Extracto
Antecedentes
Ya sea insulina humana puede inducir el cáncer de vejiga es rara vez estudió
Métodos
las bases de datos de reembolso de todos los pacientes diabéticos taiwaneses a partir de 1996 a 2009 fueron recuperados del Seguro Nacional de Salud. Una fecha de entrada se fijó a 1 de enero de 2004 y un total de 785,234 pacientes con diabetes tipo 2 se realizó un seguimiento de la incidencia de cáncer de vejiga hasta que se excluyó al final de 2009. Los usuarios de pioglitazona y el período transcurrido desde el inicio de la insulina glargina (comercializado después de la fecha de entrada en Taiwán) no se incluyó en el cálculo de seguimiento. Las incidencias de las usuarias, nunca los han usado y subgrupos de la exposición a la insulina humana (utilizando puntos de corte terciles de tiempo ya que la insulina de partida, duración del tratamiento y la dosis acumulativa) y se calcularon los cocientes de riesgos se estimaron mediante regresión de Cox.
resultados
Hubo 87,940 usuarias de anticonceptivos orales y 697,294 nunca los han usado, con los números respectivos de la incidencia de cáncer de vejiga de 454 (0,52%) y 3.330 (0,48%), y la respectiva incidencia de 120,49 y 94,74 por 100.000 persona- años. Los cocientes de riesgo generales (95% intervalo de confianza) indicaron una asociación significativa con la insulina en los modelos edad-sexo ajustados en [1,238 (1,122-1,366)], pero no en el modelo ajustado por todas las covariables [1.063 (0.951-1.187)] . También hubo una tendencia significativa de las razones de riesgo para las diferentes categorías de los parámetros de dosis-respuesta en los modelos edad-sexo ajustados, que se hicieron insignificantes cuando se ajustaron todas las covariables.
Conclusiones
Este estudio alivia la preocupación de un riesgo de cáncer de vejiga asociado con la insulina humana. ajuste adecuado de los factores de confusión es importante en la evaluación del riesgo de cáncer asociado con un medicamento
Visto:. Tseng C-H (2014) de insulina humana no aumenta el riesgo de cáncer de vejiga. PLoS ONE 9 (1): e86517. doi: 10.1371 /journal.pone.0086517
Editor: Zoran Culig, Universidad Médica de Innsbruck, Austria |
Recibido: 11 Octubre, 2013; Aceptado: 15 de diciembre de 2013; Publicado: 20 de enero 2014
Derechos de Autor © 2014 Hsiao Chin-Tseng. Este es un artículo de acceso abierto distribuido bajo los términos de la licencia Creative Commons Attribution License, que permite el uso ilimitado, distribución y reproducción en cualquier medio, siempre que el autor original y la fuente se acreditan
Financiación:. El estudio fue apoyado por el Consejo Nacional de Ciencia (NSC102-2314-B-002-067) de Taiwán. Los donantes no tenía papel en el diseño del estudio, la recogida y análisis de datos, decisión a publicar, o la preparación del manuscrito
Conflicto de intereses:.. El autor ha declarado que no existen intereses en competencia
Introducción
Los pacientes diabéticos tienen un riesgo significativamente mayor de cáncer de vejiga en términos de incidencia y mortalidad [1] - [3]. Sin embargo, si el uso de la insulina puede ser responsable del cáncer de vejiga relacionada con la diabetes no se conoce, y esto rara vez se ha estudiado
.
En un reciente estudio de casos y controles EE.UU., los pacientes diabéticos tratados con insulina tenían un insignificante 2,2 -fold mayor riesgo de cáncer de vejiga, mientras que en comparación con los sujetos sin diabetes [4]. Sin embargo, este estudio tiene limitaciones inherentes a su diseño de casos y controles, y era de poca potencia con el reducido número de pacientes diabéticos, tanto en el grupo de casos con cáncer de vejiga (pacientes diabéticos:
n = 66
, los tratados con la insulina:
n
= 7) y en el grupo de control sin cáncer de vejiga (pacientes diabéticos:
n = 25
, los tratados con insulina:
n
= 7). Por otra parte, el estudio no distingue entre los diferentes tipos de diabetes (diabetes tipo 1 es dependiente de la terapia de insulina) y las diferentes formas de insulina (insulina humana o análogos de insulina) que se utiliza, y no tuvo en cuenta el posible efecto de confusión de la duración de la diabetes ( usuarios de insulina también pueden tener una duración de la diabetes más larga).
Algunas
in vitro Opiniones y estudios observacionales proporcionados evidencia de un posible riesgo de cáncer de vejiga asociado con el uso de insulina. A la diafonía entre la insulina y el factor de crecimiento epidérmico se ha demostrado en líneas celulares de cáncer de vejiga [5]. Otro reciente
in vitro
estudio sugiere que la insulina humana de alta dosis o la insulina glargina puede promover la proliferación de células de cáncer de la vejiga a través de fosfatidilinositol 3-quinasas-independientes activación de Akt [6]. las células del cáncer de vejiga sobreexpresan similar a la insulina factor de crecimiento 1 (IGF-1) [5] y un estudio de casos y controles en humanos mostraron que los pacientes con cáncer de vejiga tienen un mayor nivel de IGF-1 y menores niveles de IGF proteína de unión-3 que su controles [7].
la insulina glargina, un análogo de insulina de acción prolongada, tiene una de 6 a 8 veces mayor afinidad de unión al receptor de IGF-1 que la insulina humana [8]. Un estudio de casos y controles anidados reciente sugiere que la insulina glargina puede aumentar el riesgo de todos los cánceres, mientras que la insulina humana y otros tipos de análogos de insulina no aumentan el riesgo de cáncer [9]. Por lo tanto la insulina glargina y la insulina humana pueden tener diferentes efectos en el desarrollo del cáncer.
La insulina glargina fue el primer análogo de insulina se introduce en el mercado de Taiwán en febrero de 2004, pero la insulina humana sigue siendo la más utilizada la insulina en la práctica clínica. Por lo tanto, es clínicamente importante aclarar si la insulina humana se asocia con cáncer de vejiga. El objetivo del presente estudio fue evaluar si el uso de la insulina humana se asocia con un mayor riesgo de cáncer de vejiga en pacientes con diabetes mellitus tipo 2, mediante el Seguro Nacional de Salud (SNS) las bases de datos de Taiwán.
Materiales y métodos
Este es un análisis retrospectivo de cohortes utilizando las bases de datos del SNS incluyendo todos los pacientes con diagnóstico de diabetes mellitus durante el período de 1996 a 2009, en Taiwán.
Desde marzo de 1995, un sistema obligatorio y universal del seguro de salud (el denominado SNS) se puso en práctica en Taiwán. Se pidió a todos los institutos médicos contratados para presentar los documentos computarizados y estándar de solicitud de reembolso. Más del 99% de los ciudadanos están inscritos en el SNS, y & gt; 98% de los hospitales del país están bajo contrato con el SNS. El número medio de visitas médicas anuales en Taiwán es uno de los más altos de todo el mundo, aproximadamente a 15 visitas por año per cápita en 2009.
El Instituto Nacional de Investigación en Salud es el único instituto aprobado, según las regulaciones locales , para el manejo de las bases de datos de reembolso del SNS para la investigación académica. Las bases de datos contienen registros detallados en cada visita para cada paciente, incluyendo visitas ambulatorias, visitas a urgencias y hospitalización. Las bases de datos también incluyen el capital y los códigos de diagnóstico secundarias, órdenes de venta con receta y gastos reclamados. Este estudio fue aprobado por un comité de revisión ética de los Institutos Nacionales de Investigación de la Salud con la aprobación registrada número 99274.
La información de identificación de los individuos fue revueltos para la protección de la privacidad. La diabetes se codificó 250,1-250,9 y el cáncer de vejiga 188, basado en el
Clasificación Internacional de Enfermedades, Novena Revisión, Modificación Clínica gratis (ICD-9-CM).
En primer lugar, se recuperaron las bases de datos de todos los pacientes que habían sido diagnosticados con diabetes y habían estado bajo tratamiento con agentes antidiabéticos orales o insulina durante el período de 1996-2009 a partir de toda la nación (
n
= 1.789.776). La fecha de entrada seleccionada fue de 1 enero de 2004 (antes de la comercialización de la insulina glargina, el primer análogo de insulina comercializado en febrero de 2004 en Taiwán, para excluir la posible utilización de análogos de insulina en el estudio)
.
Después de excluir a los pacientes que tenían un diagnóstico de la diabetes después del año 2004 (
n
= 534,522), los pacientes que tenían una tarjeta de morbilidad grave como la diabetes tipo 1 (
n
= 5,894, en Taiwán, pacientes con el tipo 1 diabetes se emitieron un denominado "Tarjeta de morbilidad grave" después del diagnóstico certificado y que no se exigen para gran parte de los co-pagos), los pacientes que tienen un diagnóstico de cáncer de vejiga antes de 2004 (
n
= 7,264), los que murieron (
n
= 62.176) o se retiraron del SNS (
n
= 9,512) antes de la fecha de entrada, el número de identificación duplicada (
n
= 106), incierto información sobre la fecha de nacimiento o el sexo (
n
= 5,122), los pacientes diabéticos sin ningún registro de reembolso después de la fecha de entrada (
n
= 232.308), los pacientes que habían sido tratados con pioglitazona (
n = 235.287
, para excluir la posible confusión de este fármaco, ya que recientemente ha sido cuestionada con un mayor riesgo de cáncer de vejiga [10] - [12], y los pacientes que habían sido prescritos con insulina sola vez (
n
= 70.151), un total de 785,234 pacientes con un diagnóstico de diabetes mellitus tipo 2 y bajo tratamiento con agentes antidiabéticos orales o insulina fueron reclutados.
Los que nunca habían sido prescritos con la insulina (insulina humana) antes de la fecha de entrada se define como usuarias de anticonceptivos orales (
n
= 87.940, 11,2%); y nunca los han usado (
n
= 697.294, 88,8%) fueron definidos como aquellos que nunca habían sido prescritos con insulina antes de la fecha de entrada. Para evaluar si una relación dosis-respuesta podría ser visto entre la insulina y el cáncer de vejiga, se utilizaron los puntos de corte terciles para las tres variables siguientes: el tiempo desde el inicio de la insulina en meses, la duración de la terapia en meses y dosis acumulativa en unidades, se calcula a partir de las bases de datos y utilizados para los análisis.
Todas las comorbilidades y covariables se determinaron como un estado /diagnóstico antes de la fecha de entrada. Los códigos ICD-9-CM para las comorbilidades fueron [3], [13], [14]: 580-589 nefropatía, enfermedad del tracto urinario 590-599, 401-405 hipertensión, enfermedad pulmonar obstructiva crónica (un sustituto para fumar) 490-496, accidente cerebrovascular 430-438, enfermedad isquémica del corazón 410 a 414, la enfermedad arterial periférica 250.7, 785.4, 443.81 y 440-448, enfermedad de los ojos 250.5, 362.0, 369, 366.41 y 365.44, dislipidemia 272,0-272,4, insuficiencia cardíaca 398,91, 402.11, 402.91, 404.11, 404.13, 404.91, 404.93 y 428, y el cáncer que no sea cáncer de vejiga 140-208 (excluyendo 188). Los medicamentos incluyen rosiglitazona, sulfonilureas, meglitinidas, metformina, acarbosa, insulina, estatinas, fibratos, inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina y /o bloqueador del receptor de angiotensina, bloqueadores del canal de calcio y fármacos anti-inflamatorios no esteroideos. Las características basales entre las usuarias y no usuarias se compararon mediante la prueba de Chi-cuadrado.
La densidad de incidencia de cáncer de vejiga se calculó para las usuarias y no usuarias y para diferentes subgrupos de la exposición. El numerador de la incidencia fue el número de pacientes con cáncer de vejiga incidente durante el seguimiento de 6 años (a partir de 1 enero 2004 hasta 31 diciembre 2009), y el denominador fue la persona-años de seguimiento. Para usuarias de anticonceptivos orales, la duración del seguimiento fue censurado, ya sea en la fecha de inicio de la insulina glargina, o el diagnóstico del cáncer de vejiga o en la fecha del último registro de las bases de datos de reembolso disponibles en individuos sin cáncer de vejiga incidente. Para las no usuarias, el seguimiento fue censurado en la fecha de iniciación de la insulina (incluyendo la insulina humana o análogos de insulina) o el diagnóstico del cáncer de vejiga o el último registro de reembolso, dependiendo de lo que ocurra primero. Esto aseguró la no exposición a la insulina de cualquier forma a lo largo de todo el período de seguimiento hasta el censor en el grupo de referencia de las no usuarias; y sin exposición a la insulina glargina en el grupo de usuarias de anticonceptivos orales de la insulina humana.
Cox de riesgos proporcionales de regresión se realizó para estimar los coeficientes de riesgo para el cáncer de vejiga para las usuarias en comparación con las no usuarias, y para los diversos subgrupos de parámetros dosis-respuesta basada en los puntos de corte terciles. se crearon los dos modelos siguientes: 1) ajustada por edad y sexo (modelo ajustado por edad y sexo); y 2) ajustado por todas las variables comparadas previamente como las características basales entre las usuarias y no usuarias (modelo completo). Para evitar el sobreajuste de los modelos, también se llevaron a cabo los siguientes análisis de sensibilidad. Al principio, se utilizó un modelo de eliminación hacia atrás para identificar variables importantes de todas las características iniciales. entonces estas covariables seleccionadas fueron introducidos para la estimación de los coeficientes de riesgo ajustado por el riesgo general y para los diferentes parámetros de dosis-respuesta ( "modelos con covariables seleccionadas").
Los análisis se realizaron utilizando el software estadístico SAS, versión 9.1 (SAS Institute, Cary, NC).
P
. & Lt; 0,05 fue considerado estadísticamente significativo
Resultados
Tabla 1 se comparan las características basales entre las usuarias de anticonceptivos orales (
n
= 87.940) y nunca los han usado (
n = 697,294)
de la insulina humana. Todas las variables diferían significativamente entre los dos grupos. Cada vez más usuarios se caracterizan por la mayor edad, mayor proporción de sexo femenino, la proporción más alta con una duración de la diabetes mayores de 5 años, mayores proporciones de todas las comorbilidades y otro tipo de cáncer, y la mayor proporción de uso de otros medicamentos.
la Tabla 2 muestra la incidencia de cáncer de vejiga entre las usuarias y no usuarias de la insulina humana, y entre los diferentes terciles de parámetros dosis-respuesta para la exposición de la insulina humana. La razón de riesgo global (95% intervalo de confianza) para las usuarias en comparación con las no usuarias de insulina fue 1,238 (1,122-1,366) en el modelo después de ajustar por edad y sexo, y era de 1,063 (0,951-1,187) en el modelo después del ajuste para todas las covariables. En los modelos edad-sexo ajustados, usuarias de anticonceptivos orales tenían un riesgo significativamente mayor de cáncer de vejiga que nunca los han usado, y el riesgo aumentó significativamente en correspondencia con una mayor dosis de exposición. Sin embargo, ninguna de las razones de riesgo fue significativa en los modelos completos, ya sea en el riesgo global compararon las usuarias en comparación con las no usuarias o en la dosis-respuesta análisis comparando diferentes terciles de los tres parámetros de la exposición a la insulina humana a las no usuarias.
en el análisis de sensibilidad, la edad, el sexo, la nefropatía, enfermedad del tracto urinario, sulfonilurea, metformina y otros tipos de cáncer fueron significativas en el modelo de eliminación hacia atrás, y que fueron seleccionados para el ajuste como covariables en los modelos con " covariables seleccionadas ". El cociente de riesgo general (1.107, 95% intervalo de confianza: 0,995-1,232) y los cocientes de riesgos para los distintos puntos de corte terciles (datos no mostrados) derivados de estos modelos fueron similares a las derivadas de los modelos completos y todos ellos no fueron significativas. Por lo tanto, las conclusiones de estos análisis de sensibilidad fueron consistentes con los resultados observados en los modelos completos (Tabla 2).
Discusión
Los resultados de este gran estudio poblacional sugiere que la exposición a humanos podría aparecer insulina para ser asociado con el cáncer de vejiga en un patrón de dosis-respuesta si los modelos solamente se ajustaron por edad y sexo (modelos de la Tabla 2 por edad y sexo ajustados). Sin embargo, esta asociación puede explicarse probablemente por otros importantes factores de confusión que pueden estar asociados tanto con el uso de insulina y el riesgo de cáncer de vejiga (modelos completos de la Tabla 2)
.
En teoría, un factor de confusión deberían estar correlacionados de forma simultánea tanto con el la exposición (el uso de insulina) y el resultado (cáncer de vejiga), y que no debería ser un intermedio entre la exposición y el resultado [15]. Además de la edad y el sexo masculino, hemos identificado previamente varios factores importantes de riesgo asociados con el cáncer de vejiga. Estos nefropatía incluido, enfermedad del tracto urinario y el uso de estatinas [3]. Todos ellos podrían ejercer efectos de confusión porque se identifican los factores de riesgo para el resultado de cáncer de vejiga y también están altamente correlacionados con el uso de insulina (Tabla 1). Por lo tanto una falta de ajuste por estos factores de riesgo importantes en los modelos edad-sexo ajustados (Tabla 2), sin duda daría lugar a estimaciones sesgadas que muestra un riesgo significativamente mayor de cáncer de vejiga asociado con el uso de insulina.
Un importante clínica implicación del presente estudio es que, mientras que la evaluación del riesgo potencial de cáncer de vejiga asociado a un determinado medicamento, el ajuste de sólo la edad y el sexo no puede ser suficiente para inferir una relación causa-efecto. Las comorbilidades como la nefropatía enfermedades del tracto urinario y siempre deben ser considerados para el ajuste, ya que estos son importantes factores de riesgo para el cáncer de vejiga y se observan con frecuencia en los pacientes diabéticos que pueden tener una larga duración de la diabetes y pasar a utilizar la insulina. Aunque un
in vitro
estudio sugirió que la insulina humana alta dosis puede promover la proliferación de células de cáncer de vejiga [6], el presente estudio no apoya que el uso de la insulina humana en la práctica clínica en el mundo real aumentaría el riesgo de cáncer de vejiga.
la insulina se usa siempre en una etapa tardía de la diabetes cuando se agotan las células ß pancreáticas y agentes antidiabéticos orales más logran controlar adecuadamente la glucosa en sangre. Por lo tanto, puede existir sesgo de indicación cuando se utiliza en pacientes con más comorbilidades, que también pueden estar vinculados al cáncer de vejiga. En el presente estudio, se consideró que la mayoría de las comorbilidades importantes y medicamentos como posibles factores de confusión. Se excluyeron los usuarios de pioglitazona e insulina glargina porque pioglitazona había sido desafiado con un riesgo de cáncer de vejiga [10] - [12] y la insulina glargina puede estar asociada con un mayor riesgo de cáncer [9]. confusión residual no podría haber sido completamente excluido incluso si los factores de confusión fueron considerados para el ajuste de los modelos de regresión. Sin embargo, cabe señalar que si la insulina glargina podría aumentar el riesgo de cáncer de vejiga no puede ser respondida aquí y esto tiene que ser investigado en estudios futuros.
El fumar también es un factor de riesgo importante para el cáncer de vejiga [ ,,,0],16], pero no hemos tenido información del consumo de tabaco para el ajuste y sólo se podía considerar sustitutos que están muy relacionadas con el tabaquismo, como la enfermedad pulmonar obstructiva crónica, cardiopatía isquémica, accidente cerebrovascular y enfermedad arterial periférica. Se cree que los resultados del presente estudio no estarían distorsionados sin el ajuste real de fumar, porque no hay ninguna razón para creer que el tabaquismo es un factor determinante para el uso de insulina.
Animales [17] y
in vitro
[18] Los estudios apoyan el papel del IGF en la carcinogénesis de la vejiga. Los estudios en seres humanos realizados en los EE.UU. [7] y en Irlanda [19] también proporcionó evidencias de una relación tal entre el IGF y el cáncer de vejiga. En pacientes con diabetes mellitus tipo 2 y resistencia a la insulina, hiperinsulinemia, como resultado de la hipersecreción endógeno puede activar la vía de IGF, que estimula la proliferación celular y inhibir la apoptosis [20]. Sin embargo, una asociación con la hipersecreción de insulina endógena no debe traducirse fácilmente en un escenario de la utilización de insulina exógena para el control de la glucosa en sangre en los pacientes diabéticos
.
Aunque se podría producir errores de clasificación de cáncer de vejiga, tal probabilidad fue baja debido a diagnósticos etiquetados deben imprimirse en todas las recetas entregadas a los pacientes. Etiquetado incorrecto de un diagnóstico de cáncer no sería aceptable para los pacientes cuando vieron el diagnóstico. Debido a que las bases de datos se derivaron de toda la población, no había preocupación del potencial de sesgo de selección en relación con el error de muestreo.
Este estudio tiene varios puntos fuertes. Las bases de datos incluyen todos los registros de reclamaciones en las consultas ambulatorias, visitas a urgencias y hospitalización, y nos atraparon a los diagnósticos de todas las fuentes. El cáncer se considera una morbilidad grave por el SNS y la mayoría de los co-pagos médicos se puede renunciar. Por otra parte, hay un costo compartido bajo fármaco requerida por el SNS y los pacientes con ciertas condiciones, tales como los hogares de bajos ingresos, los veteranos o los pacientes con prescripción de recambio para las enfermedades crónicas están exentos de la financiación de los gastos de drogas [21]. Por lo tanto la tasa de detección de cáncer de vejiga no tiende a diferir entre las diferentes clases sociales. El uso de la historia clínica también redujo el sesgo potencial relacionado con la auto-informes.
Las limitaciones del estudio incluyen la falta de datos de medición real por factores de confusión como la obesidad, el tabaquismo, el consumo de alcohol, la ingesta de agua, los antecedentes familiares, el estilo de vida , la dieta, el uso de tinte para el cabello, y algunos exposición ocupacional y los parámetros genéticos. Además, no teníamos datos bioquímicos para evaluar su impacto. Otra limitación es la falta de información sobre el grado y el estadiaje del cáncer de vejiga.
En resumen, el presente estudio alivia la preocupación de un riesgo de cáncer de vejiga asociado con la insulina humana de uso común. También se señala la importancia del ajuste apropiado para posibles factores de confusión que pueden correlacionarse con tanto uso de la insulina y el cáncer de vejiga. Sin embargo, si la insulina glargina puede aumentar el riesgo de cáncer de vejiga es una cuestión a la espera de una mayor investigación.