Extracto
Antecedentes
El sistema similar a la insulina factor de crecimiento (IGF) se documentó a desempeñar un papel predominante en la neoplasia. Como el cáncer de pulmón es uno de los cánceres más malignos, se realizó un meta-análisis con el fin de investigar la fuerza de asociación entre los niveles circulantes de IGF-1 y IGFBP-3 y el cáncer de pulmón.
Metodología /Principales conclusiones
Una búsqueda sistemática de la literatura se realizó para identificar todos los estudios de casos y controles y estudios prospectivos de casos y controles en los IGF y los niveles de IGFBP circulante. Se incluyeron seis estudios de casos y controles anidados (1 043 sujetos casos y 11 472 participantes de control) y ocho estudios de casos y controles (401 casos y 343 sujetos participantes del grupo control) en este meta-análisis. medida combinada se calcula como la media de la varianza inversa ponderados del logaritmo natural de multivariado ajustado OR con IC del 95% para las más altas frente a niveles más bajos para evaluar la asociación de IGF-1 e IGFBP-3 concentraciones y cáncer de pulmón. diferencia de medias estándar (SMD) también se calculó para indicar la diferencia de las concentraciones circulantes de IGF-1 y IGFBP-3 entre el grupo de casos de cáncer de pulmón y el grupo de control. De los estudios de casos y controles anidados, RUP para los más altos frente a los niveles más bajos de IGF-1 e IGFBP-3 fueron de 1,047 (IC del 95%: [0.802,1.367],
P = 0,736
) y 0.960 ( IC del 95%: [0.591,1.559],
P = 0,868
), respectivamente; y las DME fueron -0,079 (IC del 95%: [-0,169, 0,011],
P = 0,086
) y -0,097 (95% CI: [-0.264,0.071],
P =
0,258) para el IGF-1 y IGFBP-3, respectivamente. En cuanto a los estudios de casos y controles, componentes de montaje superficial eran 0,568 (IC del 95%: [-0,035, 1,171],
P = 0,065
) y -0,780 (95% CI: [-1.358, -0.201],
P
= 0,008) para el IGF-1 e IGFBP-3, respectivamente.
Conclusiones /Importancia
Asociación inversa se demostró entre la IGFBP-3 y el cáncer de pulmón en los casos y controles estudios, y los niveles circulantes de IGFBP-3 fueron sometidos a una disminución en la tumorogénesis y el desarrollo de cáncer de pulmón, lo que sugiere la IGFBP-3 un candidato prometedor para el biomarcador de cáncer de pulmón
Visto:. Cao H, G Wang, Meng L, Shen H, Feng Z, Liu Q, et al. (2012) Asociación entre los niveles circulantes de IGF-1 e IGFBP-3 y Riesgo de Cáncer Pulmonar: Un meta-análisis. PLoS ONE 7 (11): e49884. doi: 10.1371 /journal.pone.0049884
Editor: Xianglin Shi, Universidad de Kentucky, Estados Unidos de América
Recibido: 25 Julio, 2012; Aceptado: 15 Octubre 2012; Publicado: 19 Noviembre 2012
Derechos de Autor © 2012 Cao et al. Este es un artículo de acceso abierto distribuido bajo los términos de la licencia Creative Commons Attribution License, que permite el uso ilimitado, distribución y reproducción en cualquier medio, siempre que el autor original y la fuente se acreditan
Financiación:. Este estudio recibió el apoyo de Fundación de Ciencias naturales Provincial de Shandong (ZR2010HM067 y ZR2011HM077) y Provincial de ciencia y Tecnología de Planificación del Desarrollo de Shandong (2011GGH21819) .Los donantes no tenía papel en el diseño del estudio, la recogida y análisis de datos, decisión a publicar, o la preparación del manuscrito .
Conflicto de intereses:. Los autores han declarado que no existen intereses en competencia
El factor de crecimiento similar a la insulina Introducción
sistema
(IGF) es vista como un sistema multifactorial compleja tanto en condiciones fisiológicas y fisiopatológicas. Se compone de dos ligandos, tres receptores de la membrana celular (IGF-1 e IGF-2) (receptor de insulina (IR), IGF-1 del receptor (IGF-1R) y el IGF-2 del receptor (IGF-2R)), y seis proteínas de unión de alta afinidad de IGF (IGFBP-1 a -6) [1]. En condiciones normales, los niveles de los componentes lleguen a un equilibrio, de modo que el eje de IGF pueden realizar como un regulador de la proliferación celular, así como la supervivencia celular. Mientras que en caso de que el saldo original se rompe, que desempeña un papel preponderante en la patogénesis, de las cuales la neoplasia está atrayendo interés sustancial. El mantenimiento de la señalización proliferativa y evadir los supresores de crecimiento que son causados por la sobre expresión de factores de crecimiento o sus receptores ahora se consideran como características del cáncer [2].
Los IGFs y IGFBPs se sintetizan principalmente en el hígado, mientras tanto, también funcionar en los modos autocrinos y paracrinos. IGF-1 se ha documentado para realizar fuertes efectos mitógenos y anti-apoptóticos, tanto en células normales y cancerosas [3], [4], incluyendo las líneas celulares de cáncer de pulmón [5], [6]. La mayoría de los IGFs de suero no están en formas libres, pero la unión con IGFBPs, de los cuales IGFBP-3 es el miembro predominante [7]. Las IGFBPs regulan la accesibilidad biológica y la actividad de los IGFs al aumentar las vidas medias circulantes de IGF y el control de su disponibilidad para la unión al receptor. Más allá de eso, IGFBP-3 actúa como un inhibidor o potenciador de IGFs independientemente de IGF-1 de unión. En varias líneas celulares de cáncer de pulmón de células no pequeñas (NSCLC), IGFBP-3 actúa como un potente inhibidor de la señalización de IGF-1R por interferir tanto con la MAPK y PI-3K /Akt vías de señalización, lo que resulta en la detención del crecimiento y la inducción de la apoptosis [ ,,,0],8].
por encima de, un nivel elevado de IGF-1 y /o un menor nivel de IGFBP-3 se relaciona con el aumento del riesgo de cáncer, y esto fue apoyada por algunos estudios en de mama, de próstata y colorrectal [9], [10], [11]. Para la estratificación del riesgo, se suponía que debían ser prometedores biomarcadores de cáncer de diagnóstico precoz y pronóstico. Pero en la práctica, también hubo algunos estudios epidemiológicos que muestran asociación nula entre los niveles circulantes y los cánceres [12], [13], [14] IGF-1 e IGFBP-3. También para el cáncer de pulmón, varias conclusiones de los estudios llegaron a la consistencia, pero aún así, algunos parecían contradictorias.
Sobre la base de los resultados inconsistentes, se realizó un metanálisis esperando para investigar la fuerza de asociación entre circulantes IGF-1 e IGFBP-3 niveles y el cáncer de pulmón.
Métodos
Colección de datos y criterios de selección para el metanálisis
Una búsqueda en la literatura fue llevado a cabo en PubMed, MEDLINE, y en ISI web of Knowledge, utilizando los términos: "similar a la insulina factor de crecimiento 1" "factor de crecimiento de unión proteína-3" "cáncer de pulmón" similar a la insulina "suero", con todas las combinaciones posibles. Se recuperaron todos los estudios potencialmente elegibles, y sus bibliografías se revisaron para otros artículos pertinentes. Los artículos de revisión y bibliografías de otros artículos pertinentes identificados fueron inspeccionados manualmente para encontrar estudios elegibles adicionales. Los criterios de inclusión en el meta-análisis fueron los siguientes: 1) los estudios de cohorte prospectivos, estudios de casos y controles anidados y estudios de casos y controles publicados antes de agosto de 2012; 2) artículos contenían datos sobre circulantes de IGF-1, IGFBP-3, y el riesgo de cáncer de pulmón; 3) el artículo más informativo cuando varios artículos fueron publicados por los mismos autores o grupos. Se excluyeron los artículos siguientes: 1) artículos de revisión sin datos originales; 2) los artículos que carecen de datos o los datos que contiene no es apropiada para el metanálisis; 3) los informes de casos y 4) la superposición de artículos o duplicar datos. Todos los artículos potencialmente relevantes fueron revisados por dos investigadores de forma independiente, y la decisión final se hizo en función de la correspondencia de los investigadores.
A. Odds ratios con sus correspondientes IC del 95% del IGF-1 nivel de estudios individuales y los datos agrupados de los estudios de casos y controles anidados. B. Razones de las ventajas con sus correspondientes IC del 95% del nivel circulante IGFBP-3 de los estudios individuales y los datos agrupados de los estudios de casos y controles anidados. C. Norma diferencias de medias con sus correspondientes IC del 95% del IGF-1 nivel de estudios individuales y los datos agrupados de los estudios de casos y controles anidados. D. El nivel diferencias de medias con sus correspondientes IC del 95% del nivel circulante IGFBP-3 de los estudios individuales y los datos agrupados de los estudios de casos y controles anidados.
A. las diferencias de medias estándar con sus correspondientes IC del 95% del IGF-1 nivel de estudios individuales y los datos agrupados de los estudios de casos y controles. B. Norma diferencias de medias con sus correspondientes IC del 95% del nivel circulante IGFBP-3 de los estudios individuales y los datos agrupados de los estudios de casos y controles.
Extracción de datos
La extracción de datos y evaluación de la calidad se llevaron a cabo de forma independiente por dos investigadores usando una forma de protocolo y registro de datos estandarizado. Y la información fue examinado y resuelto de forma independiente después de haber sido extraído y evaluado.
Un total de 1 798 artículos fueron recuperados después de la primera búsqueda en PubMed, MEDLINE, y en ISI Web of Knowledge. Como se muestra en la Fig. 1, y seis estudios de casos y controles anidados [15], [16], [17], [18], [19], [20] (Tabla 1) y ocho estudios de casos y controles [21], [22], [ ,,,0],23], [24], [25], [26] (dos artículos que contiene dos estudios que coinciden con nuestras necesidades, respectivamente) (Tabla 2) cumplieron los criterios descritos en la sección anterior. Los siguientes datos fueron recogidos de cada estudio: nombre del primer autor, año de publicación, los años de seguimiento, la región de los estudios, la edad media, el sexo de los casos, de tipo patológico, métodos Assey de IGF-1 y IGFBP 3, el número de los grupos de casos y controles, media y desviación estándar (dE) de IGF-1 e IGFBP-3, odds ratio (OR) para las más altas frente a niveles más bajos y su correspondiente 95% intervalo de confianza (IC), los factores de ajuste así como otros detalles descritos en los artículos.
análisis estadísticos
en definitiva, un estudio de casos y controles anidados se compone de los sujetos incluidos en la muestra a partir de un estudio de cohorte prospectivo epidemiológico ensamblado en el que la toma de muestras depende de estado de la enfermedad, es decir, se compara la exposición en el caso de pacientes (pacientes en la cohorte de personas que desarrollan la enfermedad) y una muestra de individuos de la cohorte que no han desarrollado la enfermedad; estudio de casos y controles es un estudio retrospectivo en el que los pacientes que ya tienen una cierta condición se comparan con las personas que no [27], [28], [29]. En otras palabras, se recogieron las muestras de sangre de los estudios de casos y controles anidados en el comienzo de los estudios, es decir, las concentraciones de IGF-1 y IGFBP-3 indican el estado de los casos varios años antes de que apareciera el neoplasma detectable; mientras que se recogieron muestras de sangre de los estudios de casos y controles después de los casos fueron diagnosticados como definitivamente pacientes con cáncer de pulmón. Como resultado de ello, la hipótesis de que los ambientes internos de los casos eran de diferentes condiciones en las dos etapas, cuando se recogieron las muestras de sangre, por lo que se procesaron los datos por separado con el fin de encontrar ninguna diferencia si existiera.
con respecto a los estudios de casos y controles anidados, hemos utilizado ajustado o con IC del 95% para los precios más altos en comparación con los niveles como la medida efectiva director. medida combinada se calcula como la media de la varianza inversa ponderados del logaritmo natural de multivariado ajustado OR con IC del 95% para las más altas frente a niveles más bajos para evaluar la asociación de IGF-1 e IGFBP-3 concentraciones y cáncer de pulmón. Diferencia de medias estándar (DME) se calculó también para indicar la diferencia de los IGF-1 y IGFBP-3 que circulan las concentraciones entre el grupo de casos de cáncer de pulmón y el grupo de control.
Para los estudios de casos y controles, sólo las medias y las adoptadas como la medida aplicada para evaluar los circulantes de IGF-1 e IGFBP-3 concentraciones entre el grupo de casos de cáncer de pulmón y el grupo de control porque RUP no fueron proporcionados en la mayoría de los estudios.
la heterogeneidad entre los ensayos fue evaluada por I-cuadrado (
me
2
) estadística [30]. Estos índices evaluar el porcentaje de variabilidad entre los estudios atribuible a la heterogeneidad y no al azar. La heterogeneidad estadística se consideró significativa cuando
Me
2 Hotel & gt; 50%. Un
Me
2
valor & lt; 50% para el
Me
2
estadística indica una falta de heterogeneidad entre los estudios, por lo que el combinado o la estimación de la cada estudio se calculó el modelo de efectos fijos (el método de Mantel-Haenszel) [31]. O de lo contrario, se utilizó el modelo de efectos aleatorios (método de DerSimonian y Laird) [32].
El "dejar uno fuera" análisis de sensibilidad [33] se llevó a cabo utilizando
Me
2 Hotel & gt; 50% según los criterios de evaluación de los estudios clave con impacto sustancial en la heterogeneidad entre los estudios. El sesgo de publicación se estimó mediante la prueba de asimetría de regresión de Egger [34]. Se llevó a cabo un análisis de la influencia [35], que describe la robustez del estimador combinado fue a la eliminación de los estudios individuales. Un estudio individual era sospechoso de influencia excesiva, si la estimación puntual de su análisis se alejan de lo omitido IC del 95% del análisis combinado. Todos los reportados
P
valores fueron de dos caras con una significación establecida en & lt; 0,05. Los análisis estadísticos se realizaron utilizando STATA 11.0 (Stata Corporation, la estación de Collage, Texas, EE.UU.).
Resultados
anidadas Estudios de casos y controles
Seis estudios de casos y controles anidados finalmente fueron elegidos en este meta-análisis. Todos los estudios combinados, se incluyeron un total de 1 043 sujetos casos y 11 472 participantes de control. Cuatro artículos ofrecen las medias y de las concentraciones circulantes de IGF-1 e IGFBP-3, y la cantidad de 682 sujetos de casos y 1 623 participantes del grupo control fueron incluidos.
Con respecto al circulantes de IGF-1 y la concentración el riesgo de cáncer de pulmón, meta-análisis inicial ha demostrado que era sin riesgo significativamente mayor con el OR de 1,047 (IC del 95%: [0.802,1.367],
P = 0,736
) de la más alta vs. baja los niveles de IGF-1 (Fig. 2A). SMD de los cuatro artículos no mostró diferencias estadísticamente significativas entre el grupo de casos y controles con SMD de -0.079 (IC del 95%: [-0.169,0.011],
P = 0,086
) (Figura 2C.).
En cuanto a la relación de circulante IGFBP-3 concentración y el riesgo de cáncer de pulmón, el OR agrupado 0,960 (IC del 95%: [0.591,1.559],
P = 0,868
) (Fig. 2B) así como para SMD -0,097 (CI 95%: [-0.264,0.071],
P
= 0,258) (Fig. 2D) se calcularon similar a la de IGF-1. El poder estadístico no era lo suficientemente fuerte como para demostrar la relación entre la concentración de IGFBP-3 y riesgo de cáncer de pulmón.
Estudios
de casos y controles
Ocho estudios de casos y controles estaban involucrados en este meta-análisis, entre las que se incluyeron ocho medias y de la concentración circulante de IGF-1, es decir, se incluyeron un total de 401 casos y 343 sujetos control de los participantes. La concentración circulante de IGFBP-3 se menciona en cinco estudios, es decir, 323 casos y 273 sujetos control de los participantes estuvieron involucrados.
Con el fin de investigar el circulantes de IGF-1 y la concentración del riesgo de cáncer de pulmón, la DME 0,568 (IC del 95%: [-0,035, 1,171],
P = 0,065
) (Fig. 3A) se calculó con las medias y las suministradas en los artículos. Estadísticamente, no se observaron diferencias entre el grupo de casos y control
En cuanto a la relación entre la IGFBP-3 que circula concentración y el riesgo de cáncer de pulmón, también se calculó el CI SMD -0,780 (95%:. [-1,358 , -0.201],
P
= 0,008) (Fig. 3B) con las medias y las suministradas en los artículos. Pudimos ver relación inversa entre la concentración en circulación del riesgo de cáncer de pulmón y la IGFBP-3.
IGF-1 e IGFBP-3 en anidados Los estudios de casos y controles y estudios de casos y controles
En tanto el anidado de casos y controles y estudios de casos y controles, los resultados agrupados no mostraron diferencia estadística entre los sujetos de caso y los participantes de control de los niveles circulantes de IGF-1, lo que indica los niveles circulantes de IGF-1 fueron tanto en la normalidad variar en el momento correspondiente. Cuando se trataba de las IGFBP-3 niveles circulantes, no se mostró ninguna diferencia entre los sujetos de caso y los participantes del grupo control en los estudios de casos y controles anidados, sino la de los pacientes con cáncer de pulmón 'fue significativamente menor que los participantes del grupo control' en el caso- estudios de control. Hacer circular el estado de IGFBP-3 detecta años antes del diagnóstico de cáncer de pulmón estaba dentro del rango normal; sin embargo, la circulación de estado de IGFBP-3 de los pacientes con cáncer de pulmón confirmados fue inferior a la gama normal. caída evidente de los que circulan los niveles de IGFBP-3 de los pacientes con cáncer de pulmón se demostró a pesar de que no pudimos definir el patrón y la duración de la disminución.
Análisis Sensible y el sesgo de publicación Análisis
La 'dejar uno fuera "análisis de sensibilidad se realizó utilizando
me
2 Hotel & gt; 50% según los criterios de evaluación de los estudios clave con impacto sustancial en la heterogeneidad entre los estudios. Las RUP y los componentes de montaje superficial agrupados no se alteraron significativamente después del análisis sensible.
En la prueba de asimetría de regresión de Egger, no hubo evidencia de sesgo de publicación de los IGF-1 y IGFBP-3 en los estudios de casos y controles anidados y el IGF-1 en los estudios de casos y controles. Pero IGFBP-3 en los estudios de casos y controles fue probado tener un sesgo de publicación.
Discusión
Los resultados combinados de los meta-análisis no mostraron evidencia de la relación entre las concentraciones circulantes de IGF-1 e IGFBP-3 y riesgo de cáncer de pulmón en los estudios de casos y controles anidados. El resultado fue, de acuerdo con la mayoría de los estudios de casos y controles anidados incluidos en este meta-análisis. Aunque Londres, S. J. et al. declararon que los sujetos con altos niveles séricos de IGFBP-3 tenían un riesgo reducido de cáncer de pulmón de un estudio prospectivo de hombres en China [16], los datos agrupados no mostraron revelador de la función de hacer circular alto nivel de IGFBP-3 a una menor riesgo de cáncer de pulmón. Se indicó que ninguno de los niveles circulantes de IGF-1 ni el de IGFBP-3 podrían actuar como a largo plazo (el período de seguimiento eran todos más de cinco años y algunos incluso más de veinte años en los estudios prospectivos que incluimos en este metanálisis) predictor de cáncer de pulmón.
del mismo modo, el meta-análisis mostró ninguna asociación entre el 1 circulantes de IGF-nivel y el cáncer de pulmón en los estudios de casos y controles, aunque el valor medio de la concentración de IGF circulantes 1 de los sujetos de casos fue superior a la del grupo de control en varios estudios que participan en el meta-análisis [24], [26], [36]. Pero la concentración circulante de IGFBP-3 se mostró asociar inversamente con cáncer de pulmón. En una palabra, los pacientes con cáncer de pulmón fueron estadísticamente demostrado tener menores niveles circulantes de IGFBP-3 en comparación con los participantes del grupo control, lo que sugiere la IGFBP-3 un candidato prometedor para los biomarcadores de cáncer de pulmón.
Lo que es más, la diferencia entre los estudios de casos y controles anidados y los estudios de casos y controles de relieve nuestro aviso. Las concentraciones de las muestras de sangre recogidas años antes del cáncer de pulmón detectable 3 IGFBP-circulantes eran de ninguna diferencia con el de los participantes de control (personas que participan en los estudios prospectivos sin cáncer de pulmón hasta el punto final de los estudios); mientras que, cuando se trataba de los estudios de casos y controles, los que circulan IGFBP-3 concentraciones de muestras de sangre de los pacientes diagnosticados de cáncer de pulmón sin duda fueron significativamente más baja que la de los participantes del grupo control. Aunque los resultados se obtuvieron a partir de diferentes poblaciones, especuló que el nivel de IGFBP-3 sufrió una caída durante el proceso de tumorogénesis y el desarrollo y notable caída del nivel circulante IGFBP-3 podrían ser detectada durante el período de rápida progresión de la tumorigénesis. Este resultado se hizo eco de la hipótesis hemos mencionado antes, hasta cierto punto. También asumimos que no habría un punto de tiempo concebible que la concentración de circulante IGFBP-3 podría participante en ayudarnos a distinguir el estado de las personas en alto riesgo de cáncer de pulmón y los grupos de riesgo de cáncer de pulmón bajas. Las investigaciones futuras deberían llevarse a cabo haciendo hincapié en estudios más amplios, los análisis combinados, analiza por subtipo de cáncer, evaluación de la exposición mejorada, mejor y categorías de diseño estándar, y los posibles mecanismos para corroborar la hipótesis.
La insuficiencia potencial de este metanálisis fue que los diseños de estudios y los métodos Assey de IGF-1 en suero y IGFBP-3, así como otros factores de riesgo no fueron estandarizadas. Los métodos Assey no estándar fueron la principal causa de la heterogeneidad entre los estudios. Así que utilizamos OR con IC del 95% para los más altos niveles más bajos en comparación con la mayoría de los factores de ajuste como la medida efectiva director si los artículos originales suministrados con el fin de compensar la insuficiencia de lo posible, ya que podíamos. Por otra parte, con el fin de identificar si el almacenamiento a largo plazo de las muestras de sangre influiría en la concentración de IGFs, Morris, J. K. et al. llevó a cabo un experimento para probar las concentraciones de IGF tanto las muestras recogidas antes de 1982 que almacenaron a -40 ° C y las muestras recogidas en el año 2003. Dentro de esto, los niveles medios de las muestras de sangre antes de 1982 en comparación con la mediana de las muestras de sangre en 2003 fueron 1% (IC del 95%: [-12%, + 25%]) más alto para el IGF-1 (
P
= 0,66), lo que demuestra que el almacenamiento a largo plazo (más de 20 años) de la el suero a -40 ° C no cambió los niveles de IGF-1 [20]. Por lo tanto consideramos que las concentraciones de IGF-1 e IGFBP-3 del suero con el almacenamiento a largo plazo eran creíbles.
circulantes de IGF-1 e IGFBP-3 absorben el punto de vista de muchos científicos por su gran potencial. Se han hecho esfuerzos esperando para demostrar la importancia clínica de IGF-1 e IGFBP-3 en los cánceres por métodos basados en la evidencia [37], [38], [39], [40], [41], [42], entre los que el cáncer de pulmón es un ser magnífico [43], [44]. Con los métodos estadísticos precisos y más estudios incluidos en, conseguimos resultados convincentes de que el nivel circulante IGFBP-3 estaba inversamente asociado con el cáncer de pulmón en los estudios de casos y controles. En la práctica, las mediciones de los estudios de casos y controles podrían reflejar el estado de marcadores tumorales en lugar de la evaluación del riesgo cierto. Proporcionó la base hopely para traducir el indicador de laboratorio en entorno clínico como marcador tumoral. Por otra parte, una disminución de IGFBP-3 durante la tumorogénesis se infiere a través de nuestros resultados.