Extracto
Antecedentes
Los estudios anteriores han demostrado que MDM2 SNP309 y p53 codón 72 tener efectos modificadores de la línea germinal mutaciones de p53, pero esos estudios se basaron en estudios de casos sólo con pequeños tamaños de muestra. El impacto de MDM4 polimorfismo en la aparición de tumores en los portadores de mutaciones en la línea germinal previamente no se ha estudiado.
Metodología /Principales conclusiones
Se analizaron 213 portadores de mutaciones de p53 en la línea germinal, incluyendo 168 (78,9%) afectados con cáncer y 174 que tenía datos genotípicos. Se analizaron tiempo hasta la primera cáncer utilizando métodos de riesgos proporcionales de Cox de Kaplan-Meier y la comparación de los riesgos de acuerdo con los genotipos del polimorfismo. Para
MDM2
SNP309, una diferencia significativa de 9,0 años en la edad media de diagnóstico de cáncer se observó entre GG /GT y TT portadores (18,6 frente a 27,6 años,
P = 0.0087)
. La relación de riesgos fue de 1,58 (
P
= 0,03) comparando los riesgos entre los individuos con GG /GT de riesgo entre los TT, pero este efecto sólo fue significativa en las mujeres (HR = 1,60,
P =
0,02). En comparación con otros genotipos,
P53
codón 72 homocigotos PP tenían un 2,24 veces (
P = 0,03)
tarifa más alta por hora de desarrollar cáncer. Se observó un efecto multiplicativo conjunta de
MDM2
y
p
53 codon72 polimorfismo en el riesgo. El
MDM4
polimorfismo no tuvieron efectos significativos.
Conclusiones /Importancia
Nuestros resultados sugieren que el
MDM2
SNP309 alelo G se asocia con el riesgo de cáncer de
portadores de mutaciones de p53
línea germinal y acelera el tiempo de aparición del cáncer con un efecto pronunciado en las mujeres. Existe un efecto multiplicativo conjunta entre el
MDM2
SNP309 alelo G y el
p53
codón 72 alelo G en el riesgo de desarrollo de cáncer. Nuestros resultados definen aún más el riesgo de cáncer en los portadores de la línea germinal
p53
mutaciones
Visto:. Colmillo S, Krahe R, G Lozano, Han Y, W Chen, Post SM, et al. (2010) Efectos de
MDM2
,
MDM4
y
TP53
el codón 72 polimorfismos en el riesgo de cáncer en un estudio de cohorte de portadores de
TP53 mutaciones de la línea germinal
. PLoS ONE 5 (5): e10813. doi: 10.1371 /journal.pone.0010813
Editor Syed A. Aziz, Health Canada, Canada |
Recibido: 6 Abril 2010; Aceptado: April 29, 2010; Publicado: 26-may 2010
Derechos de Autor © 2010 de Fang et al. Este es un artículo de acceso abierto distribuido bajo los términos de la licencia Creative Commons Attribution License, que permite el uso ilimitado, distribución y reproducción en cualquier medio, siempre que el autor original y la fuente se acreditan
Financiación:. Este estudio fue apoyada por los Institutos nacionales de Salud de subvención P01-CA 34936-19A2. Los donantes no tenía papel en el diseño del estudio, la recogida y análisis de datos, decisión a publicar, o la preparación del manuscrito
Conflicto de intereses:.. Los autores han declarado que no existen intereses en competencia
Introducción
funciones de p53 como un factor de transcripción y supresor de tumor, en respuesta a las tensiones celulares, tales como daño del ADN y activación de oncogenes. Se modula la transcripción de genes que regulan la detención del ciclo celular, la apoptosis y la senescencia [1]. función aberrante de las proteínas p53 es un mecanismo frecuente por el que se debilita su papel inhibitorio en la tumorigénesis, tanto en cánceres esporádicos, que a menudo se desarrollan mutaciones de
p53
, y en los individuos que heredan mutaciones en la línea germinal. Las mutaciones de
p53
representan la mayoría de las familias con el síndrome de Li-Fraumeni (LFS), un síndrome de cáncer autosómico dominante poco común [2], [3]. Los individuos con LFS tienen un mayor riesgo para un amplio espectro de tumores como el de mama, pulmón, cerebro y cáncer de la corteza suprarrenal, y las leucemias y sarcomas [4] - [6]. A diferencia del efecto dominante de la línea germinal
p53
mutación en el riesgo de cáncer, de la línea germinal
p53
polimorfismos ejercen efectos más sutiles sobre la aparición del tumor o riesgo de cáncer mediante la modificación de la función de
p53
. En particular, el codón /P 72 polimorfismo I afecta a la unión de p53 a p73 y se ha asociado con el riesgo de alteración de muchos cánceres diferentes [7] - [9].
MDM2
SNP309 ( rs2279744; T /G) está situado 309 pares de bases aguas abajo del intrón 1 en el promotor de
MDM2
. El polimorfismo de un solo nucleótido (SNP) 309 T & gt; G cambio se ha encontrado para mejorar la afinidad del activador de la transcripción Sp1, lo que lleva a un aumento de los niveles de
MDM2
, debilitando la estructura del
p53 vía
de la supresión de tumores [10]. En la línea germinal
p53
portadores de la mutación, se informó de SNP309 para acelerar la aparición de tumores y que se asocia con el desarrollo de múltiples tumores primarios durante toda la vida [10] - [12]}. Se encontró que la presencia del alelo G para ser altamente relacionados con el diagnóstico de cáncer anteriormente en LFS o Li-Fraumeni síndrome similar. Los números de los transportistas afectados de una línea germinal
p53
mutación en tres estudios publicados anteriormente eran pequeñas y análisis se limita a incluir sólo los individuos que ya habían desarrollado cáncer. Por lo tanto, los estudios anteriores han generalización para las personas en riesgo limitado para el desarrollo de cáncer debido a la heredada
p53
mutaciones que aún no pueden haber desarrollado cáncer.
MDM4 (MDMX) es
un regulador negativo de
p53
y coopera con MDM2 para inhibir la actividad de p53 en la respuesta celular al daño del ADN. El humano
MDM4
gen ha sido localizado en el cromosoma 1q32, una diana para la amplificación en los gliomas malignos [13]. Mientras MDM4 inhibe la actividad de p53 en la embriogénesis temprana en modelos animales, MDM4 tiene un efecto débil sobre la actividad de p53 en muchos tipos de células [14]. Atwal et al (2009) informó de que las variantes genéticas en MDM4 condujeron a un aumento del riesgo de aparición temprana de cáncer de mama humano y cáncer de ovario en individuos no relacionados [15]. En otro estudio de casos y controles independientes, una variante polimórfica en MDM4 humano sólo se encuentra asociado con una edad acelerado de aparición de los receptores de estrógenos de cáncer de mama negativo [16]. El impacto de MDM4 en la edad de aparición de tumores en los portadores de mutaciones en la línea germinal previamente no se ha investigado.
En este estudio, se investigó si
MDM2
SNP309,
MDM4
, y
p53
codón 72 polimorfismos tienen ningún efecto sobre el riesgo de cualquier tipo de cáncer en los portadores de un
p53
línea germinal mutación. Se trata de un estudio sistemático de seguimiento a largo plazo en el que se identificaron en la línea germinal
p53
mutaciones y polimorfismos genéticos sin respecto a la situación del cáncer en la familia. Este estudio de seguimiento con un tamaño de muestra más grande nos permitió caracterizar los riesgos de cáncer entre los portadores de la línea germinal
p53
mutaciones. Se valoran los cocientes de riesgos por métodos de Kaplan-Meier y regresión de Cox para ajustar por covariables y correlaciones familiar mediante la realización de la estimación robusta sándwich de Lin y Wei [17].
Materiales y Métodos
Población de estudio
el protocolo y el formulario de consentimiento es revisado anualmente por el IRB de la Universidad de Texas MD Anderson Cancer Center. No hay nombres de los pacientes son revelados en los informes o publicaciones de este estudio. La actual población de estudio consistió en varias cohortes de familias que fueron identificados a través de probandos con sarcoma de aparición temprana o varios tipos de cáncer y que se encontraron para llevar a
p53
mutaciones en la línea germinal. Una cohorte total de 107 linajes identificados a través de probandos con sarcoma de tejidos blandos (STB) diagnosticado antes de los 16 años, durante los años de 1944 a 1975 en la Universidad de Texas MD Anderson Cancer Center (MDACC) que sobrevivió al menos 3 años después del diagnóstico y tenía muestras disponibles para las pruebas de [2], [18], [19]. Se identificaron 63 individuos en siete STS linajes como portadores de un
p53
línea germinal mutación. Otra cohorte incluyó 71 familias identificadas a través de probandos que fueron diagnosticados con osteosarcoma (OST) antes de la edad de 20 años durante el período 1944-1982 en MDACC que había muestras disponibles para prueba. Nos identified11 individuos en seis linajes OST que eran portadores de un
p53
línea germinal mutación. También se identificaron 2 portadores de dos familias de probandos con múltiples tumores malignos primarios y
p53
mutaciones en la línea germinal. Los portadores 137 restantes fueron identificados a partir de 59 linajes de la EPA. Los sujetos fueron tratados como portador de un
p53 mutación germinal
si se muestran mediante pruebas genéticas para portar la mutación o si tanto los padres e hijos se demostró que portar la mutación, y por lo tanto el estado de mutación positiva se puede inferir . Se analizaron 213 portadores de una línea germinal
p53
mutación en este estudio. De los 213 individuos que podrían ser inferidos a tener un
p53
mutación, las muestras estuvieron disponibles para 132 personas, pero
MDM4
genotipos faltaban para dos de estos individuos. Una descripción detallada de los
secuenciación y genotipado procedimientos p53
se proporciona en los materiales complementarios (Texto S1; Figura S1, S2 y la figura Figura S3; Tabla S1 y el cuadro S2).
Análisis Estadístico
en primer lugar, la prueba de las diferencias de edad al momento del diagnóstico de cáncer entre los diferentes grupos de genotipo mediante una prueba no paramétrica de Kruskal-Wallis. Entre los portadores de una línea germinal
p53
mutación, lo primero que realizó una prueba de log-rank para las diferencias de riesgo basados en el sexo y el tipo de mutación, utilizando el método del producto límite de Kaplan-Meier. Faltan datos de genotipo (n = 43, 44, y 42 para
MDM2
,
MDM4
, y
p53
codón 72, respectivamente) fueron imputados utilizando el software de ligamiento [20] , y la estimación de las frecuencias alélicas de la población dentro de cada grupo étnico. Para este análisis, se estimó la probabilidad de cada genotipo para las personas que tenían un
p53
mutación y al menos un pariente que había sido genotipo para un
MDM2
,
MDM4
o
p53
polimorfismo del codón 72. La probabilidad de un genotipo particular se deriva como la relación de la probabilidad para la familia dado que el portador de la mutación tenía cada genotipo particular, dividido por la probabilidad para la familia. Los efectos genéticos de
MDM2
,
MDM4
, y
p53
codón 72 polimorfismos se estimaron mediante el uso de un modelo de riesgo proporcional de Cox ponderada, cruda y ajustada para el sexo, la raza y años y ponderados por la probabilidad de cada genotipo (para los datos inferidos) nacimiento. Hemos tenido en cuenta la correlación familiar en el modelo mediante el cálculo de la varianza robusta. El tiempo de aparición fue desde el nacimiento hasta el primer diagnóstico de cáncer, para los que tenían cáncer, y el tiempo de la censura era desde el nacimiento hasta el último contacto (fijo y el 31 de diciembre de 2001), la muerte, o estudio de terminación, para los que no tenían cáncer. Todos los análisis estadísticos se realizaron utilizando SAS 9.1 (SAS Institute, Cary, NC). Un
P-valor
& lt; 0,05 fue considerado estadísticamente significativo
Resultados
De los 213 portadores con un
p53 mutación germinal
analizados, 168 (78.9. %) se vieron afectados con cáncer, y el tiempo medio desde el nacimiento hasta el diagnóstico de cáncer o censura fue 27,9 años (SD = 18,2). La Figura 1 ilustra la distribución de las ocurrencias de cáncer por edad y sexo. eran portadores de la mutación femeninos en mayor riesgo que los hombres portadores (log-rank test,
P = 0,0057
); la edad media de diagnóstico de cáncer fue de 24 años en las mujeres y 26 años en los varones. No se detectó ninguna diferencia de riesgo entre los dos tipos de mutaciones de la línea germinal, sin sentido y truncando (log-rank test,
P
= 0,09) (Figura 2). análisis Estratificación mostró que el codón 72 polimorfismos en
cis
no tuvo efecto sobre la edad de inicio de tumores en portadores de mutaciones de sentido erróneo disfuncionales (
P
= 0,20) o truncando mutaciones (
P
= 0,78), y de manera similar en
trans
no hubo un efecto significativo cuando se estratificó por
p53
tipo de mutación. Debido a que no faltaban algunos genotipos para los transportistas y una comparativamente pequeña muestra de genotipos individuales, cocientes de riesgo (Tabla S3) estimados mediante el modelo proporcional de Cox restringido a poder sólo los datos de genotipo primas han limitado. Tabla S4 muestra que la distribución alélica varió significativamente entre los diferentes grupos étnicos para cada polimorfismo. El mejor modelo genético para cada SNP se determinó mediante la elección del modelo con el valor más bajo el criterio de información de Akaike (AIC), de entre los generales y los modelos dominantes, recesivos aditivos (Tabla S5).
Las observaciones incluyeron 101 varones y 112 mujeres (prueba de log-rank
P = 0,0057
).
Entre estos 213 portadores (un tipo de mutación que falta), 130 llevaba una mutación sin sentido y el 82 por una mutación de truncamiento (supresión 1, 50 sin sentido, de cambio de marco 16, empalmar 15). Log-rank test
P = 0,0900
.
La comparación de la edad al momento del diagnóstico entre los afectados con cáncer (tabla 1), se observó una diferencia significativa promedio de 9,0 años para los transportistas de un alelo G de los
MDM2
polimorfismo SNP309 en comparación con los portadores de TT (18,6 frente a 27,6 años,
P = 0,0087
). Al analizar el tiempo hasta la aparición incluidos los individuos afectados y no afectados que se genotipo no se observó una diferencia significativa entre los genotipos para el
MDM2
SNP309 (
P = 0.5557
) (figura S4). análisis de la estratificación mostró que los portadores del alelo G tuvieron una supervivencia peor que los homocigotos TT entre las mujeres (log-rank test p = 0,1483, prueba de Wilcoxon p = 0,0950) (Figura S5), pero esos dos grupos de genotipos entre los hombres tenían las mismas distribuciones de supervivencia en el tiempo (P & gt; 0,1 para los dos test de Log-Rank y la prueba de Wilcoxon) (Figura S6). Cuando se incluyen los datos imputados, una tendencia hacia la significación fue observado para el análisis univariable de la
MDM2
alelo G (
P = 0,0764
no ajustados y
P = 0,1067
análisis ajustado ) (Tabla 2), pero portadores de un alelo G tenían un riesgo 1,58 veces mayor para el cáncer después de ajustar por sexo, raza, año de nacimiento, y los efectos de otros polimorfismos en el análisis multivariable (
P = 0,0313
) ( Tabla 3). La inclusión de un término de interacción entre los
MDM2
polimorfismo SNP309 y sexo revelaron que el alelo G era un alelo de riesgo entre las mujeres (
P
= 0,02), pero no en los hombres (
P
= 0,1936). Para limitar los posibles efectos de sesgo de referencia, se realizó un nuevo análisis multivariable entre los portadores de un
p53
línea germinal mutación después de excluir los probandos y se obtuvieron resultados similares. Los portadores del
MDM2
G alelo tenían un alto riesgo entre todos los parientes (
P = 0,0117
) o parientes femeninos (
P = 0,0089
), pero no tiene efecto significativo era observado entre los parientes varones (
P = 0,1315
) (Tabla S6).
en
MDM4
, no se identificaron diferencias significativas en la edad media de primer diagnóstico de cáncer entre los grupos de AA, AG y GG (
P = 0.9680
) (Tabla 1). El resultado de la prueba de log-rank no muestra ninguna diferencia en el riesgo de cáncer entre estos tres genotipos (
P = 0,6646
) o entre los grupos AG /GG y AA (
P = 0,3770
) (Figura S7). El
MDM4
polimorfismo no tuvo un efecto significativo en el riesgo de desarrollar cáncer, ya que no fue significativa en no ajustado (
P = 0,1054
) o el análisis univariable ajustado (
P
= 0,1584) (Tabla 2) o el análisis multivariable (
P
= 0,0712) de datos de genotipo primas más inferidos (Tabla 3). No se encontraron diferencias significativas para los
MDM4
polimorfismo cuando se excluyeron del análisis probandos (
P = 0,0752
) (Tabla S6). Si bien no se observaron efectos significativos en este estudio, se necesitan estudios en una colección más grande de las familias para resolver si
MDM4
tiene ningún efecto sobre el riesgo de cáncer entre los portadores de un
p53
mutación.
En el
p53
polimorfismo del codón 72, sólo siete portadores de mutaciones tenían el genotipo PP. Se detectó una diferencia de 4,9 años en la edad media al diagnóstico de cáncer entre los grupos PP y PR /RR, pero la diferencia no fue significativa en el análisis univariado (18,5 años frente a 23,4,
P = 0,5828
) (Tabla 1) . No hubo diferencias significativas entre las curvas de supervivencia entre PP, PR y RR grupos (
P = 0,0955)
cuando se contrastaron las distribuciones conjuntas de tiempo de diagnóstico entre todos los genotipos, pero el tiempo de diagnóstico difiere significativamente entre PP y, o bien relaciones públicas o genotipos RR (
P = 0,0447)
acuerdo con la prueba de log-rank en los datos de genotipo (Figura S8). En la muestra total, incluyendo los datos inferidos, el codón 72 P alelo fue un alelo de riesgo para el cáncer en el análisis univariable no ajustado (
P = 0,0052
), el análisis univariable ajustado (
P = 0,0327
) (Tabla 2), y el análisis multivariable tras ajustar por covariables y otros SNPs (HR = 2,24,
P = 0,0287
) (Tabla 3). Un análisis más detallado mostró que el genotipo PP tuvo un efecto significativo recesivo en el desarrollo del cáncer entre los hombres (
P Hotel & lt; 0,0001), pero no entre las mujeres (
P = 0,4864
). Los cocientes de riesgo aumentaron y
P-valores
se hicieron más pequeños si los probandos excluidos del análisis multivariable (
P Hotel & lt; 0,0001), y el
P-valor
fue significativa, tanto en hombres (
P Hotel & lt; 0,0001) y mujeres (
P Hotel & lt; 0,0001). (Tabla S6)
Debido a que tanto
MDM2
SNP309 y
p53
polimorfismo del codón 72 puede atenuar el papel inhibidor de p53 en la tumorigénesis [21], hemos examinado el efecto conjunto de
MDM2
y
p
53 codon72 polimorfismo (Tabla 4). En comparación con el grupo de referencia que realiza ningún genotipo de riesgo en cada locus (es decir,
MDM2
TT y
p53
codón 72 PR /RR), los que tienen un genotipo de riesgo en uno de los loci,
MDM2 gratis (
MDM2
GG /GT y
p53
codón 72 PR /RR) fueron 1,54 veces más propensos a tener cáncer (
P = 0,0319
) , y se observó la relación de riesgo más alto de 3,25 para todos los transportistas con genotipos de riesgo en ambos loci (
P = 0,0367
); esta tasa de riesgo es cerca del producto de los coeficientes de riesgo para los principales efectos del genotipo de riesgo en cada locus (1,54 × 2,36 = 3,63), lo que sugiere que los dos SNPs en conjunto tienen un efecto multiplicativo conjunta.
es de destacar que el año de nacimiento portador fue una covariable significativa tanto en univariable (Tabla 2) y análisis multivariable (Tabla 3). En portadores de un
mutación p53
línea germinal, cada fecha de nacimiento posterior aumenta el riesgo de cáncer en un 3% (
P Hotel & lt; 0,0001). Esta tendencia se observó tanto en hombres como en mujeres (Tabla 3). Los hallazgos sugieren anticipación genética en posteriores cohortes de nacimiento o los efectos de los factores ambientales no medidas que tienen un efecto de aumento en el riesgo con el tiempo.
Discusión
En este estudio, se evaluó si los polimorfismos genéticos específicos tienen ningún impacto en el riesgo de cáncer en los portadores de un
p53
línea germinal mutación. Entre
p53
portadores, el riesgo de cáncer fue significativamente mayor en las mujeres que en los hombres, pero no se encontró ninguna diferencia en el riesgo de cáncer entre missense y truncar mutación grupos. Nuestros resultados demuestran que los
MDM2
SNP309 y
p53
codón 72 polimorfismos genéticos tienen fuertes efectos en portadores de un
p53
línea germinal mutación. Cáncer diagnosticados en los portadores afectados con
MDM2
GG /GT fue en promedio de 9 años antes que la de los transportistas afectados que llevan el genotipo TT. Aunque
MDM2
SNP309 no fue un factor de riesgo significativo de cáncer a través de la prueba de log-rank o en el análisis univariable, que estaba vinculada a un 1,58 veces mayor probabilidad de desarrollar cáncer de homocigosis TT después de ajustar por otros factores de confusión. Se observó un efecto significativo en las mujeres SNP309 pero no en hombres. Los pacientes con
p53
72P desarrollaron cáncer de 5 años antes de lo que los individuos con genotipos RP /RR, pero la diferencia no fue significativa. En el análisis de regresión de Cox, el
p53
codón 72 genotipo PP lleva a un riesgo significativamente mayor de desarrollar cáncer. Nuestros resultados indican que existe un efecto multiplicativo conjunta entre el
MDM2
y el
p53
polimorfismo del codón 72. Sin embargo, no se observaron efectos significativos entre los
MDM4
y el riesgo de cáncer en los portadores de mutaciones en la línea germinal.
Bond et al. (2004) analizaron 88 portadores de la mutación afectados y encontraron que la edad media de aparición de tumores para los que llevó a GG /GT (18 años) fue de 9,0 años antes que la de aquellos que llevan TT (27 años) (
P
= 0,031) [10]. El presente estudio es un continuo seguimiento de cohortes incluyendo algunos casos de cáncer estudiados por Bond. Sin embargo, nuestro estudio es más preciso, ya que tiene más muestras e incluye todas las compañías de p53, no sólo los que tenían cáncer. Bougeard et al. (2006) demostraron que, entre los 61 portadores franceses de una línea germinal
p53
mutación (41 afectados con cáncer), la edad media de aparición de tumores en los pacientes con
MDM2
SNP309 GG /GT (19,6 años) fue significativamente menor que en aquellos con
MDM2
TT (29.9 años) (
P Hotel & lt; 0,05) [11]. Marcel et al. (2009) demostraron que, en un grupo de 32 pacientes con cáncer de brasileños afectados con LFS o el síndrome de Li-Fraumeni similar y una línea germinal
p53
mutación, la presencia de un alelo G se asoció con un 12,5 años un diagnóstico más temprano (GG /GT 26,3 años frente a 38,8 TT;
P
= 0,06) [12]. Hasta el momento todos los estudios previos muestran consistentemente que
MDM2
SNP309 puede acelerar la formación de tumores en los portadores de una línea germinal
p53
mutación. En el presente estudio, la comparación de la edad media de diagnóstico del tumor entre las compañías afectadas con diferentes
MDM2
genotipos SNP309 reveló una diferencia significativa, pero el genotipo no afectó significativamente el riesgo de desarrollo de cáncer entre todas las compañías. Cuando ajustamos por factores de confusión, el efecto MDM2 SNP309 convirtió global significativa y se observó un riesgo de cáncer 58% mayor en los portadores del alelo G en comparación con los homocigotos TT. También se observó un riesgo más alto de los genotipos MDM2 SNP309 en las mujeres, en comparación con los varones. El efecto más pronunciado en las mujeres que hemos observado puede estar relacionada con la regulación biológica de MDM2 por los estrógenos.
MDM2
SNP309 se encuentra en una región de la
MDM2
promotor regulado por vías de señalización hormonal. El alelo G se demostró para mejorar la afinidad de un activador transcripcional de co-receptores hormonales múltiples, por ejemplo ER o Sp1. Bond et al. (2006) demostraron que este polimorfismo se aceleró la formación de tumores de una forma específica de género, y dependía de la señalización de estrógenos [22]. Este hallazgo sugiere un papel genotipo-dependiente para la manipulación clínica de nivel hormonal en la prevención y tratamiento del cáncer. Curiosamente, Bond et al. tenido un hallazgo similar en 162 pacientes con linfoma de células B grandes difuso, donde el alelo G contribuyó a la aparición del tumor antes sólo entre las mujeres, pero no en los hombres [22].
Bougeard et al. mostró que la presencia de la
p53
alelo acelerada aparición del tumor 72 R por 12,6 años en los portadores de la línea germinal de un
p53
mutación (
P Hotel & lt; 0,05) [11] . Marcel et al. informó de que el alelo R redujo la edad de diagnóstico del cáncer por más de 8 años en individuos con LFS o el síndrome de Li-Fraumeni similar, aunque la diferencia no fue significativa (
P
= 0,22) [12]. Nuestros resultados que el genotipo PP como un mayor riesgo después de ajustar por los efectos de cohorte estaban en conflicto con los de los dos estudios anteriores, pero fueron consistentes con el informe de Martin et al. que el alelo P72 era un factor de riesgo para el cáncer de mama en 84 portadoras con
BRCA1
mutación [8] .. Dumont et al. informó de que el
p53
72R variante fue de 5 a 10 veces más probabilidades de inducir la muerte celular programada que la variante 72P, y los autores sugirieron que el bajo potencial de apoptosis de la variante 72P podría explicar una mayor predisposición a el desarrollo del cáncer en los portadores de la variante 72P [23].
en conclusión, nuestro estudio confirma que el
MDM2
SNP309 alelo G se asocia con el riesgo de cáncer en los portadores de un
p53
mutación de línea germinal y que acelera la formación de tumores con un efecto pronunciado en las mujeres. Nuestros resultados también sugieren que
p53
codón 72 homocigosis PP es un factor de riesgo para el cáncer. Se encontró un efecto multiplicativo conjunta de
MDM2
SNP309 alelo G y
p53
codón 72 homocigosis PP. Nuestros resultados proporcionan una visión que los SNPs modificar aún más el riesgo de desarrollo de cáncer en individuos con
p53
mutaciones. Además, dada la alta prevalencia de
p53
mutaciones en los cánceres esporádicos, nuestros resultados pueden generalizarse a un conjunto más amplio de tipos de cáncer.
Apoyo a la Información
Texto S1.
métodos suplementarios
doi: 10.1371. /journal.pone.0010813.s001 gratis (DOC 0,04 MB)
Figura S1.
Secuenciación representación de un tipo salvaje y una mutación y /o polimorfismo
doi:. 10.1371 /journal.pone.0010813.s002 gratis (0.76 MB TIF)
figura S2.
programas representativos de los tres posibles genotipos de SNP TP53 P72R
doi:. 10.1371 /journal.pone.0010813.s003 gratis (0.54 MB TIF)
Figura S3.
programas representativos de los tres posibles genotipos de MDM2 SNP309
doi:. 10.1371 /journal.pone.0010813.s004 gratis (0.53 MB TIF)
figura S4.
Proporción de sujetos que estaban libres de cáncer por MDM2 SNP309 polimorfismo en diferentes edades. Log-rank test entre GG, GT y TT, P = 0.5557, y entre GG + GT y TT, p = 0,3654
doi:. 10.1371 /journal.pone.0010813.s005 gratis (0.60 MB TIF)
Figura S5.
Proporción de sujetos femeninos que estaban libres de cáncer por MDM2 SNP309 polimorfismo en diferentes edades. Log-rank test entre GG, GT y TT, p = 0,1864, prueba de Wilcoxon p = 0,2414; log-rank test entre GG + GT y TT, p = 0,1483, prueba de Wilcoxon p = 0,0950
doi:. 10.1371 /journal.pone.0010813.s006 gratis (0.60 MB TIF)
Figura S6.
Proporción de sujetos masculinos que estaban libres de cáncer por MDM2 SNP309 polimorfismo en diferentes edades. Log-rank test entre GG, GT y TT, p = 0,9906, prueba de Wilcoxon p = 0,5885; log-rank test entre GG + GT y TT, p = 0,9881, prueba de Wilcoxon p = 0,9001
doi:. 10.1371 /journal.pone.0010813.s007 gratis (0.55 MB TIF)
Figura S7.
Proporción de sujetos que estaban libres de cáncer por MDM4 polimorfismo en diferentes edades. Log-rank test entre AA, AG y GG, P = 0,6646, y entre AA y AG + GG, P = 0,3770
doi:. 10.1371 /journal.pone.0010813.s008 gratis (0.58 MB TIF)
Figura S8.
Proporción de sujetos que estaban libres de cáncer por p53 polimorfismo del codón 72 en las diferentes edades. log-rank test entre PP, PR y RR, p = 0,0955, y entre PP y PR + RR, p = 0,0447
doi: 10.1371 /. journal.pone.0010813.s009 gratis (0.60 MB TIF)
Tabla S1.
La detección de mutaciones de p53 en la línea germinal
doi:. 10.1371 /journal.pone.0010813.s010 gratis (DOC 0,06 MB)
Tabla S2.
Primer secuencias para ensayos de genotipado
doi: 10.1371. /journal.pone.0010813.s011 gratis (DOC 0,03 MB)
cuadro S3.
Univarible y análisis multivariable de MDM2, MDM4, y p53 codón 72 polimorfismos en la edad de diagnóstico del tumor utilizando el genotipo de datos en bruto de los portadores de una mutación germinal p53
doi:. 10.1371 /journal.pone.0010813.s012
(DOC 0,04 MB) sobre Table S4.
Distribución de frecuencias de alelos por origen étnico
doi:. 10.1371 /journal.pone.0010813.s013 gratis (DOC 0,03 MB) sobre Table S5.
selección del modelo genético utilizando AIC en el análisis univariable de MDM2, MDM4, y p53 codón 72 polimorfismos en la edad de diagnóstico del tumor a partir de datos de genotipo primas más imputados entre los portadores de una mutación germinal p53
doi:. 10.1371 /journal.pone .0010813.s014 gratis (0.05 MB DOC) sobre Table S6. El análisis multivariable de
razón de riesgo de MDM2, MDM4, y p53 codón 72 polimorfismos en la edad de diagnóstico del tumor entre los portadores de una mutación germinal p53, probandos excluido (n = 126)
doi:. 10.1371 /journal.pone. 0010813.s015 gratis (0.04 MB DOC)
Reconocimientos
agradecemos a Phillip J Lum para la gestión de datos y Jianzhong Ma para el asesoramiento en el análisis de ligamiento.