Extracto
Las variantes genéticas en el 15q25
CHRNA5-CHRNA3
locus han demostrado que influyen en el riesgo de cáncer de pulmón sin embargo, hay controversia en cuanto a si las variantes tienen un efecto carcinogénico directo sobre el riesgo de cáncer de pulmón o afectar indirectamente a través de la conducta de fumar. Se ha realizado un análisis detallado del riesgo 15q25 variantes rs12914385 y rs8042374 con el hábito de fumar y el riesgo de cáncer de pulmón en 4.343 casos de cáncer de pulmón y 1.479 controles del cáncer de pulmón Estudio Predisposición Genética (GELCAPS). Se mostró una fuerte asociación entre rs12914385 y rs8042374, y el riesgo de cáncer de pulmón, las odds ratio (OR) fueron 1.44, (intervalo de confianza del 95% (IC): 1,29-1,62,
P = 3,69
× 10
-10) y 1,35 (IC del 95%: 1,18 a 1,55,
P
= 9.99 × 10
-6), respectivamente. Cada copia de los alelos de riesgo en rs12914385 y rs8042374 se asoció con un mayor consumo de cigarrillos de 1,0 y 0,9 cigarrillos por día (CPD) (
P = 5,18
× 10
-5 y
P
= 5,65 × 10
-3). Estas diferencias modestas genéticamente determinadas en la conducta de fumar se puede demostrar que ser suficiente para dar cuenta de la asociación 15q25 con el riesgo de cáncer de pulmón. A fin de verificar el efecto indirecto de 15q25 en el riesgo, se restringió el análisis de riesgo de cáncer de pulmón que los no fumadores y realizó un meta-análisis de estudios publicados anteriormente de riesgo de cáncer de pulmón en los no fumadores. Los estudios no fumadores publicados en Inglés se determinó a partir de PubMed estipulando - cáncer de pulmón, el riesgo, la asociación de todo el genoma, los genes candidatos. Nuestro estudio y cinco estudios publicados anteriormente proporcionaron datos sobre 2.405 casos de cáncer de pulmón no-fumador y 7.622 controles. En el análisis agrupado no se ha encontrado asociación entre el riesgo de cáncer de pulmón 15q25 variación y (OR = 1,09 IC del 95%: 0,94 a 1,28). Este estudio confirma la asociación 15q25 con el tabaquismo y es consistente con una relación indirecta entre el genotipo y el riesgo de cáncer de pulmón
Visto:. Wang Y, P Broderick, Matakidou A, Eisen T, Houlston RS (2011) cromosoma 15q25 (
CHRNA3-CHRNA5
) Variación sólo afecta indirectamente a Riesgo de cáncer Pulmonar. PLoS ONE 6 (4): e19085. doi: 10.1371 /journal.pone.0019085
Editor: Nicholas John Timpson, Universidad de Bristol, Reino Unido
Recibido: 8 de noviembre de 2010; Aceptado: March 28, 2011; Publicado: 29 Abril 2011
Derechos de Autor © 2011 Wang et al. Este es un artículo de acceso abierto distribuido bajo los términos de la licencia Creative Commons Attribution License, que permite el uso ilimitado, distribución y reproducción en cualquier medio, siempre que el autor original y la fuente se acreditan
Financiación:. Este trabajo fue apoyado por el Cancer Research UK (C1298 /A8780 y /A8362- Fondo Bobby Moore C1298 para la Investigación del cáncer del Reino Unido), que proporcionó financiación principal de este estudio. Athena Matakidou fue el beneficiario de una beca de investigación clínica del Fondo Lerner J Allan. Los autores también agradecen a la Red Nacional de Investigación del Cáncer, Helen Rollason Heal caridad del cáncer y Sanofi-Aventis. Reconocen la financiación del NHS para el Centro de Investigación Biomédica Royal Marsden. Los donantes no tenía papel en el diseño del estudio, la recogida y análisis de datos, decisión a publicar, o la preparación del manuscrito
Conflicto de intereses:. El trabajo fue parcialmente apoyado por el patrocinador comercial Sanofi-Anventis. Esto no altera la adhesión de los autores a todos los PLoS ONE políticas sobre el intercambio de datos y materiales. El patrocinador comercial Sanofi-Aventis ha declarado que no existen intereses en competencia.
Introducción
Una asociación entre las variantes comunes en el
CHRNA5-CHRNA3 CHRNB4-
gen de la subunidad del receptor nicotínico de la acetilcolina grupo en el cromosoma 15q25 y el riesgo de cáncer de pulmón se ha informado recientemente [1], [2], [3]; en particular con la rs1051730 polimorfismo de un solo nucleótido (SNP) y SNPs altamente correlacionados (incluyendo rs12914385). Esta asociación fue identificado por primera vez directamente a través de todo el genoma estudios de asociación (GWA) de cáncer de pulmón realizados por Amos et al [1] y Hung et al [2]. Al mismo tiempo que la publicación de estos dos estudios Thorgeirsson et al [3] informó de una asociación estadísticamente significativa con las mismas variantes 15q25 y métricas de dependencia a la nicotina, concluyendo que esto explicaba el riesgo elevado de cáncer de pulmón, también se observó. Antes de estos estudios se identificó el rs16969968 15q25 SNP que se correlaciona con rs1051730 a través de estudios de genes candidatos como determinante de la dependencia de la nicotina [4]. La asociación entre el 15q25 locus marcados por rs16969968 /rs1051730 y otra correlacionada SNPs ha sido replicado con firmeza para rasgos relacionados con el tabaquismo entre ellos, los cigarrillos por día (CPD) y fumar en exceso, tanto en estudios de genes candidatos [5] y los últimos grandes meta-análisis de GWA datos [6], [7], [8].
Mientras que el riesgo de cáncer de pulmón asociado con 15q25 variantes reportadas en los diversos estudios son comparables, en relación ~1.3 riesgo, los investigadores difieren en cuanto a si la asociación es directa o simplemente un reflejo de la propensión a fumar y, por tanto, una mayor exposición a los carcinógenos del tabaco. Se ha argumentado que la asociación con el DPC no es suficiente para explicar la asociación entre 15q25 variación y el riesgo de cáncer de pulmón [9], lo que sugiere un papel directo para 15q25 en el desarrollo del cáncer de pulmón. Esta posibilidad es apoyada por el hallazgo de un aumento del riesgo de cáncer de pulmón en tanto en constante y que nunca habían fumado asociado con 15q25 variantes de riesgo reportados por Hung et al [2]. La observación de un mayor riesgo de cáncer de pulmón en los estratos más bajos de fumar expuestos y en individuos con antecedentes familiares de la enfermedad también se ha interpretado para implicar a 15q25 variantes tanto en la conducta de fumar y directamente en el cáncer de pulmón [10]. El apoyo a esta afirmación proviene de la constatación de que los riesgos de cáncer de pulmón asociados con 15q25 variantes se han notificado a ser esencialmente sin cambios después de ajustar por CPD [9]. Otros estudios han, sin embargo no pudieron demostrar una asociación de cáncer de pulmón en los no fumadores que genera dudas acerca de un efecto directo de la 15q25 locus en el riesgo de enfermedad [1], [10], [11].
Amplia genotipado de la región 15q25 ha proporcionado recientemente evidencia de múltiples señales de asociación que definen dependencia de la nicotina dentro de esta región cromosómica; específicamente un segundo locus probable enfermedad independiente de rs1051730-rs16969968, que está anotada por el SNP rs8042374 altamente correlacionada, rs6495309 y rs578776 [5], [6], [12].
Para estudiar más a fondo la relación entre 15q25 variación y el riesgo de cáncer de pulmón, específicamente pruebas de un efecto indirecto, que han llevado a cabo un análisis detallado de la relación entre el locus 15q25 dos riesgos con fenotipo fumar cuantificar el impacto de las variantes de cáncer de pulmón. Para proporcionar una mayor potencia para demostrar una relación entre genotipo y 15q25 el riesgo de cáncer de pulmón en los no fumadores, se realizó un meta-análisis, puesta en común de resultados de nuestro estudio con los datos publicados anteriormente.
Materiales y Métodos
El diagrama de flujo para este estudio y de apoyo lista de verificación PRISMA están disponibles como información de apoyo; consulte Lista de comprobación S1 y S1 Diagrama.
Declaración de Ética
Recogida de muestras y la información clínico-patológica se llevó a cabo con el consentimiento informado y escrito y de acuerdo con los principios de la Declaración de Helsinki. la aprobación de la junta de revisión ética se obtuvo de la Royal Marsden NHS Trust y Hospitales del Comité de Ética Reino Unido multicéntrico.
Los participantes del estudio y genotipado de SNP
Para evaluar 15q25 variación sobre el riesgo de cáncer de pulmón derivamos rs12914385 y rs8042374 genotipos de nuestro estudio informó anteriormente GWA de cáncer de pulmón, que anota los dos loci independientes en 15q25 [12], [13]. rs12914385 está altamente correlacionado con las dos rs16969968 y rs1051730 (
D '
= 1,0, r
2 = 0,81, y
D'
= 1,0, r
2 = 0,83, respectivamente basado en HapMap CEU) anotar así el mismo locus. Los detalles completos de este estudio GWA se ha informado anteriormente [12], [13]. En pocas palabras, una serie de 4.343 casos de cáncer de pulmón (2.782 hombres, edad media al diagnóstico de 66 años) se determinó a través del estudio del cáncer de pulmón predisposición genética (GELCAPS) [14]. Todos los casos habían confirmado patológicamente el cáncer de pulmón. Para los controles genotipo 1.479 sujetos sanos (461 varones; edad media de 63 años de muestreo) obtenidas de las GELCAPS. Los datos detallados cantidad de fumar estaba disponible en 4.019 casos y 907 controles. Definimos los fumadores en ambos casos y controles sobre la base de haber tenido una vida útil de exposición de más de 100 cigarrillos. Antecedentes familiares de cáncer de pulmón en los casos se basa en la definición de tener al menos un familiar de primer grado afectado con cáncer de pulmón. Ambos casos y controles eran residentes británicos y auto-reportados a ser de ascendencia europea. La genotipificación se realizó utilizando BeadChips Illumina Human550 y matrices Illumina Infinium acuerdo con los protocolos del fabricante como se describe anteriormente [12], [13]. Para garantizar la calidad de genotipado, se incluyeron una serie de muestras duplicadas y los casos y los controles se genotipo en los mismos lotes. Hemos confirmado previamente la ausencia de diferencias genéticas sistemáticas entre los casos y controles y se muestra ninguna evidencia de estratificación de la población en estos conjuntos de la muestra [12], [13].
El análisis estadístico
El riesgo de cáncer de pulmón asociado con el genotipo SNP se evaluó mediante RUP y
P-valores
deriva de una prueba de Cochran-Armitage mediante regresión logística. La desviación de las frecuencias genotípicas en los controles de los previstos en virtud de Hardy-Weinberg (HWE) se evaluó mediante la χ
2 test. Para examinar el impacto del genotipo en la conducta de fumar, probamos tendencia en el consumo de cigarrillos que ha sido evaluado por la transformación logarítmica de la DPC, el inicio del tabaquismo, el cese y la duración mediante la prueba de Cochran-Armitage. Para explorar la posibilidad de que el genotipo influye en la edad de aparición de cáncer de pulmón se realizó una prueba de Cochran-Armitage en la edad media de diagnóstico de todos los estratos genotipo de los fumadores y los no fumadores. La edad, el sexo y el tabaquismo se ajustaron en todas las pruebas cuando sea apropiado. Al ajustarse, cantidad y duración de fumar se introdujeron mediante la transformación óptima obtenida por el método de Box-Cox.
El riesgo atribuible poblacional (RAP), que cuantifica la proporción del riesgo total de cáncer de pulmón que se debe a el efecto genético de ese locus se calcula utilizando las fórmulas:., ¿dónde está la prevalencia en los controles del alelo de riesgo del cáncer de pulmón en el locus, y es el O del alelo de riesgo en el locus
se estimó la familiares de riesgo relativo de cáncer de pulmón atribuible a la conducta de fumar usando metodología publicada previamente [15].
Todos los análisis estadísticos se llevaron a cabo en el software R (v2.8). En todos los análisis estadísticos se consideró una de dos caras
P
-valor de 0,05 o menos para ser significativo estadísticamente.
El metanálisis
Identificación de los estudios.
para identificar los estudios publicados anteriormente que informaron la relación entre la variación 15q25 y el riesgo de cáncer de pulmón en los no fumadores se interrogaba la base de datos electrónica PubMed (desde enero de 1996 hasta finales de julio de 2010). La estrategia de búsqueda incluyó las palabras clave "cáncer de pulmón, de riesgo, de asociación de todo el genoma, los genes candidatos". Se realizaron búsquedas de estudios adicionales en las bibliografías de las publicaciones identificadas, incluyendo artículos de revisión anteriores.
Criterios de selección.
Los estudios eran elegibles si se basaron en individuos no relacionados y examinaron la asociación entre el cáncer de pulmón y el genotipo polimórfico en 15q25 en los no fumadores. Sólo los estudios publicados como artículos completos o letras en revistas revisadas por pares en Inglés se incluyeron en el análisis.
La extracción de datos.
Los datos para los análisis, incluyendo el diseño del estudio, tamaño de la muestra, el origen étnico , así como las frecuencias de alelos y genotipo, se extrajeron de los artículos publicados y se resumen en una manera consistente para ayudar a la comparación. Cuando un estudio informó de resultados en diferentes subpoblaciones según el grupo étnico, se consideró que cada sub-población como un estudio separado en el meta-análisis.
Análisis estadístico.
Los datos en bruto de las frecuencias de genotipo de 15q25 variante rs16969968 y sus aliados, fueron utilizados para el cálculo de las estimaciones específicas del estudio de OR e IC. El metanálisis se realiza tanto en los modelos de efectos fijos y aleatorios, la estimación estadística Q de Cochran para probar la heterogeneidad y el I
2 estadística para cuantificar la proporción de la variación total entre los estudios [16], [17]. Para hacer frente a la heterogeneidad entre los estudios se derivó un odds ratio agrupado bajo un modelo de efectos aleatorios [16]. Una estimación del potencial de sesgo de publicación se llevó a cabo mediante el examen de los gráficos de embudo. Una parcela asimétrica es un reflejo de sesgo de publicación. La simetría gráfico en embudo se evaluó mediante la prueba de Egger basado en la varianza inversa regresión ponderada del tamaño del efecto estandarizado (o error /estándar (SE) de O) en su precisión (1 /SE) para determinar si la intercepción se desvía significativamente de cero. La importancia de la OR combinado fue determinado por el Z-test y
P
. & Lt; 0,05 fue considerado estadísticamente significativo
Resultados
Las características de los pacientes con cáncer de pulmón y serie de control estudiados se detallan en la Tabla 1. de acuerdo con la relación que se establece entre el tabaquismo y el riesgo de cáncer de pulmón, cáncer de pulmón de los casos reportaron tasas estadísticamente significativamente más altos de CPD y el paquete años (
P
= 2,55 × 10
-23 y
P
= 2.00 × 10
-13, respectivamente). Por otra parte, hubo sin embargo una fuerte tendencia en la CPD en todos los grupos de edad; casos en el cuantil superior que tienen un consumo de cigarrillos del 3,2 DPC menos de los que están en el cuantil edad más baja (
P = 3,01
× 10
-21).
Los genotipos fueron obtenido para & gt; 95% de los casos y controles para rs12914385 y rs8042374 (Tabla 2). No hubo evidencia de cualquier sesgo sistemático en la genotipificación y había una concordancia completa de los genotipos SNP entre las muestras duplicadas. La frecuencia de los alelos de cada SNP en los controles fue similar a los datos previamente publicados sobre la población del norte de Europa (población HapMap, CEU). Por otra parte, no hubo evidencia de estratificación de la población como la distribución de los genotipos en ambas series de control para cada uno de los SNPs satisfecho HWE.
Impacto de 15q25 genotipo sobre el tabaquismo y el cáncer de pulmón en los fumadores
Ambos SNPs mostraron una asociación estadísticamente significativa con el riesgo de cáncer de pulmón en una manera dependiente de la dosis fuerte en los fumadores (OR = 1,43 y 1,32, respectivamente; Tabla 2). Estas asociaciones se mantuvo estadísticamente significativa después de ajustar por edad, sexo y CPD categorizado (Tabla 2). Sobre la base de los riesgos asociados a cada una de las variantes ~ 30% del PAR de cáncer de pulmón se ve subrayada por la variación 15q25 en los fumadores.
Hubo una disminución significativa 1,2 veces sobre-representación de rs12914385 y rs8042374 alelos de riesgo entre los casos de cáncer de pulmón que se había reportado una historia familiar de cáncer de pulmón. (Tabla 2;
P
-valores para el caso de sólo análisis, 0,004 y 0,03, respectivamente)
Hemos examinado la relación entre el genotipo y el comportamiento de fumar en primer lugar, teniendo en cuenta CPD como un rasgo cuantitativo (Tabla 3). Una fuerte correlación entre el consumo de cigarrillos y el genotipo de riesgo, tanto en 15q25 loci se observó en los casos (Tabla 3). Mientras que una relación similar entre el tabaquismo y el genotipo se muestra en los controles no fue estadísticamente significativa (Tabla 3). Esto es probable que refleje simplemente el tamaño pequeño de la muestra y el poder, por lo tanto limitada para demostrar una relación, ya que mientras que tuvimos & gt; 90% de potencia para demostrar una relación entre 15q25 genotipo y CPD (1 CPD por alelo de riesgo) en los casos, por el poder controles fue de Sólo ~ 50% que estipula un
P
-valor de 0,05. En los casos en los homocigotos para rs12914385 y rs8042374 riesgo alelos fumado en promedio 2.0-2.3 CPD más que los individuos homocigotos para los alelos no-riesgo (Tabla 3); el impacto correspondiente de rs12914385 y rs8042374 genotipo en CPD en los casos fue de 0,9 a 1,0 por alelo (datos no mostrados). En segundo lugar, hemos examinado la relación entre el genotipo y fumar en exceso, definido como & gt; 20 CPD. En los casos de cáncer de pulmón se demostró una fuerte relación entre el genotipo de riesgo SNP y el consumo de cigarrillos pesados (Tabla 4).
Se determinó si el inicio del tabaquismo o el cese fue modificado por el genotipo 15q25, entre jamás Fumar Los. Se observó ninguna asociación estadísticamente significativa entre el genotipo en cada lugar con el inicio del tabaquismo en los casos solamente o con testigos solos o combinados en sujetos entre nunca fumadores. Del mismo modo no se encontraron pruebas de que el genotipo modificado edad de abandono del hábito entre los ex-fumadores (datos no mostrados).
, se estudia la posibilidad de que el genotipo podría influir en la edad de aparición de cáncer de pulmón. Se utilizó la prueba de tendencia Armitage para detectar tendencia en la edad media de inicio en todos los grupos de genotipos. Por genotipo de riesgo rs12914385, homocigotos portadores tenían una edad media de diagnóstico de 64,7 años, en comparación con 65,7 y 66,4 años en los heterocigotos y los portadores del genotipo de tipo salvaje, respectivamente (
P
= 0,0001). Correspondiente edades medias al diagnóstico por el genotipo rs8042374 fueron 65,5, 66,4 y 66,8 años, respectivamente (
P
= 0,003). Estas diferencias siguieron siendo estadísticamente significativa después de la corrección para el sexo y CPD y la duración del hábito de fumar utilizando un modelo lineal. La duración media de fumar para los portadores de alelos de riesgo en rs12914385 o rs8042374 fue de 1 año mayor que el de los no portadores (44 vs 43 años y 43 frente a 42 años, respectivamente), si bien no significativa.
Impacto de 15q25 genotipo sobre el cáncer de pulmón en los fumadores-no
en los no fumadores comparación de las frecuencias genotípicas en casos y controles no demostró que el riesgo de cáncer de pulmón se ve influenciada por cualquiera de rs12914385 o genotipo rs8042374 (Tabla 2). Se examinó la posibilidad de que el genotipo 15q25 pueden influir en la edad de aparición de cáncer de pulmón en los no fumadores. Por genotipo de riesgo rs12914385, homocigotos portadores tenían una edad media de diagnóstico de 65,8 años, en comparación con 65,6 y 66,0 años en los heterocigotos y los portadores del genotipo de tipo salvaje, respectivamente (
P
= 0,99). Correspondiente edades medias al diagnóstico por el genotipo rs8042374 fueron 66,8, 64,1 y 66,2 años, respectivamente (
P
= 0,31).
Para maximizar la posibilidad de identificar una asociación entre el genotipo y 15q25 cáncer de pulmón en los no fumadores que realizaron un meta-análisis de la puesta en común con nuestro estudio de casos y controles publicados anteriormente. Se recuperaron 95 estudios que utilizaron nuestros criterios de búsqueda (Figura 1). Cinco de estos 95 estudios cumplieron los criterios predeterminados para la inclusión; dos se basaron en los caucásicos [10], [11], uno en la población japonesa [18], y dos informes sobre estudios de casos y controles de varios países [2], [19]. Los datos presentados por Amos et al [1] es reemplazado por el estudio y por lo tanto no se analizó. El rs16969968 y rs1051730 SNPs se genotipo en cada cinco de los estudios publicados y rs8034191 en uno. Como rs12914385, rs1051730 y rs8034191 están altamente correlacionados con rs16969968 (
D de búsqueda: '= 0,98 a 1,00 y r
2 = 0,81 a 0,98, basado en HapMap CEU) cada SNP se puede considerar como representantes de otra. Mientras que las frecuencias de los alelos menores de rs1051730 y rs16969968 son más bajos en japonés (0,013, 0,013) que en los caucásicos (0,35, 0,35), el haplotipo definido por los alelos de SNP de riesgo es asociados con el riesgo de cáncer de pulmón en la población japonesa [18]. Dadas las fuertes correlaciones entre los genotipos SNP rs8034191 que, por tanto, considerarse, rs1051730, rs16969968 y rs12914385 como la definición de un único locus genético y llevó a cabo un meta-análisis de los seis estudios sobre esta base. En conjunto, estos cinco estudios y nuestro estudio proporcionaron datos sobre un total de 2.405 casos de cáncer de pulmón no-fumador y 7.622 controles. El metanálisis de estos seis estudios no proporcionó evidencia de una asociación estadísticamente significativa entre el genotipo y 15q25 el riesgo de cáncer de pulmón en los no fumadores; OR (IC del 95%: 0,99 a 1,15,
P
= 0,12) = 1,06 (Figura 2). Hubo, sin embargo la heterogeneidad entre estudios (
P
Het
= 0,008, I
2 = 68%), y el OR agrupado bajo un modelo de efectos aleatorios fue de 1,09 (IC del 95%: 0,94 -1,28,
P
= 0,26). La heterogeneidad entre estudios se debió en gran parte a la inclusión del estudio japonés. La omisión de este estudio de análisis de la heterogeneidad entre los estudios no fue significativa, pero la asociación siguió siendo no significativa con un OR agrupado de 1,05 (IC del 95%: 0,97 a 1,13,
P
= 0,20;
P
Het
= 0,06, I
2 = 56%). Sin sesgo de publicación se encuentra ya sea mediante el examen de la trama embudo o prueba formal de Egger (
P
= 0,34).
Las cajas representan o estimaciones puntuales, es proporcional a la varianza inversa sus áreas peso de la estimación. Las líneas horizontales representan los intervalos de confianza del 95%. Diamond (y línea discontinua) representa el resumen o calculado bajo un modelo de efectos fijos, con un intervalo de confianza del 95% determinado por el ancho. La línea vertical ininterrumpida está en el valor nulo (OR = 1,0).
Discusión
Mientras que una asociación entre 15q25 variación y el riesgo de cáncer de pulmón está ahora bien establecido actualmente no hay consenso sobre el impacto relativo de las variantes en la propensión a fumar en comparación con un efecto carcinogénico directo. En este estudio hemos realizado un análisis detallado de las variantes 15q25, el comportamiento de fumar y el riesgo de cáncer de pulmón en una serie basada en la población de casos de cáncer de pulmón en profundizar en la base subyacente de esta asociación del cáncer.
Confirmamos anterior observaciones de una fuerte relación entre los dos loci 15q25 con apuntes sobre la rs12914385 y rs8042374 tanto con el hábito de fumar y el riesgo de cáncer de pulmón. Se encontró que para cada uno de los fumadores locus que llevan dos copias del alelo de riesgo ahumado en promedio dos más CPD que los homocigotos para alelos no riesgo.
Gran parte de la afirmación de que 15q25 variación tiene un efecto directo sobre el riesgo de cáncer de pulmón en lugar de ser únicamente un proxy para fumar proviene de la observación de que la asociación del cáncer de pulmón no se explica por la relación con la cantidad de fumar. La aplicación del modelo Doll y Peto [20] de la relación dosis-respuesta entre el tabaquismo y el cáncer de pulmón para los mayores de 16-25 fumar & lt; 40 CPD, Brennan y compañeros de trabajo estima que una diferencia de 1,2 en CPD entre los homocigotos rs16969968 sólo se traduce en un aumento del 9% en el riesgo de cáncer de pulmón [9]. Esto es sustancialmente más baja que la asociación observada entre rs16969968 y el riesgo de cáncer de pulmón. Si bien hemos encontrado que el ajuste para el DPC tuvo poco efecto en la estimación del riesgo de cáncer de pulmón asociado con 15q25 variantes, se ha demostrado consistentemente que para los hombres y las mujeres el número de años de fumar cigarrillos es mucho más importante que el DPC en la predicción de cáncer de pulmón riesgo [20], [21]. En el modelo de Peto y la muñeca el riesgo de cáncer de pulmón en los hombres de 40-79 años es proporcional a (CPD + 6)
2. (edad 22,5)
4,5 [20]. Bajo este modelo, incluso una diferencia de 1,0 DPC dará cuenta de la diferencia observada en el riesgo de cáncer de pulmón, si el genotipo influye en la duración del tabaquismo en un 1 año durante un período de 30 años. Se ha demostrado previamente que
CHRNA3-CHRNA5
variantes influencia temprana adicción al tabaco [22] y estudios recientes han demostrado que 15q25 genotipo influye en la capacidad de dejar de fumar [23]. Por lo tanto, es probable que los portadores de genotipos de riesgo se 15q25 fumar más consistente durante un período más largo y tienen un comportamiento más sostenida de fumar. Aunque no se encontraron una fuerte relación entre la duración del hábito de fumar y el genotipo de los casos de cáncer de pulmón resultados de nuestro estudio son concordantes con esta hipótesis.
Un exceso de representación de 15q25 alelos de riesgo en los casos de cáncer de pulmón y familiares asociación con la aparición temprana de enfermedad se ha sugerido proporcionar evidencia de un efecto directo de las variantes sobre el riesgo de cáncer de pulmón. Es, por muy bien establecido que la conducta de fumar tiene una alta heredabilidad (0,5-0,7) [24]. Dado que el riesgo relativo de cáncer de pulmón asociado con el tabaquismo es ~ 30 [25] el riesgo de cáncer pulmonar familiar directamente atribuibles a la propensión heredada a fumar es ~1.4 si el 10% -25% de la población fuma constantemente. Al igual que con los 15q25 locus cualquier exceso de representación de variantes en el cáncer de pulmón o familiar de aparición temprana fácilmente se pueden explicar a través de un mecanismo indirecto. Es de destacar a este respecto que, si bien 15q25 variantes de riesgo se asocian con la enfermedad de aparición temprana en los fumadores dicha asociación no se observó en los casos de cáncer de pulmón no-fumador. Por otra parte, dado que el riesgo relativo familiar de cáncer de pulmón es ~1.7 [26], el hábito de fumar determinada genéticamente es probable que contribuya significativamente a la agrupación observada de cáncer de pulmón.
El diseño de nuestro estudio es muy similar a la otros estudios de casos y controles que han investigado previamente la relación entre la variación polimórfica y el riesgo de cáncer de pulmón. Aunque los datos sobre los diagnósticos de cáncer de pulmón se derivan de los registros histológicos, los detalles sobre la conducta de fumar se obtuvieron mediante cuestionarios autoadministrados; por lo tanto hay una diferencia cualitativa en la robustez de estos dos criterios de valoración utilizados en nuestro análisis. los datos auto-reportados acerca de fumar comportamientos hace varias décadas es inherentemente problemática. El uso del cigarrillo se ha demostrado que es habitualmente inferior al real por los fumadores en los estudios que han correlacionado el uso de cigarrillos con la percepción subjetiva de los niveles de cotinina [27]. Si el subregistro hábito de fumar o el consumo de cigarrillos se diferencia entre los casos y controles que esto es una fuente potencial de sesgo significativo en el establecimiento de una asociación directa entre el locus 15q25 y el riesgo de cáncer de pulmón. Esto es especialmente preocupante como 15q25 genotipo influencia la conducta de fumar. Además de estos problemas, se ha demostrado que los portadores de variantes de riesgo extraer un mayor nitrosamina cancerígena por dosis cigarrillo [28]. Mientras que la percepción subjetiva de CPD ha permitido una asociación entre el tabaquismo y 15q25 que ser demostrada, aunque evaluarse con precisión CPD no tiene adecuadamente en cuenta la carga cancerígenos. En vista de esto, ajustes sencillos utilizando métricas de DPC auto-reporte es probable que sea subóptima de las burlas de los efectos directos sobre el riesgo de cáncer de pulmón y tal vez no sea sorprendente que los tamaños del efecto para muchas asociaciones 15q25 cáncer de pulmón parecen relativamente sin cambios cuando se hacen ajustes simples . futuros estudios epidemiológicos dirigidos a demostrar un efecto directo de 15q25 en el riesgo de cáncer de pulmón se deben tener en cuenta la cuestión importante potencial de confusión en el diseño del estudio.
Los datos epidemiológicos más fuertes que apoyan un papel directo de la variación genética en 15q25 como factor de riesgo para el cáncer de pulmón sería proporcionado por la demostración de una asociación en los no fumadores. Si bien nuestro propio estudio de los no fumadores era relativamente pequeña, tenía ~ 80% de potencia para demostrar una asociación de cáncer de pulmón suponiendo un OR de 1,3. Si bien este tamaño del efecto es comparable a la observada para la asociación del cáncer de pulmón en los fumadores se puede afirmar que cualquier asociación directa puede ser más modesto. Sin embargo, el meta-análisis que llevamos a cabo no demostró una relación significativa a pesar de tener más de 80% para poder mostrar un riesgo relativo de 1,1. Por tanto, si hay un efecto directo de 15q25 en el riesgo de cáncer de pulmón que es probable que se eclipsado por el efecto indirecto
.
A pesar de que nuestros datos así favorece un efecto indirecto de 15q25 variación sobre el riesgo de cáncer de pulmón no podemos excluir completamente la posibilidad de un efecto directo. La prueba de fuego que demuestra un efecto directo es probable que sea dependiente de ensayos biológicos. La evidencia de que la nicotina es ya sea cancerígena o co-cancerígeno o funciona como un promotor de tumor de cáncer de pulmón apoyaría la plausibilidad de una relación directa entre el 15q25 locus y cáncer de pulmón riesgo. Existe evidencia de que las variantes en la región están asociados con una disminución de expresión de
CHRNA5 Hoteles en los pulmones y que
CHRNA5
expresión es mayor en los cánceres de pulmón que favorecen un papel directo [29]. Mientras que el SNP rs16969968 es un SNP no sinónimos que causa la sustitución D398N en
CHRNA5 Opiniones y mientras que las causas 398N disminución de la respuesta a un agonista de la nicotina [30], un papel directo de esta variante en la biología del cáncer de pulmón hasta el momento no ha ha demostrado. Además de los datos actualizados sobre el efecto directo de la nicotina sobre la biología del cáncer de pulmón es escasa e inconsistente (revisado en [31]).
En conclusión, los resultados de nuestros análisis confirman la fuerte relación entre el locus 15q25 y tanto el tabaquismo y el riesgo de cáncer de pulmón. Sin embargo, nuestros resultados no proporcionan evidencia de efecto directo de 15q25 en el riesgo de cáncer de pulmón y es posible explicar esta asociación en los fumadores a través de la influencia sobre la conducta de fumar. Afirmación de un efecto directo de las variantes sobre el riesgo de cáncer de pulmón es actualmente débil y esto no debería restar valor a los esfuerzos concertados para reducir la carga del cáncer de pulmón a través de iniciativas de salud pública para reducir el tabaquismo. . Teniendo en cuenta que la variación 15q25 influye en la conducta de fumar es posible que el ensayo de 15q25 genotipo puede tener utilidad cuidado de la salud para ayudar a la adaptación de las estrategias para dejar de fumar
URL
La suite R se puede encontrar en http: //www.r-project.org/
HapMap: http://www.hapmap.org/
Apoyo a la Información
Lista de verificación S1. Lista de comprobación
PRISMA.
doi: 10.1371 /journal.pone.0019085.s001 gratis (DOC)
Diagrama S1.
PRISMA diagrama de flujo.
doi: 10.1371 /journal.pone.0019085.s002 gratis (DOC)
Reconocimientos
Nos gustaría dar las gracias a todas las personas que participaron en este estudio y los médicos que tomaron en el consorcio GELCAPS.