Extracto
Antecedentes
El palonosetrón es un potente segunda generación 5-hidroxitriptamina-3 antagonista selectivo que se puede administrar por cualquiera vía intravenosa (IV) o por vía oral rutas, pero subcutánea (sc) de palonosetrón nunca ha sido estudiado, a pesar de que podría tener aplicaciones clínicas útiles. En este estudio, evaluamos la biodisponibilidad de palonosetrón SC.
Pacientes y métodos
Los pacientes tratados con quimioterapia basada en platino fueron aleatorizados para recibir SC o palonosetrón IV, seguido por la ruta alternativa en una manera de cruce, durante los dos primeros ciclos de quimioterapia. Las muestras de sangre se recogieron en la línea de base y 10, 15, 30, 45, 60, 90 minutos y 2, 3, 4, 6, 8, 12 y 24 h después de la administración de palonosetrón. Se recogió orina durante 12 horas siguientes palonosetrón. Se compararon los parámetros farmacocinéticos incluyendo AUC
0-24 h, t
1/2, y C
máximo observado con cada vía de administración mediante el análisis de varianza (ANOVA).
de Octubre 2009 a julio de 2010, se incluyeron 25 pacientes evaluables. AUC0-24h de palonosetrón IV y SC fueron, respectivamente, 14,1 y 12,7 ng /ml x h (p = 0,160). Biodisponibilidad del palonosetrón SC fue de 118% (95% IC: 69-168). C
max fue menor con SC que con la vía intravenosa y se llegó a los 15 minutos después de la administración SC.
Conclusiones
El palonosetrón biodisponibilidad fue similar cuando se administra ya sea por vía SC o IV. Esta nueva vía de administración puede ser especialmente útil para el tratamiento ambulatorio de la emesis y para la administración de la quimioterapia oral.
Prueba de registro
ClinicalTrials.gov NCT01046240
Visto: Sádaba B, del Barrio A, Campanero MA, Azanza JR, Gómez-Guiu A, López-Picazo JM, et al. (2014) Estudio aleatorizado farmacocinéticas La comparación subcutánea e intravenosa de palonosetrón en pacientes con cáncer tratados con quimioterapia basada en platino. PLoS ONE 9 (2): e89747. doi: 10.1371 /journal.pone.0089747
Editor: Christos Hatzis, Universidad de Yale, Estados Unidos de América
Recibido: 12 Octubre, 2013; Aceptado 17 de enero de 2014; Publicado: 27 Febrero 2014
Derechos de Autor © 2014 Sádaba et al. Este es un artículo de acceso abierto distribuido bajo los términos de la licencia Creative Commons Attribution License, que permite el uso ilimitado, distribución y reproducción en cualquier medio, siempre que el autor original y la fuente se acreditan
Financiación:. Los autores no tienen el apoyo o la financiación para reportar
Conflicto de intereses:. Los autores confirman que José Luis Pérez-Gracia es un editor académico de PlosOne y un co-autor de este manuscrito. Esto no altera la adhesión de los autores a PLoS ONE políticas y criterios editoriales.
Introducción
emesis sigue siendo uno de los efectos secundarios más relevantes de la quimioterapia. Se induce una disminución de la calidad relacionada con la salud de la vida y es a menudo subestimada por los médicos [1], [2]. inhibidores de la 5-hidroxitriptamina-3 (5-HT3) son universalmente recomendados como parte de la premedicación antiemética estándar para agentes de quimioterapia moderada y altamente emetogénica [3], [4]. El palonosetrón (Aloxi; ITALFARMACO Laboratories,) es un inhibidor de la 5-HT3 potente y altamente selectivo con una vida media prolongada (40 horas), que tiene hasta 30 veces mayor afinidad para el receptor de los antagonistas de 5-HT3 de primera generación. Además, tiene acción antagonista débil contra otros receptores 5-HT [5]. La eficacia de palonosetrón en la prevención de las náuseas y los vómitos se ha demostrado en varios estudios de fase III [6] - [8]
palonosetrón, como los otros antagonistas de 5-HT3, se pueden administrar por vía oral o intravenosa. (IV) ruta. Sin embargo, estas son las rutas inadecuadas para los pacientes tratados de forma ambulatoria que no puede tolerar la medicación oral, debido a los vómitos u otras razones. Subcutánea (SC) del palonosetrón podría ser una opción atractiva para estos pacientes y para aquellos que reciben quimioterapia oral y no requieren de un acceso intravenoso. ventajas teóricas de vía SC más de entrega IV incluyen su administración más simple, así como sus complicaciones y disminución de los costos. En un estudio anterior, se comparó la administración de SC y IV granisetrón y se encontró que ambas vías de administración tienen biodisponibilidad similares [9]. El objetivo de este estudio fue comparar la biodisponibilidad de SC y IV palonosetrón, con el fin de establecer la validez de la administración subcutánea a pacientes con cáncer. Se realizó una evaluación farmacocinética de SC y palonosetrón IV, usando un diseño cruzado aleatorio. La hipótesis de que la biodisponibilidad del palonosetrón SC no sería inferior al conseguido mediante la entrega IV.
Pacientes y métodos
Los pacientes elegibles tenían que ser candidatos a recibir quimioterapia basada en platino. Los criterios adicionales de inclusión fueron: adecuada de la médula ósea, la función renal y hepática, respectivamente definido por: recuento absoluto de neutrófilos ≥1500 /mm
3 y las plaquetas ≥100000 /mm
3; creatinina & lt; 1,5 mg /dl; y la bilirrubina, AST y ALT≤2 veces x límite superior de la normalidad. Los pacientes deben tenido estado funcional ECOG ≤2. Los pacientes no fueron elegibles en caso de embarazo o enfermedades concomitantes relevantes.
La quimioterapia fue la misma en ambos ciclos para cada paciente. Los pacientes fueron aleatorizados para recibir subcutánea o intravenosa de palonosetrón 250 mg durante el primer ciclo y de cruce de la ruta alternativa durante el segundo. Para el tratamiento IV, 250 g de palonosetrón se inyectaron más de 30 segundos. Para el tratamiento SC 250 mg de palonosetrón se administraron por vía subcutánea en el abdomen. Los pacientes recibieron 20 mg de dexametasona por vía intravenosa y el tratamiento adicional anti-emético, si es necesario, aunque no se administraron dosis adicionales de palonosetrón, para evitar la interferencia farmacocinético. El protocolo para este ensayo y el apoyo lista de verificación CONSORT están disponibles como información de apoyo; consulte Lista de comprobación S1 y el Protocolo de S1.
El criterio de valoración principal fue la biodisponibilidad (F). A pesar de que el estudio no fue diseñado para probar la eficacia clínica, los pacientes evaluaron sus síntomas eméticos, completando un diario. La toxicidad se evaluó mediante los criterios de toxicidad comunes para los eventos adversos (CTCAE) versión 3.0. (Http://ctep.cancer.gov/protocoldevelopment/electronic_applications/docs/ctcaev3.pdf).
Todos los pacientes firmaron un consentimiento informado por escrito antes del tratamiento. El protocolo fue aprobado por el Comité Ético de Investigación Clínica de Navarra y por la Agencia Española de Medicamentos y Productos Sanitarios. El ensayo se ha registrado en ClinicalTrials.gov (NCT01046240, URL: http://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT01046240?term=palonosetron+sadaba&rank=1).
Pharmacokinetic Se obtuvieron estudio
muestras de sangre (5 ml) a la línea de base (antes de la dosis), 10, 15, 30, 45, 60 minutos y 1,5, 2, 3, 4, 6, 8, 12 y 24 horas después de la administración de palonosetrón. se extrajo sangre en tubos de heparina, se centrifuga (4 ° C, 3.500 rpm, 10 minutos) y se congelaron a -20 ° C hasta su análisis. se recogió orina durante 12 horas después del tratamiento. niveles de palonosetrón se determinaron por un validado cromatografía líquida de alta resolución con detección de masa /masa después de la extracción líquido /líquido de muestras de plasma acidificadas. El límite de cuantificación fue de 0,1 ng /ml. Las curvas de calibración se prepararon a una concentración de rango 0. 1-100 ng /ml. se analizaron las concentraciones plasmáticas por un laboratorio certificado de Buenas Prácticas de laboratorio.
Los parámetros farmacocinéticos se calcularon mediante métodos noncompartimental. Todos los cálculos se realizaron utilizando WinNonlin Professional Version 5.3 (Scientific Consulting, Inc., de Mountain View, EE.UU.). AUC
0-12 y AUC
0-24 h se calcularon mediante la regla trapezoidal. La concentración máxima (C
max) y el tiempo hasta la concentración máxima (t
max) se obtuvieron a partir de datos experimentales. La vida media (t
1/2) y la constante de velocidad de fase terminal (k
e) se determinaron mediante análisis de regresión no lineal no ponderada de la pendiente terminal de la curva de concentración plasmática-registro.
el análisis estadístico
se requiere Veinticinco pacientes a tener una potencia de 0,80 con el fin de concluir la equivalencia al nivel de significación de 0,05 en la biodisponibilidad total de la administración SC en relación con la administración IV. Se compararon los parámetros farmacocinéticos mediante análisis de la varianza (ANOVA), incluyendo la secuencia de factores, período, formulación y estudiamos participante a los parámetros de transformación logarítmica log (AUC) y log (C
max). Se estimó la biodisponibilidad relativa y los intervalos de confianza del 90% (IC) de la varianza residual del ANOVA [10]. Otros parámetros farmacocinéticos fueron analizados por la prueba t de Student pareada o prueba de Wilcoxon. El análisis estadístico se realizó con el programa SPSS 15.0 y WinNonlin Pro 5.3. Los síntomas eméticos se compararon mediante la prueba de McNemar. El CIS del 95% para proporciones se calcularon utilizando Epiinfo 6.11.
Resultados
de Octubre 2009 a julio de 2010, se incluyeron 25 pacientes evaluables. Cuatro pacientes adicionales no fueron evaluables debido a un shock anafiláctico durante la administración de paclitaxel (1), la decisión voluntaria de abandonar el estudio (1), la muerte debido a la progresión de la enfermedad (1) y la neutropenia relacionada con la quimioterapia (1). Características de los pacientes se describen en la tabla 1. La distribución por sexos fue de 18 varones (72%) y 7 mujeres (28%). La edad media fue de 58 años (SD = 12,4) y el índice de masa corporal de 27,2 kg /m
2 se presentan (SD = 4,7).
evaluación farmacocinética
Los parámetros farmacocinéticos en la tabla 2. No se observaron concentraciones plasmáticas máximas justo al final de la infusión IV y 15 minutos después de la administración subcutánea. C
max obtenido después de vía SC fue del 15% (IC del 95%, 11-20%) de aquel logrado por la administración IV. Las concentraciones plasmáticas medias de palonosetrón se presentan en las figuras 1 y 2. AUC
0-24h y eliminación urinaria (20% de la dosis administrada) fueron similares entre las dos rutas, lo que indica la biodisponibilidad similar con un F relativa de 1,18 (118%). Otros parámetros farmacocinéticos, tales como t
1/2 yk
e no fueron estadísticamente diferentes.
Eficacia y evaluación de la toxicidad
De 25 pacientes evaluables para la eficacia antiemética, 11 (44%) reportaron diferencias en el control antiemético entre ambas alternativas, 6 (24%) tenían menos emesis con palonosetrón SC y 8 (32%) presentaron un mejor control de la vía IV. Estas diferencias no fueron estadísticamente significativas.
Nueve pacientes (36%) informaron el estreñimiento, (5 grado 1 y grado 2 4). Otros eventos adversos reportados potencialmente relacionados con la droga en estudio fueron dolor de cabeza (2), diarrea (2), hipo (2), mareos (1), erupciones en la piel (1) y hematoma en el lugar de la inyección (1). Todos estos eventos fueron de grado 1 y 2, y ninguno fue significativamente más frecuente con ambas vías de administración.
Discusión
En este estudio, hemos demostrado que el palonosetrón presenta una biodisponibilidad similar cuando se administra por vía sc o vía IV, lo que confirma las diferencias no significativas en AUC y la recuperación urinaria entre las dos vías. Por lo tanto palonosetrón SC parece una alternativa válida a la administración IV para el control de la emesis. Esta ruta podría ser de particular interés cuando son difíciles o imposibles de utilizar rutas convencionales, por ejemplo, cuando el vómito pesada se opone a la ingesta oral o cuando la administración IV no es posible en un entorno ambulatorio. Además, la ruta SC podría ser una alternativa interesante para los pacientes que reciben quimioterapia oral que no requieren medicación intravenosa.
Directrices para la gestión de la emesis recomiendan el uso de palonosetrón con quimioterapia de moderado y alto potencial emético (nivel 1 , el consenso uniforme), y con regímenes de quimioterapia que dura más de un día (2A nivel, el consenso uniforme) [3], [4], [11]. Se utilizó una dosis de 250 mg de palonosetrón ya que las dosis más altas no han mostrado superiores efecto antiemético [12].
La observado t
1/2 de las rutas SC e IV eran, respectivamente, 14.68 horas y 12.71 horas, dentro del rango observado en estudios anteriores [13], [14] las concentraciones de palonosetrón plasma disminuyeron biexponentially después de la administración IV, con una fase de distribución rápida inicial seguida de una eliminación más lenta del cuerpo. A C
valor máximo de 5,63 ng /ml (SD = 5,48) se ha informado anteriormente después de la administración IV de 3 mg /kg (168-270 g) de palonosetron más de 30 segundos [12]. Teniendo en cuenta diferencias en el tiempo de muestreo de la dosis y, lo que es coherente con el C
max de 11,88 (SD = 7,38) ng /ml que se observó después de la administración IV. La absorción después de la administración subcutánea de palonosetrón fue lento, y mostró cierta influencia de la fase de absorción en la disposición de la droga. La concentración máxima se alcanzó 10 a 32 min después de la dosis, con una reducción del 85% de C
max alcanzado después de la inyección IV. En un estudio anterior, una infusión IV de 15 minutos 250 g de palonosetrón reducido disminuyó en un 40% C
max en comparación con una segunda infusión 30 [15]. Es poco probable que las diferencias en C
max observadas entre ambas rutas pueden afectar a la eficacia clínica, debido a que las mayores concentraciones plasmáticas después de la inyección IV solo duraron un corto período de tiempo, inferior a 5 minutos. Además, dado que los antieméticos se administran por lo general 30 a 60 minutos antes de la quimioterapia, esta diferencia es probable que afecten a la eficacia clínica bajo un punto de vista profiláctico. Sin embargo, podría favorecer la ruta IV para el tratamiento de la emesis establecida, aunque, como se ha mencionado anteriormente, las dosis más altas de palonosetrón no han demostrado mayor eficacia clínica de dosis más bajas.
Este ensayo no fue diseñado para comparar la eficacia de ambas alternativas, y por lo tanto, no hay conclusiones definitivas sobre este tema se pueden establecer sobre la base de nuestros resultados. Sin embargo, el 44% de los pacientes informó que no hubo diferencias en el control de la emesis entre ambas vías de administración, mientras que el 24% y el 32% informó de un mejor control con el SC y IV palonosetrón, respectivamente. Estos resultados no fueron estadísticamente significativos, y por lo tanto sugieren que la administración SC podría tener eficacia antiemética similar al de la ruta IV, pero será necesario para confirmar esta observación preliminar estudios adicionales.
Toxicidad local fue leve, con sólo 1 paciente presentando una reacción local, que consistía en una contusión. La toxicidad sistémica consistió principalmente en grado 1-2 dolor de cabeza y estreñimiento. Estos efectos adversos han sido reportados previamente con antagonistas de 5-HT3, incluyendo el palonosetron. Mientras que la tasa de dolor de cabeza es similar a lo que ha sido previamente descrito [16], la proporción de pacientes que presentan estreñimiento es algo más alta [17]. Sin embargo, esto probablemente explica por el hecho de que 4 pacientes presentaron el estreñimiento anterior.
Conclusión
administración SC de palonosetrón tiene una biodisponibilidad similar a la entrega IV. Este es el primer estudio que muestra que palonosetrón SC podría ser una alternativa válida a la administración IV. Esta nueva vía de administración puede ser especialmente relevante para el tratamiento ambulatorio de la emesis en pacientes con cáncer y para los regímenes de quimioterapia oral. Se necesitan más estudios para confirmar el valor clínico de palonosetrón SC.
Apoyo a la Información
Lista de verificación S1. Lista de comprobación CONSORT
doi:. 10.1371 /journal.pone.0089747.s001 gratis (DOC)
Protocolo S1.
Protocolo de prueba gratis doi:. 10.1371 /journal.pone.0089747.s002 gratis (DOCX)
Diagrama S1.
CONSORT Diagrama de flujo
doi:. 10.1371 /journal.pone.0089747.s003 gratis (DOC)
Reconocimientos
Estamos en deuda con Mercedes Egaña, Iosune Goicoechea, Patricia Ibáñez, Elena Navarcorena, María Redín y Leyre Resano por su apoyo en la realización del estudio.
Este manuscrito contiene material original. Presentado en parte en la 35
º y 37
ª Reunión Anual de la Sociedad Europea de Oncología Médica, octubre de 2010 (Milán, Italia) y octubre de 2012 (Viena, Austria) y al 1
er Simposio de la Sociedad Española de Oncología médica, octubre de 2010 (Madrid, España).