Extracto
mantenimiento de un equilibrio entre las bacterias comensales y el sistema inmune de la mucosa es crucial y disbiosis intestinal puede ser un evento clave en la patogénesis del cáncer colorrectal (CRC). El receptor de tipo toll 4 (TLR4) es un importante receptor de reconocimiento de patrones que regula la función barrera de la inflamación y en el intestino por un mecanismo que implica la activación del factor de transcripción factor nuclear-kB (NF-kB). factores de estilo de vida y la dieta pueden afectar estas funciones. Por ello, utilizó un estudio de casos y de cohorte prospectivo danesa de 1010 y 1829 los casos de CCR participantes seleccionados al azar de la dieta danesa, el cáncer y la cohorte de Salud para investigar tres polimorfismos en
NFKB1
y
TLR4 Opiniones y su posibles interacciones con los factores de la dieta y el estilo de vida en relación con el riesgo de CCR. carro homocigotos del alelo variante de la
polimorfismo de TLR4
/rs5030728 se asoció con un mayor riesgo de CCR (tasa de incidencia (IRR) = 1,30; intervalo de confianza del 95% (IC): 1,05 a 1,60; P = 0,02 (modelo de la dosis génica); TIR = 1,24; IC del 95%: 1,01 a 1,51; P = 0,04 (modelo recesivo)). Del-portadores de la
NFKB1
/rs28362491 polimorfismo tenían un 17% (IC del 95%: 1,03 a 1,34; P = 0,02) mayor riesgo de CCR en comparación con los homocigotos portadores del alelo-ins. Sin embargo, ninguna de estas estimaciones de riesgo resistió ajuste para comparaciones múltiples. No se encontraron fuertes interacciones entre genes y medio ambiente del polimorfismo examinado y la dieta y el estilo de vida en relación con los factores de riesgo de CCR
Visto:. Kopp TI, Andersen V, Tjonneland A, T Vogel (2015) Polimorfismos en
NFKB1
y
TLR4
y la interacción con factores de la dieta y estilo de vida en relación con el cáncer colorrectal en un estudio prospectivo de cohorte danesa. PLoS ONE 10 (2): e0116394. doi: 10.1371 /journal.pone.0116394
Editor Académico: Jeffrey S. Chang, Institutos de Investigación Nacional de Salud, TAIWAN
Recibido: 21 Agosto, 2014; Aceptado: 9 de diciembre de 2014; Publicado: 23 Febrero 2015
Derechos de Autor © 2015 Kopp et al. Este es un artículo de acceso abierto distribuido bajo los términos de la licencia Creative Commons Attribution License, que permite el uso ilimitado, distribución y reproducción en cualquier medio, siempre que el autor original y la fuente se acreditan
Disponibilidad de datos: Todos los datos relevantes están dentro del apoyo de sus archivos de información en papel y
Financiación:. el proyecto fue apoyado por una beca de doctorado de los Consejos de investigación daneses en el programa 'un enfoque integrado para la evaluación del riesgo-beneficio de los efectos en la salud humana y de los alimentos contaminantes de los alimentos '(Forskeruddannelse 2009-10), y por una beca de doctorado Movilidad (09-06 7572) del Consejo danés de Investigación Independiente (www.ufm.dk) y como parte del proyecto: "Carne de cerdo frente al consumo en el etiología del cáncer en el colon y el recto: las investigaciones llevadas a cabo dentro de la cohorte dieta, cáncer y Salud "también desde el Consejo danés de Investigación Independiente; Ciencias Médicas (concesión no. 09-073597) (www.ufm.dk). Los donantes no tenía papel en el diseño del estudio, la recogida y análisis de datos, decisión a publicar, o la preparación del manuscrito
Conflicto de intereses:. Los autores han leído la política de la revista y tienen los siguientes intereses en competencia: VA recibe una compensación como consultor de Merck & amp; Co., Inc. (MSD) y Janssen. Esto no altera la adhesión de los autores a PLoS ONE políticas en los datos y materiales de uso compartido.
Introducción
El cáncer colorrectal (CCR) es el tercer tipo de cáncer más común en hombres y la segunda en mujeres en todo el mundo [1]. Los factores hereditarios se estima que contribuyen a sólo el 35% del riesgo [2] haciendo hincapié en la importancia de los factores ambientales en la etiología de la CRC. De hecho, los factores dietéticos y de estilo de vida se han estudiado intensamente por su papel en la carcinogénesis colorrectal; y el alcohol, el tabaquismo, la obesidad y el alto consumo de carne Ahora se han establecido factores de riesgo de CCR [3-5]. El consumo de carne roja y procesada tiene el potencial de inducir el cáncer por agentes carcinógenos químicos formados durante la cocción de la carne a altas temperaturas [6], la producción de compuestos de fermentación tóxicos [7-9] o mediante la inducción de la inflamación debido a cambios en la composición bacteriana [10] . Por el contrario, la fibra, frutas y verduras proporcionan ácidos grasos de cadena corta (AGCC) en el epitelio del colon por la fermentación de la fibra dietética no absorbido y el almidón de [11-15]. El butirato de SCFA es importante para la integridad de colon [14], inhibe el crecimiento de células de cáncer
in vitro
[16,17] y tiene propiedades anti-inflamatorias principalmente por la inhibición del factor nuclear-kB (NF-kB) activación [18].
los receptores tipo Toll (TLR) son receptores de reconocimiento de patrones importantes que regulan la inflamación y la función de la barrera en el intestino lo que se mantiene un equilibrio entre las bacterias comensales y el sistema inmune de la mucosa [19,20] . El receptor de lipopolisacárido bacteriano gram-negativo (LPS), TLR4, regula la proliferación celular en respuesta a la lesión celular por medio de la inducción de la ciclooxigenasa 2 expresión [21] en una cascada que implica la activación de NF-kappa B y el factor de crecimiento epidérmico [22] lo que sugiere que TLR4 es un elemento importante en la transición de la inflamación a la neoplasia [19]. De hecho, el aumento de expresión de TLR4 se ha relacionado con el desarrollo de la inflamación asociada a la neoplasia [23-26]. Además, hemos encontrado anteriormente pruebas de que la inflamación puede contribuir a CRC carcinogénesis. altos niveles de IL-1 por lo tanto, determinada genéticamente y COX-2 se asocian con un mayor riesgo de CCR [27].
Disbiosis en el intestino puede ser un acontecimiento clave en la patogenia de ambas enfermedades inflamatorias intestinales (EII) y el CRC. El uso de polimorfismos funcionales de nucleótido único (SNPs) y su interacción con la dieta y el estilo de vida puede revelar importantes vías de la carcinogénesis colorrectal [28]. Desde
TLR
polimorfismos han sido asociados con EII [29], que tuvo como objetivo examinar un posible mecanismo de mutua para la EII y el CRC.
Hemos demostrado previamente que el transporte de la variante del alelo de los complementos funcionales /del
NFKB1
/rs28362491 polimorfismo se asocia con mayor riesgo de CCR e interactuó con el consumo de carne en un subgrupo del grupo de estudio [30] de acuerdo con los resultados de otros dos estudios también han informado del riesgo de CCR entre los portadores de la variante del polimorfismo entre un malayo [31] y una población sueca [32], pero no un grupo de estudio de china [32]. Un SNP funcional en
TLR4 gratis (rs4986790) ha sido ampliamente estudiado y se ha asociado con la progresión neoplásica
in vitro
[33], agresivo cáncer en colon humano [33], la EII [34-37 ] y el CRC [38-40]. Sin embargo otros no fueron capaces de encontrar una asociación entre el CRC y el SNP [41-43]. En un estudio realizado en Canadá [44], la ingesta de ácidos grasos saturados en la dieta estaba inversamente relacionada con el nivel en sangre de colesterol de lipoproteínas de alta densidad en los individuos homocigotos para el
TLR4
/rs5030728 G-alelo.
TLR4
/rs5030728 puede, por tanto, interactuar con los componentes de la dieta en el intestino.
Por lo tanto, se esperaba que la inflamación es un factor importante en la carcinogénesis colorrectal y, por tanto, examinó si los factores de la dieta y el estilo de vida (no fármacos antiinflamatorios no esteroideos (AINE) y de fumar) modifican el riesgo de CCR mediante la alteración de la respuesta inmune de la mucosa en el intestino a través de la interacción con TLR4 y NF-kB. Por lo tanto, se evaluaron tres polimorfismos en
NFKB1
y
TLR4
y su posible interacción con la dieta y el estilo de vida factores en una cohorte prospectiva de 1010 y 1829 los casos de CCR participantes seleccionados al azar de la dieta danesa, Cáncer y el estudio de Salud.
material y Métodos
temas estudiados
el estudio dieta, cáncer y Salud es un estudio de cohorte danesa en curso diseñado para investigar la relación entre la dieta, estilo de vida y riesgo de cáncer [45]. La cohorte consta de 57,053 personas, reclutados entre diciembre de 1993 y mayo de 1997. Todos los sujetos habían nacido en Dinamarca, y los individuos eran de 50 a 64 años de edad y no tenía los cánceres anteriores al inicio del estudio. Las muestras de sangre y datos de los cuestionarios sobre la dieta y el estilo de vida se recogieron al inicio del estudio.
Seguimiento y puntos finales
se basó en los registros de cáncer de base poblacional hasta Seguimiento. Entre 1994 y día 31 diciembre de 2009, se diagnosticaron 1010 casos de CCR. Un sub-cohorte de 1829 personas se seleccionó al azar dentro de la cohorte. 28 personas fueron ambos casos y sub-cohorte debido al diseño del estudio se utilizó [46]. 245 con el genotipo de datos que faltan y 16 con datos faltantes en los factores de riesgo fueron excluidos. Toda la información sobre los genotipos y la dieta y el estilo de vida estaba disponible para 915 casos de CCR y 1719 miembros sub-cohorte.
Dietética y estilo de vida cuestionario
La información sobre la dieta, el estilo de vida, el peso, la altura, el tratamiento médico , exposiciones ambientales y otros factores socioeconómicos se recogieron en la inscripción a través de cuestionarios y entrevistas y se ha descrito en detalle en otra parte [27,47-49]. En resumen, el cuestionario de frecuencia de alimentos, el consumo de la dieta se evaluó en 12 categorías de respuestas predefinidas, ocupando desde "nunca" a "ocho veces o más por día '. A continuación, la ingesta diaria se calcula FoodCalc [45]. El nivel de tabaquismo fue clasificado como nunca, pasado o actual. Las personas que fuman al menos 1 cigarrillo al día durante el año pasado fueron clasificados como fumadores. El uso de AINE ( "aspirina", "Paracetamol", "Ibuprofeno", o "Otros analgésicos) se evaluó como ≥ 2 pastillas al mes durante un año a la línea de base.
Genotipado
Buffy coat preparaciones se almacenaron a menos 150 ° C hasta su uso. Se extrajo el ADN como se describe [50]. El ADN se genotipo por LGC KBioscience (LGC KBioscience, Hoddesdon, Reino Unido) mediante un ensayo basado en PCR genotipificación KASP (¡Error! Referencia de hipervínculo no válida. Www.lgcgenomics.com/).
NFKB1
/rs28362491 fue analizado e informado a un subconjunto del grupo de estudio [30]. Dos de los polimorfismos (
NFKB1
/rs28362491 y
TLR4
/rs4986790) fueron elegidos en base a la funcionalidad conocida y su asociación con el CRC [30-33] y la EII [34-37] de una busqueda de literatura. La
polimorfismo TLR4
/rs5030728, por otra parte, no tiene ninguna funcionalidad conocida. Sin embargo,
TLR4
/rs4986790 está estrechamente vinculada con el
TLR4
/rs5030728 (D ': 1,0; r
2: 0.017) usando Haploview versión 4.2 (Instituto Broad del MIT y Harvard, Cambridge) [51] con HapMap3 Genome Browser versión#2 (Fase 3) [52]; y puesto que
TLR4
/rs5030728 tiene una frecuencia más alta alelo menor en caucásicos que
TLR4
/rs4986790 (0,305 vs 0,035), este polimorfismo es más adecuado para los análisis de interacción entre genes y medio ambiente. Para confirmar la reproducibilidad, la genotipificación se repite para el 10% de las muestras produciendo 100% de identidad.
El análisis estadístico
La desviación de Hardy-Weinberg se evaluó mediante una prueba de Chi-cuadrado.
razones de tasas de incidencia (IRR) y el 95% intervalo de confianza (IC) se calcularon de acuerdo con los principios para el análisis de estudios de casos y de cohorte utilizando un enfoque no ponderado [46]. La edad se utiliza como la escala de tiempo en los modelos de regresión de Cox. Las pruebas y los intervalos de confianza se basaron en pruebas de Wald utilizando la estimación robusta de la matriz de varianza-covarianza de los parámetros de regresión en los modelos de regresión de Cox [53] tal como se describe anteriormente [27,46,48,54-61].
Todos los modelos se ajustaron a los valores basales de los factores de riesgo para el cáncer colorrectal, como el índice de masa corporal (IMC) (kg /m
2, continua), el uso de la terapia de reemplazo hormonal (TRH) (nunca /pasado /corriente, entre las mujeres), la ingesta de fibra dietética (g /día, continua), y la carne roja y carne procesada (g /día, continua) y además de los factores sospechosos de riesgo tales como el uso de AINE (sí /no) y la condición de fumador (nunca /pasado /actual). También se introdujeron linealmente cereales, fibra, frutas y verduras. Todos los análisis fueron estratificados por sexo, por lo que los riesgos básicos (subyacentes) fueron el género específico. Para todos los polimorfismos, la TIR se calcula por separado para los portadores del alelo variante heterocigotos y homocigotos. Para
TLR4
/rs4986790 y
NFKB1
/rs28362491, los portadores del alelo variante se agruparon posteriormente para la interacción análisis, ya que no se observaron efectos recesivos.
TLR4 /
rs5030728 se infiere tanto en un gen de la dosis y un modo recesivo en los análisis posteriores.
Además, se evaluó el uso semanal de NSAID en base a los resultados de un estudio de cáncer colorrectal dentro de la cohorte dieta, cáncer y Salud [62] informando que parece necesario el uso consistente a largo plazo de aspirina o AINE no aspirina para lograr un efecto protector. Sin embargo, no hubo diferencias en las estimaciones de riesgo entre el uso mensual o semanal, en consecuencia, para mantener el poder estadístico en los estratos; utilizamos mensual del uso de AINE en los análisis.
La prueba de razón de verosimilitud se utilizó para la interacción entre el análisis de los polimorfismos estudiados y el consumo de carne roja y procesada, fibra dietética, cereales, pescado, frutas, verduras, la ingesta de alcohol, el hábito de fumar y el uso de AINE. En la interacción análisis en los que se introducen los factores dietéticos como variables categóricas, los puntos de corte terciles se basan en la distribución empírica entre los casos masculinos y femeninos, respectivamente. Las posibles interacciones se investigaron mediante la prueba de razón de verosimilitud
.
Todos los análisis se realizaron con SAS versión 9.3 (SAS Institute Inc., Cary, NC). Un p & lt; 0,05 se consideraron significativos. Por otra parte, para la prueba de comparaciones múltiples, se utilizó la corrección de Bonferroni.
Ética declaración
Todos los participantes dieron verbal y por escrito el consentimiento informado. El estudio Dieta, Cáncer y Salud fue aprobado por el Comité Nacional de Ética de la Investigación de la Salud (revista nr. (KF) 01-345 /93) y la Agencia de Protección de Datos de Dinamarca.
Resultados
las características basales de la población estudiada se presentan en la Tabla 1. entre los miembros de sub-cohorte, la distribución de los genotipos de los SNPs que no se desviaron de equilibrio de Hardy-Weinberg (resultados no mostrados).
las asociaciones entre los polimorfismos y el CRC
portadores homocigotos variantes de la
polimorfismo de TLR4
/rs5030728 estaban en 1,30 veces (IC del 95%: 1,05 a 1,60) mayor riesgo de CCR en un modelo de la dosis génica y en el 1,24 -fold (IC del 95%: 1,01 a 1,51) mayor riesgo de CCR en comparación con el tipo salvaje y heterocigotos portadores en un modelo recesivo (Tabla 2). Por otra parte, los portadores de la
NFKB1
del alelo tenían un 17% (IC del 95%: 1,03 a 1,34) mayor riesgo de CCR en comparación con los homocigotos portadores del alelo-ins (Tabla 2). Estas estimaciones de riesgo no, sin embargo, alcanzaron significación estadística después de la corrección de Bonferroni. No hubo interacción entre los dos genotipos de riesgo
TLR4
/rs5030728 y
NFKB1
/rs28362491 pero por otro lado, no había efecto aditivo de ser portador homocigótica de ambos alelos variantes (Tabla S1 ).
genes y medio ambiente análisis
no se encontró ningún interacción entre cualquiera de los factores de la dieta y los polimorfismos estudiados en relación con el riesgo de CCR en los análisis lineales (S2 Tabla). En analiza el tercil, no era débil interacción entre los
TLR4
/rs5030728 y el consumo de vegetales (modelo de la dosis génica: valor de p para la interacción (P
int) = 0,05; recesiva modelo: P
int = 0,03) (Tabla 3). Por otra parte, un límite de interacción estadísticamente significativa entre el consumo de carne y el polimorfismo
NFKB1
/rs28362491 (P
int = 0,06) se encontró (Tabla 3). Para ins-portadores, las estimaciones de riesgo fueron comparables entre los terciles de ingesta de carne. Por el contrario, entre los portadores del-, la ingesta de carne en la segunda (TIR = 1,46; IC del 95%: 1,17 a 1,83) y el tercer tercil (TIR = 1,24; IC del 95%: 0,99 a 1,56) se asoció con un riesgo de CCR, mientras portadores del alelo no estaban en riesgo en el primer tercil con la ingesta de carne baja (TIR = 0,98; IC del 95%: 0,78 a 1,23). Con respecto al alcohol, los portadores de la variante
NFKB1
/rs28362491 y los portadores del alelo A-homocigotos de
TLR4
/rs5030728 estaban asociados con el riesgo de CCR en comparación con los portadores homocigotos de tipo salvaje entre los participantes con una baja ingesta de alcohol. Por otra parte, para los portadores de variantes de los tres polimorfismos, una ingesta baja (primer tercil) de alcohol se asoció con mayor riesgo de CCR en comparación con moderada (segundo tercil) de admisión que se asoció con el menor riesgo y alto consumo de alcohol (tercer tercil ) (Tabla 3).
no hubo interacción entre el uso de AINE o el consumo de tabaco y de los genotipos estudiados (Tablas S3 y S4). Entre los no fumadores (Tabla S4), sin embargo, el
TLR4
/rs5030728 polimorfismo demostrado el efecto de dosis génica que es comparable con los resultados observados entre los participantes con baja ingesta de alcohol (Tabla 3). En un modelo en el que el riesgo de CCR fue inferida por cada 25 g de producto de la carne por día subdividido por el uso de AINE, el riesgo de CCR por la ingesta de carne aumentó de una manera dependiente de la dosis entre los portadores del alelo variante de
TLR4
/rs5030728 en ausencia de uso de AINE, pero no entre los AINE usuarios (S5 Tabla). Por lo tanto, el consumo de carne no se asoció con el riesgo entre los homocigotos portadores del alelo de tipo salvaje, mientras que el consumo de carne se asoció con un riesgo aumentado un 4% por cada 25 g de carne /día (IC del 95%: 1,00 a 1,09) entre los heterocigotos y 11% de aumento riesgo entre los portadores del alelo variante homocigótica (IC del 95%: 01.02 a 01.22). Sin embargo, no hubo interacción estadísticamente significativa (Tabla S5).
Discusión
En el presente estudio, se encontró que la variante del carro homocigotos de
TLR4
/rs5030728 y la variante del carro de la
NFKB1
/rs28362491 polimorfismo se asocia con un mayor riesgo de CCR, pero no después de la corrección de múltiples ensayos. Únicamente se encontraron interacciones débiles con algunos factores de la dieta y, por lo tanto, no fuimos capaces de reproducir la interacción encontrado previamente entre el
NFKB1
/rs28362491 ingesta de polimorfismo y la carne. La falta de asociación entre la
TLR4
/rs4986790 y el CRC encontrado en el presente estudio, posiblemente, podría ser debido a la muy baja frecuencia alelo variante en la población danesa. Sólo había una persona portadora del alelo variante homocigótica. Por lo tanto, no podemos excluir que el efecto funcional de este SNP afecta a la carcinogénesis colorrectal.
El
NFKB1
/rs28362491 polimorfismo ha sido consistentemente más bien asociado con el riesgo de CCR [30-32], y hasta cierto punto también IBD [29,63,64]. Como se ha descrito anteriormente [65,66],
NFKB1
codifica las subunidades p50 /p105 del factor de transcripción NF-kB. NF-kappa B se compone de homo- o heterodímeros de un número de diferentes subunidades p65, p50, p105, C-rel y RelB [67,68] y la combinación determina la especificidad del gen diana. Como un heterodímero p65 /p50, el complejo es pro-inflamatorias [68], mientras que el homodímero p50 tiene propiedades anti-inflamatorias [65,67,69,70]. Por lo tanto, la abundancia relativa de p50 /p65 heterodímeros y homodímeros p50 determinará la magnitud de la inflamación mediante el equilibrio de la respuesta pro-inflamatoria y anti-inflamatoria [67]. El
NFKB1
/rs28362491 polimorfismo genera una deleción de cuatro nucleótidos en la región promotora haciendo que los niveles de transcripción más bajos y en consecuencia el agotamiento parcial de p50 [63]. De acuerdo con esto, se encontró que los niveles de mRNA de
NFKB1
fueron más bajos en las biopsias de colon de tejido sano de homocigotos del-portadores en comparación con los heterocigotos [71]. Este desfavorece la respuesta anti-inflamatoria desde la formación de la p65 pro-inflamatoria /heterodímero p50 depende de la concentración de p50, mientras que la formación de la homodímero p50 anti-inflamatoria depende de la concentración de p50 al cuadrado [65].
El
polimorfismo de TLR4
/rs5030728 aún no ha sido vinculado a CRC [20] y su función es desconocida [72].
TLR4
/rs4986790, que se ha asociado con EII y el CRC, está estrechamente vinculada con el
TLR4
/rs5030728. Por lo tanto, no está claro cuál de los dos polimorfismos es el biológicamente relevante. Sin embargo, nuestros resultados indican que el transporte de
TLR4
/rs4986790 no se asoció con el riesgo de CCR, mientras que el transporte de
TLR4
/rs5030728 se asoció con el riesgo. Esto sugiere que el riesgo conferido por
carro TLR4
/rs5030728 no fue causada por la vinculación con
TLR4
/rs4986790. Curiosamente, carro variante de la
TLR4
/rs5030728 A-alelo se ha asociado con respuesta beneficiosa a la terapia anti-TNF en pacientes con EII [73], lo que implica que estos pacientes pueden tener una actividad de línea de base más alta o la expresión de TLR4
.
los dos
TLR4
SNP están presentes en varias matrices GWAS de uso común (https://www.broadinstitute.org/mpg/snap/ldsearch.php) mientras que el ins /del vinculación
polimorfismo NFKB1
/rs28362491 no se supervisa en GWAS [65]. Ninguno de los dos TLR4 SNPs se asocia con CRC en GWAS. Sin embargo, nuestro enfoque principal era la búsqueda de interacciones entre genes y medio ambiente, en lugar de identificar loci con fuertes asociaciones a la CRC. las interacciones entre genes y entorno rara vez son evaluados en GWAS.
No se encontró ningún fuertes indicios de interacciones gen-ambiente. Para los portadores de la variante
NFKB1
/rs28362491 y los portadores del alelo A-homocigotos de
TLR4
/rs5030728, riesgo de CCR entre los consumidores de carne bajas fue menor en comparación con los de media y alta de la carne a los consumidores, que tenían riesgo las estimaciones de entre 1,24 y 1,70, indicando un papel más importante de la carne en la carcinogénesis colorrectal entre los sujetos con alta respuesta inflamatoria determinada genéticamente. Por otra parte, el consumo de carne covaría con otros factores de estilo de vida que
per se
inducen una respuesta inflamatoria que no hemos sido capaces de adaptarse a.
La interacción encontrado con verduras y
TLR4
/rs5030728 en el presente estudio no es directamente interpretable y podría deberse a pequeños grupos en los terciles. Sin embargo, las verduras parecían aumentar ligeramente el riesgo de CCR en el presente estudio, que debe ser abordado en otros estudios prospectivos.
Nos habíamos limitado el poder estadístico para detectar interacciones gen-ambiente. Sin embargo, el diseño del estudio prospectivo utilizado en este estudio es muy adecuado para la interacción gen-ambiente de análisis debido a la colección de factores de la dieta y el estilo de vida antes del diagnóstico, lo que elimina el riesgo de sesgo de recuerdo. El cambio en los hábitos dietéticos y de estilo de vida durante el seguimiento es, sin embargo, es posible, pero no se espera que dé lugar a errores de clasificación diferencial entre los casos y el grupo de comparación. Además, el presente grupo de estudio es homogénea que consta de los daneses y dos de los polimorfismos estudiados tienen altas frecuencias de los alelos. Utilizando la presente grupo de estudio, hemos encontrado previamente interacciones entre genes y medio ambiente entre la dieta y
IL10
rs3024505 (P
int; carne, pescado = 0,04 = 0,007, fibra = 0.0008, verduras = 0,0005),
IL1B
C-3737T (P
int; el uso de AINE = 0,040),
PTGS2
G-765C (P
int; la carne = 0,006, fibra = 0,0003, fruta 0,004) y
PTGS2
T8473C (P
int; fruta = 0,03) y
PTGS2
A-1195G (P
int; fibra de 0.020 y el tabaquismo actual = 0,046) [27] . Hemos ajustado las estimaciones de riesgo de presuntos factores de riesgo y seleccionado cuidadosamente los polimorfismos basada en la función y /o previamente hallazgos en asociación con factores dietéticos, CRC o la EII. Sin embargo, ninguno de los análisis resistió de ajustar por múltiples ensayos. Por lo tanto, no se puede descartar que nuestros resultados se deben al azar y deben, por tanto, no se considerarán como asociaciones significativas.
En conclusión, este estudio no fue capaz de demostrar asociaciones entre los polimorfismos estudiados en los genes de mediadores inflamatorios
NFKB1
y
TLR4
ya que ninguna de las asociaciones encontradas resistido ajuste para comparaciones múltiples. No se encontraron fuertes interacciones entre genes y medio ambiente y los polimorfismos estudiados dieta y factores de estilo de vida en relación con el riesgo de CCR.
Apoyo a la Información sobre Table S1. TIR para CRC en relación con combinaciones de
NFKB1
/rs2836249 y
genotipos TLR4
/rs5030728
doi:. 10.1371 /journal.pone.0116394.s001 gratis (DOCX)
S2 tabla. La interacción entre los factores de la dieta y los polimorfismos estudiados en relación con el riesgo de CCR
doi:. 10.1371 /journal.pone.0116394.s002 gratis (DOCX)
S3 Tabla. La interacción entre el uso de AINE y los polimorfismos estudiados en relación con el riesgo de CCR
doi:. 10.1371 /journal.pone.0116394.s003 gratis (DOCX)
S4 Tabla. La interacción entre el consumo de tabaco y los polimorfismos estudiados en relación con el riesgo de CCR
doi:. 10.1371 /journal.pone.0116394.s004 gratis (DOCX)
S5 tabla. La interacción entre el uso de AINE y los polimorfismos estudiados por cada 25 g de color rojo y la ingesta de carne procesada al día en relación con el riesgo de CCR
doi:. 10.1371 /journal.pone.0116394.s005 gratis (DOCX)
Agradecimientos
agradecemos a Nick Martinussen y Katja Boll para la asistencia técnica con la gestión de datos; Christensen y Jane de consulta estadística. El proyecto fue apoyado por una beca de doctorado de los Consejos de Investigación daneses en el programa 'Un enfoque integrado para la evaluación del riesgo-beneficio de los efectos en la salud humana de los alimentos y sus contaminantes' (Forskeruddannelse 2009-10), y por una beca de movilidad de doctorado (09 -06 7572) del Consejo danés de Investigación Independiente (www.ufm.dk) y como parte del proyecto: "Carne de cerdo frente al consumo en la etiología del cáncer en el colon y el recto: investigaciones realizadas dentro de la dieta, cáncer y Salud cohorte "también desde el Consejo danés de Investigación Independiente; Ciencias Médicas (concesión no. 09-073597) (www.ufm.dk). Los donantes no tenía papel en el diseño del estudio, la recogida y análisis de datos, decisión a publicar, o la preparación del manuscrito.