Extracto
Los canales de potasio se han convertido en un foco en la biología del cáncer, ya que juegan un papel en el comportamiento celular asociados con la progresión del cáncer, incluyendo la proliferación , la migración y la apoptosis. dominio (K
2P) los canales de potasio de dos poros son canales de fondo que permiten la fuga de iones de potasio de las células. A medida que estos canales están abiertos en reposo tienen un profundo efecto sobre el potencial de membrana celular y, posteriormente, la actividad eléctrica y comportamiento de las células en las que se expresan. El K
2P familia de canales tiene 15 miembros de mamíferos y ya 4 miembros de esta familia (K
2P2.1, K
2P3.1, K
2P9.1, K
2P5 0.1) han sido implicados en el cáncer. Aquí examinamos la expresión de los 15 miembros de la familia K
2P de canales en una gama de tipos de cáncer. Esto se logró mediante la base de datos de microarrays cáncer en línea, Oncomine (www.oncomine.org). Cada gen se examinó a través de 20 tipos de cáncer, la comparación de la expresión del ARNm en el cáncer con el tejido normal. Este análisis reveló todos menos 3 K
2P miembros de la familia (K
2P4.1, K
2P16.1, K
2P18.1) muestran expresión alterada en el cáncer. La sobreexpresión de K
2P canales se observó en una variedad de cánceres incluyendo cáncer de mama, leucemia y de pulmón, mientras que más cánceres (cerebro, colorrectal, gastrointestinal, riñón, pulmón, melanoma, de esófago) mostraron subexpresión de uno o más canales. K
2P1.1, K
2P3.1, K
2P12.1, se sobreexpresa en una variedad de cánceres. Mientras que K
2P1.1, K
2P3.1, K
2P5.1, K
2P6.1, K
2P7.1 y K
2P10.1 mostró significativa subexpresión en todos los tipos de cáncer examinados. Este análisis apoya la opinión de que determinadas K
2P canales pueden desempeñar un papel en la biología del cáncer. Su expresión alterada, junto con su capacidad para afectar la función de otros canales iónicos y su sensibilidad a los estímulos ambientales (pO2, pH, glucosa, estiramiento) hace que la comprensión del papel de estos canales desempeñan en el cáncer de vital importancia.
Visto : S Williams, Bateman A, O'Kelly I (2013) la expresión alterada de dos de los poros de dominio de potasio (K
2P) Canales de cáncer. PLoS ONE 8 (10): e74589. doi: 10.1371 /journal.pone.0074589
Editor: Sven G. Meuth, Universidad de Münster, Alemania |
Recibido: 3 Junio, 2013; Aceptado: 3 Agosto 2013; Publicado: 7 Octubre 2013
Derechos de Autor © 2013 Williams et al. Este es un artículo de acceso abierto distribuido bajo los términos de la licencia Creative Commons Attribution License, que permite el uso ilimitado, distribución y reproducción en cualquier medio, siempre que el autor original y la fuente se acreditan
Financiación:. Financiado el trabajo Charitable Trust Gerald Kerkut (http://www.southampton.ac.uk/~gktrust/). Los donantes no tenía papel en el diseño del estudio, la recogida y análisis de datos, decisión a publicar, o la preparación del manuscrito
Conflicto de intereses:.. Los autores han declarado que no existen intereses en competencia
Introducción
Tradicionalmente, el estudio de los canales iónicos se ha centrado en su papel en las células excitadoras (neuronal, cardíaco y secretora), sin embargo, más recientemente, los canales iónicos han sido reconocidos por sus papeles en el comportamiento de las células del cáncer y el desarrollo y la progresión del cáncer. En los 15 años última creciente evidencia apoya el papel de los canales iónicos en la mitogénesis, el control de la proliferación celular y la apoptosis, así como la migración celular y la metástasis [1] - [8]. La sobreexpresión de algunos canales de iones se ha relacionado con mal pronóstico [9], mientras que otros canales son ahora reconocidos como posibles marcadores biológicos para tipos particulares de cáncer [10], [11]. Estos informes, junto con el potencial de dirigir la función del canal de iones a través de la modulación farmacológica, hacen comprender la función de los canales iónicos en la biología del cáncer de vital importancia.
K
+ canales desempeñan papeles fundamentales en el comportamiento celular vinculados a la progresión del cáncer, incluyendo la regulación de la proliferación celular, la migración, la apoptosis y la angiogénesis [2], [12] - [14]. la membrana de la célula potencial (impulsada por K
+ actividad de canal) desempeña un papel regulador importante en la progresión y la proliferación del ciclo celular, con células muy proliferantes presentan un potencial de membrana más positivo que las células quiescentes, mientras que una hiperpolarización de la membrana transitoria permite G1 progresión [15 ] - [18]. Los mecanismos de regulación específicos no están claros, pero la evidencia apoya dos hipótesis. El primero propone que los cambios en el potencial de membrana debido a K
+ modula la actividad de canales dependientes de voltaje Ca
2 + canales, lo que repercute Ca
2 + afluencia y la señalización corriente abajo [17], [19]. La hipótesis alternativa propone que los cambios en el volumen celular observados durante la proliferación (celular hinchazón) y la apoptosis (contracción celular) pueden ser regulados por K
+ actividad del canal [18], [20], [21]. De una manera similar, K
+ de control de canal de potencial de membrana se ha demostrado que el impacto la migración celular mediante la regulación del volumen celular, pH e intracelular Ca
2 + concentración. Un impacto directo de alteración del potencial de membrana en la polimerización del citoesqueleto También se ha demostrado [14], [22], [23].
K
+ expresión y /o función de los canales alterada se produce en una gama de tipos de cáncer, con los canales iónicos de cada uno de los K
familias + canales (sensibles al voltaje (K
V); sensible al calcio (K
Ca); dentro rectificación (K
IR), y dos -pore dominio (K
2P) canales) implicados en el desarrollo y progresión del cáncer. Dentro de la K
familia V, K
V11.1 (hERG) muestra la expresión alterada en una variedad de tipos de cáncer y se ha demostrado para afectar la proliferación celular (melanoma, el cáncer colorrectal y el esófago de Barrett), la migración (melanoma, tiroides y cáncer de mama), la transformación maligna (Head & amp; carcinoma de cuello) y la apoptosis (cáncer gástrico). Mientras que K
V11.1 se informó con mayor frecuencia por su papel en el cáncer, una serie de otros canales de K
+ también se han propuesto como componentes moleculares promover el desarrollo y progresión del cáncer [9] [10], [24, ] - [80] (que se resumen en la Tabla 1)
El papel potencial de K
2P canales en el cáncer es de particular interés.. Estos canales conducta externa K
+ corrientes de fondo y que operen a potenciales de membrana en reposo, por lo que tienen una influencia directa sobre la actividad celular basal de las células en reposo, incluyendo el potencial de membrana, la homeostasis del calcio y la regulación del volumen celular. K
2P canales también muestran sensibilidad a los estímulos fisiológicos incluyendo el pH, la tensión de oxígeno, concentración de glucosa y estirar; parámetros fisiológicos claves que se encuentran alteradas en las células cancerosas y su medio ambiente [81] - [83].
De los 15 miembros de la familia de mamíferos K
2P, cuatro K
2P canales (K
2P2.1 (TREK-1), K
2P3.1 (TASK-1), K
2P9.1 (TASK-3) y K
2P5.1 (TASK-2)) tienen ya se ha implicado en el cáncer. En 2003, Mu
et al
. [77] se describe KCNK9, el gen que codifica K
2P9.1, como un potencial proto-oncogén donde se detectó la sobreexpresión del gen genómico en 10% de los carcinomas de mama y no se detectó la proteína en el 44% de los tumores de mama por inmunohistoquímica pero no en los controles de tejido normal. La capacidad oncogénica (medida por ventaja proliferativa) se demostró que depender de un canal de función [84]. K
2P9.1 immunopositivity posteriormente se ha informado en los carcinomas colorrectales [78] y muestras de tejidos de melanoma [85].
El aumento de K
se detectó expresión 2P2.1 en muestras de adenocarcinoma de próstata en comparación a la normalidad se observó epitelio prostático y la reducción de la proliferación de líneas celulares de cáncer de próstata cuando K
2P2.1 fue derribado experimentalmente [74].
Un estudio realizado por Nogueira
et al
. (2010) [75] vinculados K
expresión 2P3.1 para la producción de aldosterona en los dos adenomas productores de aldosterona y las glándulas suprarrenales normales, y propuso K
2P3.1 pueden desempeñar un papel en Ca
2 + regulación de la señalización . Igualmente, K
2P3.1 y K
2P9.1 han sido previamente informado a desempeñar un papel en K
+ -. Dependiente de la apoptosis en las neuronas de células granulares en cultivo [86]
El análisis del transcriptoma en la línea celular de tumor epitelial ductal de mama humano, T47D, ya sea después de la estimulación con cualquiera de los receptores de estrógenos α (ER) que induce la proliferación o ERβ que tiene efectos antiproliferativos mostró que K
2P5.1 ARNm se upregulated de ER señalización [87 ]. ARNm, la proteína y la expresión funcional (corrientes hacia el exterior sensibles a los ácidos) de K
se informó 2P5.1 a aumentar en respuesta a la estimulación 17β-estradiol de ER señalización en T47D y línea celular de adenocarcinoma de mama humano, MCF-7. Mientras knockdown experimental de K
2P5.1 moderadamente reducida la proliferación basal de células T47D, se observó una reducción significativamente mayor en la proliferación inducida por los estrógenos [76].
Las pruebas de estos estudios apoyan la hipótesis de que las alteraciones a la expresión o función de K
2P canales en las células cancerosas pueden jugar un papel en el desarrollo y progresión del cáncer. La orientación de estos canales puede conducir a nuevas terapias contra el cáncer; Por lo tanto, hemos tratado de determinar la expresión del transcrito de cada uno de los K
2P canales en una variedad de cánceres utilizando una base de datos en línea de microarrays cáncer, Oncomine (www.oncomine.org, biociencias Compendia, Ann Arbor, MI, EE.UU.). Este documentos de información, los cambios en la expresión de los
2P miembros de la familia K en una gama de tipos de cáncer y proporciona un valioso recurso para permitir una mayor investigación sobre la expresión de la proteína y de las posibles funciones de estos canales importantes en la progresión del cáncer.
Métodos
análisis de la expresión de ARNm KCNK en muestras de tejido de cáncer (meta-análisis de los genes KCNK y análisis estadísticos relacionados) se realizaron utilizando la base de datos de microarrays cáncer en línea, Oncomine (www.oncomine.org, biociencias compendios Ann Arbor, MI, EE.UU.). Oncomine recoge datos de microarrays cáncer a disposición del público y procesa todos los datos que impongan los mismos criterios [88]. Los datos de la expresión de ARNm se organiza en los tipos de cáncer definidos dentro de las publicaciones originales. datos de expresión de ARNm se extrajo de Oncomine entre agosto de 2012 y enero de 2013. Las citas para todos los estudios primarios utilizados junto con información sobre el tipo de cáncer y puesta en escena (donde esté disponible) se proporciona en la Tabla S1 S1 en el archivo.
Sólo los conjuntos de datos examinando KCNK la expresión de ARNm de genes en el tejido de cáncer que se corresponde con los controles de tejido normal (cáncer vs. normal) fueron incluidos en este estudio. criterios de umbral tuvieron que ser alcanzados por cada estudio para su inclusión en el análisis. Los criterios de búsqueda umbral utilizados para este estudio fueron un valor de p & lt; 0,05, un factor de cambio & gt; 2 y un rango percentil gen & lt; 10%. P-valores presentados en este estudio para el análisis de la expresión diferencial de genes KCNK eran calcular por Oncomine usando t-test y múltiples pruebas de corrección de Student de dos caras [86], [87]. múltiples pruebas de corrección se realizó mediante el método de la tasa de falso descubrimiento, donde los valores de p corregidos (valores de Q) se calcularon como Q = NP /R (donde P = p-valor, N = número total de genes y R es el rango ordenada de p-valor) [88], [89]. En este estudio un valor de p menor de 0,05 fue considerado significativo. cambio veces se define como el cambio lineal en el ARNm para el gen de interés en el tejido canceroso en comparación con el nivel de expresión normal para que el tejido, en este caso un cambio múltiplo de 2 y mayor se incluyó para el análisis. Para cada conjunto de datos de los genes estudiados se clasifican por su valor p. El percentil rango gen es el ranking porcentaje del gen de interés en comparación con todos los otros genes analizados en ese conjunto de datos basado en los valores de p. El número medio de los genes examinados en los microarrays de datos presentados en este estudio fue de aproximadamente 14.000 genes. Se incluyeron los conjuntos de datos en la que el gen de interés estaba en el 10% superior de los genes modificados. Estos valores umbral están conectados por el Y lógico, por tanto, un análisis sólo fue clasificado como por encima del umbral cuando se reunió con los tres criterios.
Inicialmente genes KCNK (KCNK1-18) se examinaron en una gama de 20 tipos de cáncer, que han sido agrupados por su tejido de origen (Tabla S2 en File S1), la comparación de la expresión de ARNm en ese tipo de cáncer a los controles de tejido normal. Gen vista de resumen en Oncomine se utilizó durante este análisis que se presentan aquí con ranking de la expresión indicada por el sombreado de color. Expresión coloración para un gen en un cáncer particular se refiere a los percentil rango gen para el más alto análisis umbral por encima del rango.
Un análisis más detallado se realizó en cada gen KCNK, para la expresión en los tipos de cáncer más frecuentes basado en GLOBACON 2008 las clasificaciones de la OMS (http://globocan.iarc.fr/) [90]. Linfoma, mieloma, sarcoma, el hígado y los cánceres de ovario se eliminaron del análisis adicional debido a la baja expresión KCNK. También se eliminó el subtipo '' otros tipos de cáncer que se define como cánceres que no caen dentro de los subtipos prescritos (por ejemplo uterino y los cánceres adrenales) de un análisis más como la gran diversidad de subtipos de cáncer dentro de este grupo haría un análisis detallado no informativo. Utilizando los criterios de umbral previamente descritos todos por encima del umbral analiza para cada gen KCNK fue extraído de Oncomine y cumplido.
Una vez que se han cumplido todos los datos de umbral anteriores para cada gen KCNK, meta-análisis comparativo se realizó en el subtipo de cáncer con más de cinco conjuntos de datos (N≥5) disponibles, este análisis proporcionan un rango gen mediana y la mediana p-valor para ese subtipo de cáncer.
resultados y Discusión
KCNK genes muestran expresión alterada a través de diferentes cánceres
genes KCNK 1-18 (con la omisión de KCNK8, KCNK14 y KCNK11 que se atribuye proteínas, pero posteriormente retiró debido a la duplicación nomenclatura) codificar la familia mamífera de K
2P canales [91]. Inicialmente para obtener una visión global de los cambios en K
canal de expresión 2P en el cáncer, que utiliza la base de datos de microarrays cáncer Oncomine para analizar las alteraciones observadas en KCNK la expresión de ARNm de genes en los 20 tipos de cáncer más comúnmente diagnosticado, agrupados por su tejido de origen , en comparación con los controles de tejido normal. Para su inclusión en el análisis, los cambios en la expresión génica en comparación con los controles normales tenían que cumplir los criterios del umbral de alcanzar un valor de p & lt; 0,05, un factor de cambio & gt; 2 y un gen rango percentil & lt; 10%. Los valores de los percentiles de rango gen para cada uno de los 15 genes en el cáncer KCNK comparación con los controles de tejido normal fueron examinados y el percentil de los análisis de más nivel se muestran para cada gen KCNK y cada tipo de tejido de cáncer en la Figura 1. Realización de análisis de esta manera habilitado comparación de las alteraciones en la expresión génica que se realizará entre los diferentes experimentos de microarrays y reveló que todos los genes KCNK con la excepción de KCNK4 (K
2P4.1 o TRAAK), KCNK16 (K
2P16.1 o TALK1) y KCNK18 (K
2P18.1 o TRESK) muestran expresión alterada en los 20 tipos de cáncer examinados, en comparación con los controles de tejido normal (Figura 1 a & amp; B). Los cánceres de catorce tipos de tejidos mostraron sobreexpresión de más de un gen KCNK (Figura 1A) con los tipos de cinco cáncer de tejidos (de mama, riñón, leucemia, pulmón, linfoma) que muestra la sobreexpresión de tres o más genes KCNK (Figura 1A). Mientras que los tipos de tejido amplio de cáncer son considerados en este análisis inicial e incluyen una gama de diferentes enfermedades de cáncer, que proporcionan valiosa información preliminar sobre la expresión de genes KCNK en el cáncer y el análisis más a fondo teniendo en cuenta los subtipos específicos de cáncer (por ejemplo, aguda o leucemia crónica) se realizado por canales específicos en los análisis posteriores.
La expresión de los genes KCNK (KCNK1-18) en 20 tipos de cáncer en comparación con los controles de tejido normal. Se muestra es los nombres de genes y proteínas para cada canal. A) la sobreexpresión de genes KCNK. B) disminución en la expresión de los genes KCNK. Los tipos de cáncer están organizados por su tejido de origen, el grado del color se corresponde con el percentil rango de genes de los análisis de más nivel. Los criterios de búsqueda fueron para los conjuntos de datos de ARNm y el cáncer en comparación con los normales análisis solamente, con valores de umbral de valor de p & lt; 0,05, el cambio & gt veces; 2 y rango percentil de genes. & lt; 10%
Al examinar subexpresión de genes KCNK, cáncer de 19 de los 20 tipos de tejidos analizados mostraron disminución de la expresión de uno o más genes KCNK cuando se compara con la expresión de tejido normal (Figura 1 B). Seis miembros de K
2P familia (KCNK1, KCNK2, KCNK3, KCNK5, KCNK7 y KCNK10) muestran disminución en la expresión de más de 5 diferentes tipos de tejido de cáncer de (Figura 1B). Mientras que 10 tipos de tejido de cáncer diferentes (cerebro, mama, colorrectal, gastrointestinal, de cabeza y cuello, riñón, pulmón, melanoma, próstata y sarcoma) mostrar subexpresión de al menos tres genes KCNK (Figura 1B). Sorprendentemente, específica K
2P canales muestran un aumento de la expresión del ARNm en algunos tejidos de cáncer, mientras que una disminución de expresión en otros. Esto es particularmente evidente para KCNK1, KCNK3, KCNK5 y KCNK6, que muestra los cambios de expresión de ARNm (ya sea hacia arriba o abajo en los cánceres distintos) que les rango en la parte superior del 1% de los genes que muestran expresión alterada de esos tipos de cáncer. KCNK1, por ejemplo, se encuentra en la parte superior 1% de los genes que muestran la sobreexpresión en la vejiga, cervical, pulmón y cánceres de páncreas, mientras que en los cánceres del sistema nervioso central KCNK1 muestra una de las más altas reducciones en la expresión en comparación con los controles de tejido normal (Tabla 2). Estos análisis sugieren que el impacto de la baja regulación de K
2P canales en función de la célula puede ser una alteración tan importante como el aumento de la expresión de la biología del cáncer.
KCNK expresión en tipos específicos de cáncer
los 15 miembros de la
familia de canales de K 2P están divididos en 6 grupos separados sobre la base de su homología de secuencia y la definición de las características biofísicas. La expresión de cada gen en cada uno de los tipos de tejidos 14 cáncer (6 tejidos fueron excluidos de este análisis debido a los números de conjuntos de datos o la diversidad subtipo alta cáncer de bajo) se estudió en detalle utilizando los valores de umbral análisis como antes (valor de p & lt; 0,05, doble cambio & gt; 2 y rango percentil gen & lt; 10%) y los resultados se presentan para cada grupo de canales (Tablas 2, 3, 4, 5, 6 & amp; Tabla S3 S1 en el archivo). Los datos de los meta-análisis comparativos realizados por los genes específicos en KCNK cáncer subtipos en los que estaban disponibles se presentan un número suficiente de estudios de microarrays (N≥5) el examen de estos genes en los cuadros 2, 3, 4, 5, 6 y se realizó utilizando todos los conjuntos de datos en los que se examinó el gen de interés y no sólo aquellas que clasifican por encima de los valores umbral. El meta-análisis proporcionó el rango gen mediana y la mediana p-valor, lo que permite la comparación entre los diferentes estudios de microarrays. Si el análisis de la mediana clasificado tenía un importante valor de p que indica que la tendencia de expresión para ese gen era probable que ser alterado en ese subtipo de cáncer. Si hay menos de 5 estudios independientes para cualquiera de los genes en un subtipo de cáncer en particular no estaban disponibles en Oncomine, no se realizó un metanálisis de los datos que alcanzó el umbral, pero en su lugar se agrupaban y se presentan en la Tabla S1 S3 en Archivo.
dominio de dos poros débil rectificadores de entrada K
+ () TWIK familia de canales
canales TWIK incluye KCNK1 (K
2P1.1, TWIK1), KCNK6 (K
2P6.1, TWIK2) y KCNK7 (K
2P7.1). Ninguno de estos canales anteriormente han sido implicados en jugar un papel en el cáncer, pero el análisis que aquí se presenta revela una sobreexpresión significativa de KCNK1 en la mayoría de los cánceres analizados (12 de 20 cáncer de tipos de tejidos muestran sobreexpresión con KCNK1 clasificado en el 10% superior de la mayoría de los genes alterados), mientras que los tipos de tejido 6 cáncer mostraron KCNK1 subexpresión en comparación con el tejido normal (Figura 1). KCNK6 fue encontrado para estar entre el 1% de los genes sobreexpresados en el cáncer de mama y el 1% de los genes en el cáncer colorrectal underexpressed. Mientras KCNK7 no pudo demostrar la sobreexpresión de cualquiera de los tipos de cáncer examinados mostró disminución en la expresión significativa en una amplia gama de tipos de cáncer y estaba en el 1% de los genes underexpressed tanto en el melanoma y el cáncer de cuello uterino (Figura 1).
Cáncer subtipos que en KCNK1 mostró por encima de los cambios en la expresión de umbral se presentan en la Tabla 2 (si suficientes estudios estaban disponibles para el metanálisis (N≥5)) o en la Tabla S3 en archivo S1 (si el número insuficiente de estudios estaban disponibles para el metanálisis ( n≤4)). Se encontró que todos los tipos de cáncer de sub-KCNK1 con sobreexpresión elegibles para el metanálisis para mostrar niveles significativos de sobreexpresión (mediana p-value≤0.05; Tabla 2). adenocarcinomas de pulmón tenían el aumento más significativo de la expresión en comparación con el tejido normal, con un 3,22 ± 0,64 veces mayor a partir de los 4 estudios que alcanzaron el umbral para la inclusión y un p-valor de la mediana de significar 8.51E-13 (n = 7; Tabla 2) . Si bien, los adenocarcinomas de páncreas mostraron la media más alta (± SEM) veces mayor (4,80 ± 0,79) en KCNK1 transcripción en comparación con los controles normales en los 5 estudios anteriores criterios de umbral.
cánceres de cerebro de origen de células gliales (astrocitoma, glioblastoma, oligodendrioglioma), meduloblastoma y los melanomas todos mostraron significativa en la regulación de KCNK1 con respecto a los tejidos normales de control (Tabla S3 S1 en el archivo). Todos menos glioblastoma habían insuficientemente alto número de análisis independientes para permitir la inclusión en meta-análisis comparativo (Tabla S3 en S1 File), mientras que en glioblastoma 4 por encima del umbral análisis mostraron subexpresión que van de 8 a 20 veces la disminución en la expresión del transcrito KCNK1 mientras que un estudio mostró un aumento de 3 veces de KCNK1 mRNA (Tabla 2). Comparativo meta-análisis de los 8 estudios en los que se examinó la expresión del transcrito KCNK1 reveló un general significativo (p = 5.14E-6) disminución de la expresión de KCNK1 en glioblastoma (Tabla 2). KCNK1 no es el único gen para mostrar aparentemente conflictivas perfiles de expresión, pero esto puede ser debido a los grandes grupos en cada uno de los tipos de cáncer. Es significativo que esto también se observa para KCNK10 en el glioblastoma cerebral (Tabla 3)
Mientras KCNK6 muestra sobreexpresión en tanto ductal (media veces el cambio 2,46; n = 2). E invasiva (doble cambio 3,57 (n = 1)) cáncer de mama, en general, KCNK6 y KCNK7 ver más subexpresión transcripción (Tabla 2). Sin embargo, el meta-análisis de la expresión KCNK6 en el cáncer de mama ductal encontró el aumento de la expresión no alcanzó significación (p = 0,076; n = 10). Tanto KCNK6 y KCNK7 muestran subexpresión en el melanoma y adenocarcinomas esofágicos. KCNK6 mostró significativa disminución de la expresión en el adenocarcinoma colorrectal (mediana valor de p = 0,028; n = 11) con una media (± SEM) Doble disminución de expresión de 2,11 ± 0,02 en el 3 por encima de los análisis de umbral para la subexpresión. KCNK7 underexpressed en el esófago de Barrett en comparación con los controles de tejido normal, pero un número insuficiente de estudios disponibles que permita el análisis (Tabla S1 S3 en archivos). KCNK7 mostró significativa baja regulación en el carcinoma de células escamosas del cuello uterino (mediana valor de p de 7.99E-04, n = 5), con una media (± SEM) Doble disminución de la expresión de 4,37 ± 1,19. Una disminución en la expresión de KCNK7 observó en los adenocarcinomas gastrointestinales fallado en demostrar la significación siguiente meta-análisis (mediana p-valor de 0,446, n = 5) y consiguió un rango gen mediana de 9583 de alrededor de 14000 genes que sugieren que las alteraciones en la expresión KCNK7 son menos importantes en los adenocarcinomas gastrointestinales.
relacionado con TWIK K
+ (TREK) familia de canales
La familia TREK tiene 3 miembros de la familia KCNK2 (K
2P2.1, TREK1), KCNK4 (K
2P4.1, TRAAK) y KCNK10 (K
2P10.1, trek2). KCNK4 no pudo demostrar la expresión alterada por encima de los límites fijados en los 20 cánceres examinados y por lo tanto no se analizó adicionalmente.
KCNK2 estaba entre el 5% superior de los genes sobreexpresado en los cánceres de pulmón y bajo expresa en mama, gastrointestinales y los cánceres de cabeza y cuello (Figura 1). KCNK10 estaba entre el 1% de los genes underexpressed (en comparación con los controles normales de tejido) en colorrectales y riñón, mientras que en los cánceres de mama y cerebro KCNK10 estaba entre el 5% superior de los genes underexpressed (Figura 1 A & amp; B). Como se ve con KCNK1 en glioblastoma, dos de los umbral por encima del análisis muestran disminuyó KCNK10 expresión (en comparación con los controles de tejido normal), que van desde 2,9 hasta 4,8 veces disminuye, mientras que un tercer análisis muestra un aumento de 2,5 veces en la expresión KCNK10. Meta-análisis incluidos todos los estudios en los que la expresión KCNK10 se examinó en el cáncer de glioblastoma reveló una significativa disminución de la expresión (mediana valor de p = 5.03E-05; n = 5), pero mientras que los cambios claros en los niveles de expresión KCNK10 se observan en glioblastoma y otros estudios se requiere un análisis para determinar la naturaleza de estas alteraciones. KCNK10 también se clasificó en el 10% superior de exceso de genes expresados en la leucemia mieloide aguda (Figura 1 A & amp; Tabla S3 en S1 del archivo; n = 4), pero suficientes estudios estaban disponibles para permitir robusta meta-análisis que se realice para determinar la significado de este cambio. espectáculos KCNK10 disminución de la expresión en ductal de mama y carcinomas lobulares y adenoma colorrectal, adenocarcinoma y carcinoma así como carcinoma de células claras del riñón (Tabla 3 & amp; Tabla S3 en Archivo S1). Sólo el carcinoma ductal de mama y colorrectal tenían adenocarcinoma número suficiente de estudios que permitan meta-análisis (Tabla 3). Este análisis reveló que los cambios en el carcinoma ductal de mama no son significativos (mediana valor de p = 0,15; n = 5), mientras que el adenocarcinoma colorrectal mostró significativa disminución de la expresión de KCNK10 (mediana valor de p = 8.12E-07, n = 14)
KCNK2 mostró disminución de la expresión en el cáncer invasivo de mama, adenocarcinoma gastrointestinal y carcinoma de cabeza y cuello de células escamosas, pero estos estudios o bien no pudieron ser incluidos en el metanálisis debido al bajo número de estudios o no se presentaron significación siguiente meta-análisis ( Tabla 3 & amp;.. Tabla S1 S3 en archivo)
Estos datos además de estar limitado por el tamaño de la muestra presentó pruebas suficientes para justificar una mayor investigación sobre el papel de KCNK10 tanto en el glioblastoma y el adenocarcinoma colorrectal
relacionadas con el ácido TWIK sensibles K
+ (TAREA) familia de canales
La familia tarea tiene tres miembros KCNK3 (K
2P3.1, TASK1), KCNK9 (K
2P9.1, Task3) y KCNK15 (K
2P15.1, TASK5).
KCNK3 mostró una expresión alterada en la mayoría de los cánceres examinados (13 de 20) y se encontraba en la parte superior del 1% de los genes regulados hasta en el cáncer de riñón y parte superior del 5% de los genes regulados hasta en mama, leucemia y linfoma (Figura 1A). KCNK3 estaba en la parte superior del 1% de los genes bajo-expresado en sarcoma, de mama, de pulmón y cáncer de páncreas. KCNK3 también estaba en la parte superior del 5% de los genes bajo-se expresa en los cánceres del SNC, vejiga, colon y próstata (Figura 1B). meta-análisis detallado de los subtipos de cáncer con disminución de la expresión KCNK3 reveló subexpresión a ser significativo en el adenocarcinoma de páncreas (mediana valor de p = 2.46E-07; n = 7), adenocarcinoma de pulmón (mediana valor de p = 4.33E-11; n = 6), adenoma colorrectal (mediana valor de p = 2.37E-04; n = 5) y glioblastoma (mediana valor de p = 0,007; n = 7; Tabla 4). Pulmón carcinoma de células escamosas demostró tanto el más alto nivel de significación siguiente metaanálisis de 5 estudios en los que se examinó la expresión de genes KCNK3 (mediana valor de p = 5.90E-20) y la más alta disminución media veces en la expresión KCNK3 de los 4 estudios que alcanzaron umbral (6.98 ± 2.30; Tabla 4).
Análisis de la expresión del transcrito KCNK3 en cánceres específicos dentro de los tipos de cáncer amplias muestra aumento significativo en la expresión KCNK3 de mama invasivo (mediana valor de p = 0,005) y el riñón de células claras (mediana valor de p = 1.14E-04) con un aumento de los cánceres de 4.5 a 8.4 veces en la expresión en carcinomas renales de células claras en comparación con los controles de tejido normal (Tabla 4).
Mientras que K
2P9. 1 ha sido previamente identificada en la mama, colon y melanoma de cáncer [78], [82], [83], KCNK9 sólo mostró un análisis umbral por encima de los carcinomas de mama invasivos (p-valor = 1.16E-12; Tabla 4). Cuando se llevó a cabo meta-análisis comparativo con 14 análisis examinando KCNK9 en carcinomas de mama invasivo, se encontró que los cambios no son significativos (mediana valor de p = 0,459).
KCNK15 muestra la sobreexpresión significativa, mediante el análisis comparativo, en carcinomas de mama ductal (mediana valor de p = 0,008; 5,37 ± 1,88 significa multiplicar por 3 anterior análisis del umbral) y la disminución en la expresión en los adenocarcinomas gastrointestinales (mediana valor de p = 0,043, Tabla 4).
alcalina relacionados con TWIK pH activa K
+ (hablar) familia de canales
La familia HABLAR tiene tres miembros de la familia KCNK5 (K
2P5.1, TASK2), KCNK16 (K
2P16.1, TALK1) y KCNK17 (K
2P17.1, Talk2). KCNK16 no pudo demostrar la expresión alterada por encima de los límites fijados en los 20 carcinomas examinados inicialmente y por lo tanto no se analizó adicionalmente.
KCNK5 mostró una expresión alterada en el 50% de los cánceres examinados. Fue en el 1% de los genes regulados hasta en los cánceres de esófago y parte superior del 5% de los genes regulados hasta en los cánceres de mama y de pulmón (Figura 1A). Se observó una menor expresión de KCNK5 en un rango más amplio de subtipos de cáncer con KCNK5 en el 1% de los menores de los genes expresados en el melanoma y 5% de los genes bajo-expresados en la mama, colorrectal, renal, leucemia, cáncer de hígado y el sarcoma ( Figura 1B). Aunque no todos los subtipos de cáncer que demostraron cambios en la expresión de KCNK5 tenían número suficiente de estudios para el análisis comparativo (Tabla S3 en Archivo S1), meta-análisis de estudios de adenocarcinoma colorrectal mostró una disminución significativa en la expresión KCNK5 (mediana valor de p = 2.35E -07; n = 11; Tabla 5), con una disminución media de plegado de 2,96 ± 0,23 (n = 4). Se requieren estudios adicionales para determinar si la baja regulación de KCNK5 observa en otros subtipos de cáncer también son significativos.
Un único estudio alcanzó los criterios de umbral y mostró un aumento de 3,26 veces en la expresión KCNK17 en carcinomas de mama invasivo (Tabla 5). Sin embargo, cuando se llevó a cabo meta-análisis comparativo con todos los análisis examinando KCNK17 en carcinomas de mama invasivo (n = 12) se encontró a no ser significativa (mediana valor de p = 0,752) lo que sugiere el estudio que alcanzó el umbral puede no ser representativa de la expresión KCNK17 en el cáncer de mama.
dos halotano poros de dominio inhibido K
+ (THIK) familia de canales
La familia THIK tiene dos miembros de la familia KCNK12 (K
2P12.1, THIK1) . y KCNK13 (K
2P13.1, THIK2)
KCNK12 mostró una expresión alterada en comparación con los controles de tejido normal en 7 de los 20 tipos de cáncer examinados tanto con la sobreexpresión y la disminución en la expresión observada (Figura 1 & amp; Tabla S3 en S1 File). Por encima del umbral se observaron reducciones en la expresión KCNK12 en astrocitoma y glioblastoma, mientras que el aumento de expresión se observó en la leucemia linfocítica aguda y el adenocarcinoma de pulmón, pero los tamaños de muestra suficientes de cualquiera de estos subtipos de cáncer impedido cualquier comparativa meta-análisis de KCNK12 a realizar.