bases genéticas podrían explicar, en cierta medida, las asociaciones un tanto contradictorios en diferentes poblaciones.
En cuanto a las fuentes del control de las RUP, subtotales y 95% IC para rs401681 variada. Los OR agrupados en estudios de población o comunidad basados fueron (IC del 95%: 1,00 a 1,14) 1,07 en el modelo aditivo con una potencia prevista de 1.000. Por lo tanto, estos hallazgos hicieron hincapié en que las ventajas de los estudios basados en la población, incluyendo una mayor eficiencia en la contratación de la muestra, la validez externa que otros diseños de estudio [74], [75].
Todavía había algunas limitaciones que deben abordarse . En primer lugar, aunque no hay ningún sesgo de publicación se mostró en el gráfico de embudo y pruebas de Egger, el sesgo de selección podría seguir existiendo como se excluyeron las literaturas no ingleses. En segundo lugar, el número de estudios publicados aún era insuficiente para los análisis de subgrupos de algunos tipos de cáncer específicos, como endometrio, colorrectal y el carcinoma de células germinales testiculares. Podría enmascarar o exagerar las posibles asociaciones verdaderas. En tercer lugar, debido a la insuficiencia de las frecuencias genotípicas, no fuimos capaces de calcular las RUP agrupados en otros modelos genéticos excepto modelo aditivo. Cuatro, RUP con y sin ajuste se agruparon juntos, aunque no hubo cambios sustanciales entre estos dos tipos de RUP en esta síntesis, que podría ser una fuente de la consideración de la heterogeneidad. Sin embargo, después de restringir las estimaciones de crudo, sólo 24 conjuntos de datos estaban disponibles para la síntesis. Podría ser no representativa y el sesgo, lo que podría conducir a conclusiones muy diferentes [76]. Además, a juego se asume a menudo para tener en cuenta los factores de confusión en los estudios de casos y controles (la mayoría de los estudios fueron diseñados como estudios de casos y controles y había igualado casos y controles en este meta-análisis). Por lo tanto, los resultados no ajustados representan ajuste que se explica por el diseño del estudio y no por los métodos estadísticos [61]. Sin embargo, hemos puesto un mayor énfasis en la evaluación de los sesgos en los estudios realizados y tratamos de reducir las fuentes potenciales de heterogeneidad mediante la estratificación y análisis de sensibilidad. poderes prevé un alto grado de hallazgos significativos en este meta-análisis revelaron gran notable y robustez. En vista de esto, estábamos seguros de que los resultados de este meta-análisis fueron confiable y razonable.
En conclusión, la evidencia acumulada sugiere que rs401681 alelo C fue un alelo de susceptibilidad tumoral en el desarrollo de los pulmones, la vejiga, de próstata y carcinomas de células basales, pero un alelo protector potencial para el cáncer de páncreas y melanoma. Estos resultados sugieren que el
terc-CLTMP1L
rs401681 polimorfismo puede ser potenciales biomarcadores de susceptibilidad al cáncer. Sin embargo, el efecto sobre el riesgo de cáncer puede ser modificado por el origen étnico, tipo de cáncer, la fuente de controles y tamaño de la muestra. Futuros estudios son necesarios para validar los resultados actuales.
Apoyo a la Información
Figura S1.
Aditivo OR y su IC del 95% con y sin ajuste fueron casi idénticos para rs401681. Gago-Dominguez1-2 representado estudios para el cáncer de vejiga en los caucásicos y los asiáticos, respectivamente; Nan1-3 representado estudios para el melanoma, células escamosas y carcinomas de células basales, respectivamente
doi:. 10.1371 /journal.pone.0050650.s001 gratis (TIF)
figura S2.
RUP aditivos (IC 95%) y los correspondientes RUP alélicas (IC 95%) de cada conjunto de datos para rs401681. Gago-Dominguez1-2 representado estudios para el cáncer de vejiga en los caucásicos y los asiáticos, respectivamente; Nan1-3 representado estudios para el melanoma, células escamosas y carcinomas de células basales, respectivamente
doi:. 10.1371 /journal.pone.0050650.s002 gratis (TIF)
Figura S3.
una vía de análisis de sensibilidad. Los odds ratios agrupados se calcularon mediante la omisión de cada conjunto de datos a la vez
doi:. 10.1371 /journal.pone.0050650.s003 gratis (TIF)
Tabla S1.
estrategias de búsqueda (búsqueda en el 2012-07-20).
doi: 10.1371 /journal.pone.0050650.s004 gratis (DOCX)
Tabla S2.
Genotipo frecuencias y Per alelo o (IC del 95%) de cada conjunto de datos inscritos.
doi: 10.1371 /journal.pone.0050650.s005 gratis (DOCX) sobre Table S3.
metarregresión para explorar la fuente de heterogeneidad en los 52 conjuntos de datos incluidos.
doi: 10.1371 /journal.pone.0050650.s006 gratis (DOCX)