Extracto
Las guías clínicas sugieren quimioterapia neoadyuvante basada en cisplatino antes de la cistectomía en el contexto de músculo- cáncer de vejiga invasivo (MIBC). Un aclaramiento de creatinina (CrCl) & gt; 60 ml /min se utiliza con frecuencia para caracterizar a los pacientes elegibles con cisplatino, y el uso de la ecuación CKD-EPI para estimar la depuración de creatinina se ha defendido. A partir de una base de datos mantenida prospectivamente institucional, se identificaron pacientes con MIBC que recibieron cistectomía y la información clínico-patológico ha sido comprobada. CrCl antes de la cirugía se calculó utilizando tres ecuaciones: (1) de Cockcroft-Gault (CG), (2) CKD-EPI, y (3) MDRD. El objetivo principal fue determinar si las ecuaciones CG y CKD-EPI identificaron una proporción diferente de los pacientes que eran elegibles cisplatino, en base a una depuración de creatinina estimada de & gt; 60 ml /min. El cisplatino-elegibilidad también se evaluó en subgrupos basados en la edad, la puntuación y la raza de CCI. También se informó de las tasas actuariales de uso quimioterapia basada en cisplatino. De 126 pacientes, 70% y 71% de los pacientes resultaron ser cisplatino-elegibles por las ecuaciones CKD-EPI y CG, respectivamente (p = 0,9). El MDRD no dio como resultado significativamente diferente caracterización de cisplatino-elegibilidad en comparación con las ecuaciones CKD-EPI y CG. En el subgrupo de pacientes de edad & gt; 80, la ecuación CKD-EPI identificó una proporción mucho menor de pacientes elegibles cisplatino (25%) en comparación con la ecuación CG (50%) o la ecuación MDRD (63%). Sólo 34 pacientes (27%) recibieron quimioterapia neoadyuvante basada en cisplatino. De los 92 pacientes que no recibieron quimioterapia neoadyuvante, el 64% tenían un aclaramiento de creatinina & gt; 60 ml /min por CG. En contraste con los informes anteriores, la ecuación CKD-EPI no parece caracterizar un lapso más amplio de pacientes como cisplatino-elegible. pacientes de edad avanzada (& gt; 80) con menor frecuencia pueden ser caracterizados como cisplatino-elegibles por CKD-EPI. La discordancia entre las tasas reales de uso quimioterapia neoadyuvante y las tasas de elegibilidad cisplatino sugiere que otros factores (por ejemplo, el paciente y la preferencia del médico) pueden guiar la toma de decisiones clínicas
Visto:. Pal SK, Ruel N, S Villegas, Chang M, DeWalt K, Wilson TG, et al. (2014) CKD-EPI y de Cockcroft-Gault ecuaciones similares para identificar candidatos a la quimioterapia neoadyuvante en el músculo invasivo del cáncer de vejiga. PLoS ONE 9 (4): e94471. doi: 10.1371 /journal.pone.0094471
Editor: Georgios Gakis, Universidad Eberhard-Karls, Alemania |
Recibido: 6 Enero, 2014; Aceptado: March 16, 2014; Publicado: 10 Abril 2014
Derechos de Autor © 2014 Pal et al. Este es un artículo de acceso abierto distribuido bajo los términos de la licencia Creative Commons Attribution License, que permite el uso ilimitado, distribución y reproducción en cualquier medio, siempre que el autor original y la fuente se acreditan
Financiación:. Este trabajo fue apoyado por el NIH K12 2K12CA001727-16A1 (SKP). Los donantes no tenía papel en el diseño del estudio, la recogida y análisis de datos, decisión a publicar, o la preparación del manuscrito
Conflicto de intereses:.. Los autores han declarado que no existen intereses en competencia
Introducción
Varias opciones terapéuticas disponibles para los pacientes con cáncer vesical infiltrante (MIBC). Para los pacientes que optan por recibir una cistectomía radical, las directrices actuales recomiendan fuertemente consideración de quimioterapia neoadyuvante basada en cisplatino. [1], [2] Estas directrices se basan en ensayos aleatorios de fase III que muestra un beneficio de supervivencia con esta modalidad. [3], [4] por ejemplo, en el Southwest Oncology Group (SWOG) 8710, un total de 307 pacientes con MIBC se asignaron al azar para recibir ya sea metotrexato, vinblastina, adriamicina y cisplatino (MVAC) seguida de cistectomía o cistectomía sola. [4] la supervivencia media fue mejorado en aquellos pacientes que recibieron vehículo de motor, neoadyuvante (77 meses
v
46 meses, p = 0,06). Alternativas a neoadyuvante MVAC incluyen dosis densa MVAC (ddMVAC y apoyado por anticipado datos de la fase II), gemcitabina-cisplatino (GC; el apoyo de series retrospectivas) y cisplatino /metotrexato /vinblastina (CMV, con apoyo de un ensayo recientemente publicado fase III). [3], [5], [6] de datos de meta-análisis agrupados a través de múltiples estudios de ensayos neoadyuvante basada en cisplatino sugieren una absoluta del 5%. [7] Desde una perspectiva teórica, la eficacia de la terapia neoadyuvante puede estar basada en (1 ) citorreducción del tumor primario, lo que resulta en una cirugía más completa y exitosa, o (2) la eliminación de la carga de enfermedad micrometástasis.
Común para presentar los regímenes de quimioterapia neoadyuvante para MIBC es la inclusión de la quimioterapia con cisplatino. El cisplatino se ha utilizado para la gestión sistémica de cáncer de vejiga durante más de tres décadas, y la nefrotoxicidad asociada a ella ha sido bien documentada. [8], [9] A la luz de esto, los ensayos clínicos que evaluaron regímenes basados en cisplatino incluyen con frecuencia puntos de corte para función renal adecuada. Un umbral común en los ensayos clínicos del día actual es un aclaramiento de creatinina (CrCl) de 60 ml /min, por debajo del cual los pacientes se les deniega. [10] Estos umbrales varían, con otros grupos de la utilización de los umbrales de 45 y 55 ml /min para caracterizar la elegibilidad para estudios basados en cisplatino. [11], [12] Aunque se ha sugerido que una depuración de creatinina medido es, varios estudios ideales permiten una depuración de creatinina calculada.
Los métodos para el cálculo del aclaramiento de creatinina estimado puede variar. Aunque la ecuación de Cockcroft-Gault tradicionalmente se ha empleado, la reducción de la precisión de esta ecuación en ciertas poblaciones (es decir, adultos mayores) durante mucho tiempo ha sido reconocido. [13] Alternativas a la ecuación de Cockcroft-Gault incluyen la dieta modificada en la Enfermedad Renal (MDRD ) ecuación, desarrollada a partir de una cohorte de 1.070 pacientes de entrenamiento, y validado en una cohorte de 558 pacientes. [14] en el momento de esta ecuación fue concebido, se cree que es más precisa que la depuración de creatinina medido. Más recientemente, en 2009, una nueva ecuación fue presentado por el Chronic Kidney Disease Epidemiology colaboración (CKD-EPI). [15] La ecuación CKD-EPI homónimo se sugirió para ofrecer una evaluación más precisa de la filtración glomerular en comparación con las ecuaciones anteriores . Tsao
et al
han examinado recientemente las ecuaciones de Cockcroft-Gault y CKD-EPI en una serie de 116 pacientes con cáncer de vejiga tratados en una sola institución. [16] Los autores informaron que los pacientes tenían 17% más probabilidades de se considerará elegible para la quimioterapia basada en cisplatino cuando se utiliza la ecuación de Cockcroft-Gault, en comparación con la ecuación CKD-EPI, utilizando un punto de corte de 60 ml /min. En el manuscrito actual, hemos tratado de validar estos resultados mediante la comparación de las dos ecuaciones en una serie independiente paciente. Nuestro estudio capta una más amplia gama de variables clínicas relevantes, como la comorbilidad y el uso actuarial de la quimioterapia, en una serie de pacientes con cáncer de vejiga con invasión muscular (MIBC) que recibieron tratamiento definitivo con cistectomía.
Pacientes y métodos
los pacientes
los datos del paciente se obtuvo a partir de una base de datos institucional cáncer de vejiga a través de la Ciudad de la Junta de Revisión institucional de la esperanza protocolo aprobado (IRB 12131). Esta base de datos se ha mantenido de forma prospectiva a partir de 1995 con la información de-identificada paciente. Antes de 2003, los casos principalmente se realizaron con un enfoque tradicional abierta, mientras que la posterior a 2003, los casos se realizaron mediante técnicas laparoscópicas asistidas por robot. La base de datos contiene gran cantidad de datos clínicos y demográficos, como la edad, la raza, el género, y el índice de comorbilidad de Charlson (ICC). CCI es un sistema que asigna puntos para comorbilidades y cuando se suman se puede utilizar para predecir la mortalidad. Los pacientes fueron incluidos en el estudio actual si se observó que tenía un carcinoma urotelial invasivo del músculo de la vejiga (otras histologías, tales como células pequeñas y el adenocarcinoma, fueron excluidos. La naturaleza y duración de la quimioterapia neoadyuvante también está disponible dentro de la base de datos. Es importante destacar , la función renal y el índice de masa corporal (IMC) se registran en el momento del encuentro inicial del paciente (es decir, antes de la recepción de la quimioterapia neoadyuvante y la intervención quirúrgica). Estos valores se utilizaron para calcular CrCl utilizando la metodología posteriormente definido.
Cálculo de CrCl
los métodos estándar se utilizaron para generar las estimaciones de la depuración de creatinina mediante el Cockroft-Gault, CKD-EPI, y MDRD En concreto, la ecuación de Cockcroft-Gault utilizado fue el siguiente:. Notablemente , aclaramiento de creatinina y creatinina sérica se refieren a la depuración de creatinina y creatinina sérica, respectivamente La ecuación CDK-EPI utilizado fue el siguiente:. La ecuación MDRD utilizado fue el siguiente:
Análisis estadístico
demográfica, información clínico-patológico y se informaron datos de los resultados clínicos, con subgrupos basados en la recepción actuarial de quimioterapia neoadyuvante basada en cisplatino. El criterio de valoración principal de este estudio retrospectivo fue determinar si las ecuaciones de Cockcroft-Gault y CKD-EPI identificaron diferentes proporciones de pacientes con cisplatino elegibles entre los pacientes con MIBC que recibieron cistectomía. elegibilidad cisplatino se define como un CrCl de 60 mL /min. Efecto del método de cálculo de proporciones de elegibilidad se comparó utilizando una prueba de ANOVA de una vía. Las pruebas para las diferencias en las variables demográficas o clínico-patológicas entre los subgrupos de pacientes (Tablas 1 y 2) se realizó utilizando la prueba de chi-cuadrado y estudiante de
t-test
para los datos categóricos y continuos, respectivamente. Como objetivo secundario, la proporción de pacientes cisplatino considerará elegible por la ecuación MDRD fue comparada con la proporción derivada de la ecuación CKD-EPI. El cisplatino-elegibilidad también se evaluó en subgrupos basados en la edad, la puntuación de CCI y la raza.
Resultados
Características de los pacientes
Un total de 126 pacientes fueron identificó que tenía (1) un diagnóstico de MIBC, cistectomía (2) habían recibido en City of Hope, y (3) tenían suficientes datos disponibles para evaluar la función renal mediante los tres métodos propuestos. La mayoría de los pacientes eran varones (83%). Un total de 34 pacientes (27%) recibieron quimioterapia neoadyuvante. De estos 34 pacientes, 29 pacientes (85%) tuvieron una depuración de creatinina & gt; 60 ml /min. Curiosamente, entre los pacientes que no recibieron quimioterapia (n = 92), la mayoría (64%) también tuvo un aclaramiento de creatinina & gt; 60 ml /min. Como se ha indicado en la Tabla 1, mediana de edad fue mayor en aquellos pacientes con una depuración de creatinina ≤60 ml /min, y el índice de masa corporal promedio (IMC) fue menor en estas cohortes, también. Pocos pacientes (& lt; 10%) se caracterizan por tener la enfermedad T3 o T4 clínica
resultado quirúrgico y patológico Hallazgos
Como se resume en la Tabla 2, Studer neovejiga ortotópica, conducto ileal, e Indiana. derivaciones urinarias bolsa se realizaron con una frecuencia similar (40%, 35% y 25% respectivamente). Como es nuestra práctica para evitar desviaciones continente en pacientes con función renal reducida, desvíos continente (Indiana bolsa o Studer neovejiga) fueron más frecuentes en los pacientes con mayor depuración de creatinina. La mediana de tiempo operatorio y la pérdida estimada de sangre no variaron significativamente entre los grupos subdivididos por el recibo de la quimioterapia y de Cockcroft-Gault calculada depuración de creatinina. A pesar de que & lt; 10% de los pacientes se caracteriza por tener la enfermedad clínica T3 /T4 antes de la cistectomía, 31% se caracteriza por tener la enfermedad patológica T3 y 11% se caracteriza por tener la enfermedad T4 patológico. La mayoría de los pacientes con enfermedad patológica T3 y T4 no habían recibido quimioterapia neoadyuvante, mientras que la mayoría de los pacientes con patología abajo-puesta en escena (es decir, los resultados de T0 patológica, Ta o T1 enfermedad) había recibido esta modalidad.
el cisplatino elegibilidad
Como se señaló anteriormente, la elegibilidad cisplatino fue definida por un aclaramiento de creatinina calculado de & gt; 60 ml /min. El objetivo primario del estudio fue determinar si la ecuación CKD-EPI identificó una mayor proporción de pacientes a cisplatino-elegibles, en comparación con la ecuación de Cockcroft-Gault, para apoyar los estudios publicados anteriormente. [16] En última instancia, como se indica en la figura 1, no hubo diferencia en esta proporción, con el 70% y el 71% de los pacientes considerados elegibles por cisplatino por los métodos CKD-EPI y de Cockcroft-Gault, respectivamente (p = 0,9). Del mismo modo, la ecuación MDRD no dió diferencias significativas en cisplatino-elegibilidad.
Los análisis se realizaron posteriormente, la evaluación de la elegibilidad cisplatino utilizando las mismas ecuaciones en tres subgrupos divididos por la edad, la raza y la puntuación de CCI. No hubo diferencias en la proporción de cisplatino-elegibilidad se observaron en pacientes & lt; 60, 60-70 o 70-80 años de edad (Figura 2a). Sin embargo, en el subgrupo de pacientes de edad & gt; 80 (n = 24), la ecuación CKD-EPI identificó una proporción mucho menor de pacientes cisplatino elegibles (25%) en comparación con la ecuación de Cockcroft-Gault (50%) o la MDRD (63%). Por la raza, las tres ecuaciones produjeron pocas diferencias en cisplatino-elegibilidad entre los pacientes caracterizados como blancos no hispanos, blancos no hispanos, y otra (Figura 2b). En particular, nuestro estudio incluyó sólo 1 paciente negro, lo que limita nuestra capacidad para inferir la concordancia de las ecuaciones 3 en este grupo racial. No se observaron diferencias significativas en cisplatino-elegibilidad se observaron en los subgrupos divididos según puntuación de la CCI, con independencia de la ecuación utilizada CrCl (Figura 2c).
Discusión
En el presente estudio, se pudo no replicar los resultados reportados previamente por Tsao
et al
. [16] en concreto, no hemos encontrado que la ecuación CKD-EPI fue más probable que considere pacientes elegibles cisplatino en comparación con la ecuación de Cockcroft-Gault. Por el contrario, nuestros resultados sugieren que la ecuación CKD-EPI puede ser menos probable que se considere pacientes elegibles por cisplatino en pacientes de edad & gt; 80. Hallazgos similares se observaron en el subgrupo de pacientes definidos como "otros" raza.
Como también reconocido por Tsao
et al
, informes como éstos sólo pueden ser caracterizados como generadores de hipótesis. Sin embargo, nosotros tomamos el paso adicional de caracterizar el uso actuarial de la quimioterapia neoadyuvante en nuestra cohorte, el cual estaba compuesto en su totalidad de los pacientes con MIBC (Tsao
et al
evaluó una cohorte mixta de pacientes con enfermedad localizada y tanto metastásico) . Como se ha indicado en la Tabla 1, de 95 pacientes con una depuración de creatinina & gt; 60 ml /min por Cockcroft-Gault, sólo 31 pacientes (33%) recibieron esta modalidad. Estos datos sugieren que, incluso si la ecuación CKD-EPI resultó en un aumento modesto en CrCl estimado, muchos pacientes con valores satisfactorios tendrían todavía no recibir quimioterapia neoadyuvante. Otras series grandes han producido resultados similares. Por ejemplo, entre 238 pacientes con MIBC recibir cistectomía en la Universidad de Texas Southwestern Medical Center, se observó que 97 pacientes (67%) tenían una función renal adecuada para el cisplatino. [17] Sin embargo, sólo 25 pacientes (17%) en última instancia recibieron la quimioterapia neoadyuvante. Una comparación de los receptores y no receptores de la quimioterapia neoadyuvante con una depuración de creatinina & gt; 60 ml /min en nuestra serie muestra poca diferencia en las características iniciales (por ejemplo, el IMC, CCI y el estadio clínico) entre los grupos. Vale la pena señalar que existen otros factores objetivos fuera de CrCl que pueden impactar en el uso de la quimioterapia neoadyuvante, como la neuropatía, la pérdida, el estado funcional y las condiciones comórbidas auditivos - sin duda, estos factores pueden limitar el uso de la quimioterapia neoadyuvante en una pequeña proporción de pacientes . Sin embargo, prevemos que otros factores subjetivos (la preferencia del paciente, las preferencias del médico, etc.) pueden jugar un papel más importante en la orientación de la decisión con respecto a la terapia neoadyuvante.
Varias limitaciones del estudio deben tenerse en cuenta. En primer lugar, las comparaciones se ofrecen entre tres ecuaciones con frecuencia utilizados para estimar depuración de creatinina. Sin embargo, ninguna de estas ecuaciones representa un "patrón oro" - idealmente, las comparaciones se pueden hacer a medida depuración de creatinina. Se ha sugerido que la medida CrCl puede ser el medio por el cual óptimas para discernir adecuadamente discernir candidatos para la terapia de cisplatino. [18] Aunque el consumo de tiempo y tal vez más costosa, la medición CrCl probablemente ofrecer la estimación más precisa de la función renal. Una alternativa a CrCl medida podría ser la adición de la cistatina C en suero a un panel estándar de laboratorio; la combinación de cistatina C en suero de la TFG estimada por CKD-EPI parecía predecir la TFG real con mayor precisión. [19] Una segunda limitación es que los datos presentados en este informe se deriva de una sola institución. Un número mayor de muestras derivado de múltiples instituciones puede proporcionar una descripción más realista de los patrones de práctica para MIBC. Como se ha señalado, sólo el 17% de los pacientes que eran elegibles por cisplatino (basado en una fórmula de Cockcroft-Gault estima CrCl & gt; 60 ml /min) recibieron tratamiento neoadyuvante. Estas cifras son inferiores a las estimaciones de uso quimioterapia neoadyuvante de la Base de Datos Nacional del Cáncer publicado en 2007. [20] Una tercera limitación notable es que omitimos criterios de valoración clínicos más destacados de nuestro análisis, como la supervivencia libre de enfermedad (DFS) o la supervivencia general ( OS). Anteriormente hemos publicado los resultados de los pacientes que recibieron neoadyuvante MVAC CG y de nuestra serie institucional en un informe separado. [21] En última instancia, ello podría ayudar a saber si los errores de clasificación de pacientes como el cisplatino-elegible tiene un efecto perjudicial sobre el resultado clínico. Sin embargo, como los datos de este documento sugiere, hay varios factores que pueden disuadir en última instancia, el uso de la quimioterapia neoadyuvante. Claramente, el cisplatino "elegibilidad", basada en la función renal no es el único piloto del uso de la quimioterapia neoadyuvante. Una limitación adicional de nuestro trabajo es que la razón principal por la no recepción de la quimioterapia neoadyuvante (por ejemplo, la preferencia del paciente, las preferencias del médico, función renal, etc.) no se documentó constantemente entre nuestros pacientes - la recogida de estos datos a posteriori sería difícil y sujeto a sesgos sustanciales. Por último, no hemos informado de la recepción de la quimioterapia adyuvante. El papel de la quimioterapia adyuvante es discutible, y muchos ensayos clave de tratamiento adyuvante han estado plagados de problemas metodológicos y problemas con la acumulación de que impiden resultados útiles. Por otra parte, dado que somos un centro de atención terciaria, muchos pacientes reciben su preoperatoria y tratamiento quirúrgico en nuestro sitio, pero vuelven a un practicante local para recibir cuidado adicional. Como tal, nuestra captura de recibo de la terapia adyuvante puede estar incompletos.
Galsky
et al
han propuesto una definición de consenso para identificar a los pacientes con carcinoma urotelial metastásico "no apto" para la quimioterapia con cisplatino. [10 ], [22] La definición se basa en parte en la función renal, ya sea medido o estimado. Si se estima, se hizo una sugerencia que puede utilizar la ecuación CKD-EPI, haciendo referencia a un análisis combinado comparar la MDRD y CKD-EPI en poblaciones no oncológicos. [15] A pesar de que nuestro estudio tiene las limitaciones anteriormente señalado, se reflexiona sobre la relación méritos de la Cockroft-Gault, MDRD y CKD-EPI ecuaciones en una población exclusivamente compuestas de pacientes con MIBC. En base a los datos, puede ser prematuro sustituir la ecuación CKD-EPI para la ecuación de Cockcroft-Gault en los próximos ensayos en cáncer de vejiga que evalúan la quimioterapia neoadyuvante basada en cisplatino. Errar por el lado de la precaución, estos estudios pueden usar por defecto a medida CrCl para determinar la elegibilidad. Aunque un ensayo dedicado específicamente a la evaluación de las ecuaciones antes mencionadas es poco probable que ocurra, una comparación prospectiva de estas ecuaciones puede ser fácilmente integrado en cualquier estudio de próxima aparición evaluar quimioterapia neoadyuvante basada en cisplatino.