Extracto
El carcinoma de vejiga invasivo muscular es una enfermedad compleja y multifactorial causado por las interrupciones y alteraciones de varias vías moleculares que dan lugar a fenotipos heterogéneos y evolución de la enfermedad variable. Combinando este conocimiento dispares puede ofrecer pistas para descifrar los procesos moleculares pertinentes en relación con los enfoques terapéuticos dirigidos guiadas por las firmas moleculares que permiten un mejor perfilado fenotipo. El objetivo del estudio es caracterizar el músculo carcinoma de vejiga invasivo a nivel molecular mediante la incorporación de consulta de publicaciones científicas y las firmas de ómicas perfiles. ómicas firmas de dominio público, junto con las características moleculares asociados con el cáncer de vejiga invasivo muscular se derivaron de la literatura minera para proporcionar 286 genes codificadores de proteínas únicas. Estos fueron integrados en una red de la interacción proteína-para obtener un mapa funcional molecular del fenotipo. Este mapa de características educado en tres nuevas vías asociadas a la enfermedad con afectación plausible en el cáncer de vejiga, a saber, el Reglamento del citoesqueleto de actina, vía de señalización de neurotrofina y la endocitosis. enfoques sistemáticos de integración permiten estudiar el contexto molecular de características individuales reportados como asociados con un fenotipo clínico y potencialmente podría ayudar a mejorar la descripción mecanicista molecular del trastorno
Visto:. Bhat A, Heinzel A, B Mayer, Perco P, Mühlberger I, Husi H, et al. Interactome (2015) de la proteína de músculo invasivo del cáncer de vejiga. PLoS ONE 10 (1): e0116404. doi: 10.1371 /journal.pone.0116404
Editor Académico: Francisco X. real, Centro Nacional de Investigaciones Oncológicas (CNIO), ESPAÑA
Recibido: 15 de mayo de 2014; Aceptado: 9 de diciembre de 2014; Publicado: 8 Enero 2015
Derechos de Autor © 2015 Bhat et al. Este es un artículo de acceso abierto distribuido bajo los términos de la licencia Creative Commons Attribution License, que permite el uso ilimitado, distribución y reproducción en cualquier medio, siempre que el autor original y la fuente se acreditan
Disponibilidad de datos: Los datos proceden de el estudio de múltiples artículos de literatura cuyos autores pueden ser contactados a través de los identificadores de PubMed previstas en este manuscrito
Financiación:. este trabajo fue apoyado por las acciones Marie Curie - BCMolMed bajo ningún acuerdo de subvención. FP7-PEOPLE-2012-ITN-EER y Séptimo Programa Marco de la Comunidad Europea en virtud del acuerdo de subvención no. 306157. Harald Mischak es el fundador y co-propietario de Mosaiques Diagnostics, que desarrollaron la tecnología CE-MS para la aplicación clínica. Akshay Bhat es un empleado de Mosaiques diagnósticos. Bernd Mayer es el socio gerente de emergentec biodesarrollo GmbH, Austria. Paul Perco, Andreas Heinzel e Irmgard Mühlberger son empleados de emergentec. Ni Mosaiques Diagnostics GmbH ni biodesarrollo emergentec GmbH estuvieron involucrados en el diseño del estudio, la recogida y análisis de datos, decisión a publicar, o la preparación del manuscrito. Las empresas que participan solamente proporcionan apoyo financiero en forma de salarios de los autores y /o materiales de investigación. Las funciones específicas de estos autores se articulan en la sección 'autor' contribuciones
Conflicto de intereses:. Los autores han declarado lo siguiente posible conflicto de intereses: Harald Mischak es el fundador y co-propietario de Mosaiques Diagnostics, quien desarrollado la tecnología CE-MS para la aplicación clínica. Akshay. Bhat es un empleado de Mosaiques diagnósticos. Bernd Mayer es el socio gerente de emergentec biodesarrollo GmbH, Austria. Paul Perco, Andreas Heinzel e Irmgard Mühlberger son empleados de emergentec. Estos problemas no alteran la adherencia de los autores a todas las políticas de PLoS ONE sobre los datos y compartir materiales.
Introducción
El cáncer de vejiga (BC) presenta una estimación de 72,570 nuevos casos diagnosticados y 15.210 muertes en los Estados Unidos [1] en el año 2013, lo que demuestra claramente la necesidad de mejorar el diagnóstico y la terapia. El cáncer de vejiga es el noveno neoplasia más frecuente con una relación aproximada de 5: 1 con respecto a no músculo invasivo frente a fenotipos invasivos del músculo [2]. Los principales factores de confusión son el tabaquismo y otras exposiciones ocupacionales, junto con predisposiciones genéticas, como por ejemplo, N-acetiltransferasa 1 (NAT1), N-acetiltransferasa 2 (NAT2) y polimorfismos de glutatión S-transferasa μ1 (GSTM1) [3]. Aunque variable para los pacientes con cáncer de vejiga, síntomas iniciales incluyen hematuria y dolor en el costado, comúnmente representado en las etapas avanzadas de cáncer causados por obstrucciones ureterales debido a la invasión de la pared muscular de la vejiga o el uréter, junto con las infecciones recurrentes del tracto urinario [4, 5]. La evidencia sugiere que la transformación maligna de la vejiga es multifactorial y una multitud de genes están involucrados en el desarrollo de músculo invasivo o no muscular fenotipo invasivo [6, 7]. El principal tipo histológico es el carcinoma de células de transición que ocurre en aproximadamente 90% de los tumores de vejiga diagnosticados (siendo el resto principalmente los carcinomas de células y adenocarcinomas escamosas), con categorías de papilar no invasivo (Ta) o plana (Tis), subepitelial invasiva (T1 ), músculo invasivo (T2-T4) y metastásico (N +, M +) enfermedades, todos diferentes en biología, las características de progresión y la gestión de por lo tanto clínica. La mayoría de los casos son no músculo invasivo (Tis, Ta, T1) y el 10-15% son tumores músculo-invasivo (T2-T4), con este último asociado con la recurrencia rápida y un peor pronóstico en base a avanzar hacia la formación de metástasis.
la cistoscopia es el estándar de oro con una sensibilidad y especificidad en el rango de 62-84% y 43-98%, respectivamente [8]. Debido a la naturaleza invasiva del procedimiento, sino también para la adición de la precisión en la detección, los biomarcadores evaluados en la sangre o en la orina se consideran como beneficiosas para soportar la evaluación clínica [9]. Esto también es relevante para el pronóstico de la enfermedad como biomarcadores medidos en el ADN, el ARN y /o los niveles de proteína proporcionan el potencial para elegir mejor las medidas de vigilancia y regímenes de tratamiento para poblaciones específicas de pacientes con respecto a detener el desarrollo de la enfermedad invasiva del músculo [10]. El tratamiento del carcinoma papilar y no músculo invasivo de alto grado implica la resección transuretral endoscópica de tumores visibles seguido por el tratamiento adyuvante con la terapia de instilación intravesical (mitomicina /epirubicina o bacilo de Calmette-Guerin (BCG)) en función del riesgo estimado para la progresión. Independientemente del tratamiento agresivo y vigoroso de seguimiento, el 70% de estos tumores se repiten, y el 25% de alto grado no músculo cánceres invasivos progresan en fenotipos invasivos [2, 11].
La comparación de la genética características de los tumores del músculo invasivos y no invasivos revelaron que los tumores no invasivos más de expresar HRA y los FGFR3 o producir formas altamente activadas de estas proteínas. Como resultado, las vías de Ras /MAPK son hasta reguladas en los tumores no invasivos [12]. BC músculo invasivo se asocia con alteraciones de p53, la proteína retinoblastoma (RB1) y supresores de tumores que controlan los procesos del ciclo celular, además de expresiones elevadas en el receptor del factor de crecimiento epidérmico (EGFR), Human factor de crecimiento epidérmico receptor 2 (HER2 /ErbB2), metalopeptidasa matriz 2 (MMP-2) y MMP9 y supresiones en p16Ink4a y P15Ink4b [3].
de alto rendimiento tecnologías de plataformas experimentales que van desde la secuenciación genómica de perfiles proteómicos y metabolómicos ahora están siendo utilizados para la caracterización molecular de los fenotipos clínicos [ ,,,0],13-19]. Una variedad de conjuntos de datos de que se disponga, por ejemplo, en Array expreso /a Gene Expression Omnibus (GEO) de la transcriptómica, la proteómica Proteinpedia humano para, o en grandes plataformas de consolidación de datos, tales como GeneCards [20]. En lo que se refiere a los datos ómicas específicos de la enfermedad, valiosas fuentes generales en oncología incluyen TCGA (http://cancergenome.nih.gov/), Oncomine [21], y OMIM [22]. Aunque ómicas de perfiles ha proporcionado una gran cantidad de datos, los límites técnicos que implican incompleto de los catálogos moleculares individuales junto con la representación estática de la actividad celular limita las perspectivas sobre los procesos moleculares y sus dinámicas de interacción [23-25]. A pesar de estos desafíos, perfiles basados ómicas-tiene la investigación avanzada significativamente el cáncer de vejiga, proporcionando la base para un enfoque de análisis integrador para delinear una visión más completa de los procesos moleculares y las vías que caracterizan a las variaciones de carcinoma urotelial con invasión muscular [12].
En el nivel efector, proteínas interactúan y forman cooperativamente procesos y vías moleculares específicas. interacciones intermoleculares incluyen varios tipos de ser representados como redes (gráficos) con características moleculares indicados como nodos (vértices), junto con sus interacciones (bordes). Un gran número de recursos vía biológica se ha convertido en disponible, incluyendo KEGG [26], PANTHER [27], Reactome [28] y Amigo [29] se describe en la guía de recorrido (http://www.pathguide.org/), todas mostrando así -definida metabólica molecular humana y vías de señalización junto con las vías específicas de la enfermedad (por ejemplo, en el cáncer de las vías). características moleculares siendo identificados como asociados con el cáncer de vejiga se puede interpretar en el nivel de dichas vías, añadiendo a una interpretación funcional de los conjuntos de características moleculares que caracterizan el fenotipo.
Para añadir a nuestra comprensión del carcinoma vesical infiltrante ( MIBC), que deriva un modelo de red-fenotipo específico (interactoma) mediante la integración de ómicas firmas que caracterizan MIBC, publicados en la literatura científica y las bases de datos. Nuestro procedimiento incorpora la consulta de publicaciones científicas y las firmas de ómicas de perfiles, lo que resulta en 1.054 genes que codifican proteínas que se asocian con MIBC, consolidando aún más a los 286 genes en el nivel interactoma. La visualización de resultados se deriva un modelo de nivel de sistema para el fenotipo molecular de invasión muscular cáncer de vejiga, presentado como múltiples vías afectadas.
Materiales y Métodos
Fuentes de datos para la caracterización de la fisiopatología del cáncer de vejiga
Para la consolidación de las características moleculares asociados con el cáncer de vejiga invasivo muscular, NCBI PubMed, web of Science, Google Scholar y las ómicas repositorios de gene Expression Omnibus (GEO) [30] y se les preguntó ArrayExpress [31]. Las palabras clave para la búsqueda en la literatura incluyen "vejiga o urotelial o de células transicionales" Y "neoplasia o tumor o carcinoma" Y "músculo" Y "INVAS * O * O agredir progreso * o inflamación" (versión de base de datos de abril de 2014). Por construcción esta consulta de búsqueda se centró específicamente en el músculo neoplasia de vejiga invasivo. Para la extracción de los genes codificantes de proteínas asociadas con estas publicaciones gen-2-PubMed conforme a lo dispuesto por NCBI se utilizó [32]. La lista de publicaciones pertinentes a la invasión muscular cáncer de vejiga se aisló de la lista completa de los documentos indexados en PubMed, junto con las de identificación de genes asociados (ftp://ftp.ncbi.nlm.nih.gov/gene/DATA/gene2pubmed.gz) . perfiles de los experimentos fueron examinados más de adecuación en tamaño de la muestra (por lo menos 50 muestras incluidas en el diseño del estudio), la magnitud de la abundancia diferencial (& gt; 2 veces el cambio) y las condiciones fenotípicas específicas; T1, T2
a /b, T3
a /b, T4
a /b (Figs. 1 y 2). Además, sólo los documentos que citan las palabras clave "molecular" y "biomarcador" se retuvieron para derivar la literatura minada MIBC moléculas y vías.
PubMed, Google Scholar y Web de análisis de la literatura Ciencia y selección de fuente de datos ómicas con el foco en transcriptómica. De los 4263 resúmenes seleccionados se excluyeron 3979 artículos no se centra específicamente en el fenotipo del cáncer vesical infiltrante (estadios T2-T4). Se descartaron los estudios 188 fuera de 285 artículos, ya que éstas no cumplían con diseños de los estudios requeridos y 2 veces el cambio en la magnitud de la abundancia diferencial de las características identificadas. Esta restricción se tradujo en 1.279 genes codificadores de proteínas y se utiliza más en el análisis basado en sistemas de MIBC.
A. características redundantes se descartan de proteínas 1.279 codificación de los genes resultantes en 1.054 solapamiento features.The única entre los estudios individuales ómicas y la literatura se calcularon. B. Las proteínas 1.054 genes que codifican se redujeron más de 592 descartando enzimas vinculadas a metabolitos, así como los símbolos de genes miARN específicas, incluidas adicionalmente para derivar el subgrafo inducido MIBC descansando sobre BioGrid, información de la interacción proteína intacta y Reactome.
datos de interacción y subgrafo inducido
información de la interacción de proteínas se obtiene mediante la consulta IntAct [33], BioGrid [34], y Reactome [28] dando lugar a un total de 233,794 interacciones que cubren 13.907 genes codificadores de proteínas dentro de la interactoma humana (bases de datos en la versión de abril de 2014). Mapeo de las características moleculares asociados MIBC en esta red de interacción consolidada [13] proporciona un subgrafo inducido MIBC-específica. MIBC asocia características no conectado a al menos otra característica del mismo se tuvieron en cuenta a partir de un análisis más detallado.
Análisis funcional
Se utiliza plug-ins y ClueGO CluePedia de Cytoscape para identificar las vías que están siendo sobre-representado en el conjunto de características ubicadas en el subgrafo inducido [35, 36]. términos KEGG vía sirven como criterio de agrupamiento usando una prueba hipergeometría de dos caras seguida por la corrección de Bonferroni (nivel de significación de 0,05) para la identificación de vías afectadas significativamente. enfermedad de las vías generales (tales como vías de cáncer, de miARN en el cáncer, cáncer de vejiga, etc.) fueron descartados para obtener un conjunto de términos genéricos de la vía [13].
selección de genes codificantes de proteínas basado en la literatura minera
Desde el conjunto de genes que codifican proteínas asociadas con MIBC, se evaluó cada símbolo de genes por ser un miembro del conjunto de ruta de MIBC. La evidencia de vías identificadas y extraídas genes implicados en MIBC se evaluó basado en el nivel de profundidad de la anotación, definida como el número de estudios individuales que identifican tales genes codificantes de proteínas como implicados en la MIBC. En concreto, dicha prueba se derivó de metadatos disponibles en PubMed. Se utilizó gen-2-PubMed para unir las moléculas contenidas en el subgrafo inducido a las publicaciones pertinentes a la invasión muscular cáncer de vejiga. La calidad de las publicaciones obtenidas por cada molécula se evaluó basándose en la revisión manual. Sólo los documentos donde se demostraba una relación directa de la molécula para el cáncer de vejiga invasión muscular se retuvieron. Para todo el conjunto de vía, la relación entre el número de moléculas que se están vinculado a al menos una publicación neoplasia de vejiga urinaria y el número de características en la vía se calcula y se utiliza para el nivel de relevancia. Para los genes codificantes de proteínas individuales identificados en la literatura se utilizó el número de publicaciones neoplasia de vejiga urinaria relacionados como criterio de clasificación por relevancia.
Resultados
Data Mining
Minería de artículos publicados y omics repositorios llevaron a una colección de 285 referencias después de la detección manual (Fig. 1). Esta evaluación se llevó a cabo estudios para descartar duplicados recuperados desde los repositorios diferentes, así como artículos que no se centran explícitamente en el carcinoma vesical infiltrante. Todas las características moleculares se convirtieron a su símbolo oficial de genes utilizando el servicio de asignación de ID UniProt [37]. El conjunto resultante de referencias produjo un total de 1.279 proteínas de los cuales 1.054 eran únicos genes que codifican proteínas asociadas con MIBC (S1 Tabla). Para recoger específicamente las proteínas implicadas en MIBC, hemos examinado más a fondo estas 285 artículos con las palabras clave ( "moleculares y biomarcadores") para recuperar 122 proteínas que tenían una etiqueta de "biomarcadores" que se menciona en estos artículos (S2 Tabla). Esta restricción ayudó en descartar artículos generales que contienen símbolos de genes que no estaban asociadas con el fenotipo invasivo del músculo. Se utilizó el mismo conjunto de 285 artículos para recoger todas las vías conectadas a un carcinoma de vejiga. Por lo tanto, 11 vías reportados en la literatura para ser asociados con el cáncer de vejiga se obtuvieron (S3 Tabla).
El mayor número de características asociadas con el resultado de MIBC transcriptómica con un total de 716 símbolos de genes. Los metabolitos fueron asignadas a la codificación de los genes de proteínas utilizando la base de datos Metaboloma Humano (HMDB) [38] y proporcionaron 329 símbolos de genes. Los miRNAs de los estudios de transcriptómica fueron asignadas a sus respectivos objetivos de genes utilizando el servicio de miRBase [39, 40]. Además, los estudios de ADN de metilación de genes proporcionan 77 símbolos, respectivamente. Los estudios de ADN de la mutación de genes reportaron 35 símbolos. El análisis científico literatura proporciona 178 genes codificadores de proteínas, de las cuales 122 fueron anotados más adelante como indicadores de cáncer vesical infiltrante. La información detallada sobre todas las características moleculares expresados diferencialmente está disponible en S2 y S4-S8 Tablas.
Datos de origen superposición
Con respecto al conjunto de características se superponen, se identificaron 52 genes símbolos en ambos, literatura minera y las firmas individuales ómicas (S1 Tabla). De los 1.054 símbolos únicos de genes, 716 genes codificadores de proteínas procedían de estudios de transcriptómica, 13 de ellos fueron encontrados en el nivel de metilación del ADN, 13 en el nivel de ADN de la mutación, y 19 en el nivel metaboloma (Fig. 2a). Esta relativamente débil solapamiento en el nivel de las características individuales, sin embargo, es un hallazgo frecuente en la consolidación de datos cruzada ómicas, en parte derivada de las limitaciones de los métodos aplicados, y diferentes matrices de muestras que se investigan en cada caso [41, 42].
inducido subgrafo
para aumentar la prueba en lo que respecta a la asociación de características moleculares con MIBC incluimos información proteína-interacción como un mecanismo de filtro, es decir, la combinación de las pruebas de análisis estadístico con los datos biológicos (interacción). Para este análisis, el conjunto de características moleculares se redujo de 1.054 codificación de los genes de proteínas únicas a 592 símbolos de genes. La reducción de la lista de proteínas fue causada principalmente debido a que los genes que codifican proteínas indirectamente con enlaces desde metabolómica y perfiles de miARN no se incorporaron en el análisis de la vía debido a las pruebas de baja vinculación con los objetivos y las enzimas respectivas. Además Caso omiso características no muestra interacciones con otros miembros del conjunto MIBC traducido en 286 genes codificadores de proteínas representadas en el gráfico secundario específico del cáncer de vejiga invasivo muscular. La lista de las 1.054 proteínas iniciales, las 592 proteínas sin tener en cuenta la metabolómica datos y pantallas de miARN, y la lista de 286 proteínas que forman interacciones proteína-proteína en el subgrafo MIBC está disponible en la Tabla S9. Este conjunto de genes que codifican proteínas con una fuerte evidencia de asociación con respecto MIBC y la celebración de las interacciones a otras características se incluyó en el análisis de la vía (Fig. 2b).
Camino de enriquecimiento
análisis de la vía de enriquecimiento
KEGG del conjunto de características moleculares MIBC representados en el subgrafo inducido utilizando ClueGO y CluePedia resultó en 15 vías moleculares siendo afectados de manera significativa en el contexto de un carcinoma de vejiga invasivo muscular (Fig. 3, Tabla S3). En detalle, 11 de estas vías fueron identificados previamente en la literatura, además de 4 presumiblemente nuevas vías que resultaron del análisis interactoma.
Los nodos en vías denotan naranja identificados como relevantes en la literatura y análisis de enriquecimiento, los nodos azul representa las vías de relevancia según el análisis de enriquecimiento. tamaño de los ganglios escala con el número de símbolos de genes codificados en cada término vía.
La red de la figura. 3 representa cada vía como nodo individual, mientras que los bordes entre las vías denotan una aproximación de interacción biológica entre las vías sobre la base de la vía transversal característica de superposición. Este mapa vía permitió evaluar el contexto funcional de las 122 proteínas candidatos literatura-minado en el contexto de MIBC.
Fig. 3 describe los términos de la vía enriquecidos utilizando el subgrafo inducido MIBC-específico. La categorización de los términos de la vía en las vías de conocidos y nuevos de acuerdo a la literatura, se obtuvieron 11 vías que fueron reportados en la literatura, la adhesión a saber focal consiste en proteína de 40 genes que codifican, vía de señalización MAPK con 26, la interacción de ECM-receptor y el ciclo celular con 17 funciones cada uno, con 16 p53, apretado nudo de conexiones adherentes y con 15 funciones de cada uno, la migración de leucocitos transendotelial con 12, vía de señalización VEGF con 11, y la unión de huecos que contiene 10 genes de codificación de proteínas (ver Tabla S3). El nuevo conjunto de vías que se enriquecieron en el análisis contenía 4 términos de la vía de los cuales 3 vías estaban descansando en una asociación significativa con el fenotipo del cáncer vesical infiltrante, a saber, el Reglamento del citoesqueleto de actina celebración de los 18 genes que codifican proteínas, endocitosis con 16 y neurotrofina señalización con 13 (Tabla 1). Se encontró que la mayor superposición de símbolos de genes entre la regulación de la vía citoesqueleto de actina y sinapsis serotoninérgico que contiene ARAF, HRAS, RAF1 y MAPK1, neurotrofina vía de señalización y regulación de la vía citoesqueleto de actina, que contiene MAPK1, RAF1 y HRAS. La superposición de los símbolos de genes entre la endocitosis y la regulación de la vía del citoesqueleto de actina fue FGFR3, EGFR y HRAS, mientras que las que existen entre la vía de señalización de las neurotrofinas y serotoninérgico sinapsis eran HRAS, RAF1 y MAPK1. Lo mínimo solapamiento de los símbolos de genes entre las vías fue visto por vía de señalización de neurotrofinas y la endocitosis, solamente compartir HRAS. Posteriormente, no hubo superposición de genes de codificación de proteínas para la endocitosis y la sinapsis serotoninérgico.
Se realizó un análisis de la vía de enriquecimiento adicional que implicó un conjunto alternativo de los símbolos de genes. De todo el conjunto de genes de codificación de proteínas (707 moléculas excluyendo metabolito y miARN targetted símbolos de genes), que limita a los miembros que están presentes en más de un tipo de estudio (por ejemplo ErbB2 se encontró en la proteómica, ARNm y la literatura minera). Esta restricción se tradujo en 72 símbolos de genes, de nuevo remitida a vía de enriquecimiento de análisis. Higo. 4 Detalles del Camino términos enriquecidos utilizando este conjunto reducido de genes que codifican proteínas. Siete términos de la vía fueron enriquecidos en este análisis. La categorización de estos términos en la vía conocida de la literatura y nuevas vías, se reportaron 5 términos de la vía en la literatura y 2 vías eran nuevos hallazgos. Los 5 términos de la vía previamente conocidos incluyen adhesión focal, ciclo celular, y vía de señalización de p53, la interacción ECM-receptor, y la señalización de ErbB (S10 Tabla). En lo que respecta a las 2 nuevas vías que se enriquecieron a partir de este análisis, los términos de la vía eran receptor de células T vía de señalización y señalización de GnRH. Tabla 2 se detallan todas las vías con sus símbolos de genes superpuestos que se recuperaron de este análisis. En cuanto a las vías de la literatura con evidencia el enriquecimiento que descansa sobre los 72 símbolos de genes tenían una superposición completa con los 15 términos de la vía recuperados utilizando el subgrafo inducido MIBC conjunto de características. Las 2 vías no muestran una superposición eran las nuevas vías que descansan sobre el segundo conjunto de genes de señalización del receptor de células T y saber GnRH señalización (Fig. 4, Tablas S3 y S10).
Los nodos de color naranja denotan vías identificadas como relevantes en la literatura y análisis de enriquecimiento; nodos en azul representan vías de relevancia según el análisis de enriquecimiento. El tamaño de cada escala de calibres nodo con el número de símbolos de genes codificados en cada término vía.
Discusión
La comprensión de la fisiopatología molecular del carcinoma vesical infiltrante y revelando la red de vías de señalización implicadas en la invasión muscular podría conducir a una terapia dirigida. Además, frente a vías específicas dis-regulados relacionados con la enfermedad progresiva mantiene la promesa de apoyar una evaluación del riesgo mejorada, basada en biomarcadores seguido de la intervención clínica estratificado [2]. plataformas de cribado de alto rendimiento han proporcionado una gran cantidad de información en la descripción de la situación molecular que refleja un fenotipo clínico, incluyendo carcinoma de vejiga [43, 44]. Los experimentos basados en perfiles de expresión mediante microarrays y técnicas de fraccionamiento acopladas a espectrometría de masas con tejidos y orina en forma de matriz de la muestra han apoyado basada en el descubrimiento vía molecular en el músculo de la vejiga tumores invasivos [12, 45]. El presente estudio pretende caracterizar el músculo carcinoma de vejiga invasivo mediante la incorporación de consulta de publicaciones científicas y las firmas de ómicas la elaboración de perfiles unidos además en un contexto de interacción, lo que resulta en un conjunto de 286 genes codificadores de proteínas. Este tipo de análisis en el nivel de las redes y vías fue elegido con la expectativa de que miscellaneously encontraron características fenotípicas consolidan en una vía de nivel, bajo el supuesto de que estén vinculados funcionalmente y afectan colectivamente el fenotipo de la enfermedad.
ADN de alto rendimiento secuenciación puede dar datos erróneos [46]. MS basado en la proteómica experimentos generan enormes conjuntos de datos que deben ser cuidadosamente evaluados [47].
bases de datos vía biológicos juegan un papel esencial en la anotación de los genes codificantes de proteínas derivadas de los enfoques de perfiles de alto rendimiento. Hay aproximadamente 547 recursos de bases de datos disponibles vía que se enumeran en la guía de recorrido (http://www.pathguide.org/). Aunque hay varios recursos de bases de datos vía bien curada y fiables como también se describe por nuestro grupo [48], se han realizado esfuerzos significativos para ampliar la cobertura vía biológica más allá de cualquier fuente de datos vía única. Esto se lleva a cabo con frecuencia mediante la integración de diferentes fuentes con el fin de construir modelos de integración de la vía de alta calidad sin sacrificar la calidad de los datos. Sin embargo, la integración de datos biológicos a partir de fuentes heterogéneas ha sido difícil debido a la variabilidad en el nivel sintáctico y semántico. la variabilidad sintáctica es debido a la heterogeneidad de la función molecular y formatos de datos de la ruta, los esquemas de representación y métodos de recuperación. la variabilidad semántica se debe a los nombres de las vías incompatibles, señalización de eventos y representaciones identificadores moleculares. Por ejemplo, diferentes bases de datos vía pueden optar por proporcionar información sobre las modificaciones posteriores a la traducción, las proteínas que interactúan dentro de un complejo, o localización celular. Por lo tanto todas estas limitaciones han inhibido el crecimiento de los modelos de integración de la vía de alta calidad [49-51]
.
Otra cuestión que surge cuando el objetivo de integrar datos de diferentes plataformas ómicas es que los resultados contradictorios se pueden obtener. Por ejemplo, en algunos tumores invasivos del músculo que se presentan en [52], el análisis de transcriptómica demostró que el nivel de ARNm de EGFR está regulado, mientras que el análisis proteómico no mostró expresión diferencial en el nivel de proteínas. Una explicación de la discrepancia puede ser la regulación de traducción.
En KEGG, categorización vía biológica está actualmente disponible para varios procesos celulares claves humanos [13]. -MIBC características específicas de mapeo (corregido en el nivel del subgrafo inducido por la utilización de la información de interacción de proteínas) para KEGG y la realización de análisis de enriquecimiento presentó un total de 15 vías (4 novedosa y 11 citadas en los estudios publicados). 68 de 122 proteínas candidatos literatura-minada de relevancia en el cáncer vesical infiltrante se identificaron como miembros de las vías identificadas. Esta habilitada para clasificar exhaustivamente las vías que permiten la preselección de los términos que se discuten individualmente en el contexto específico de MIBC.
Nos hemos centrado en la ampliación de nuestro conocimiento sobre el músculo neoplasia urotelial invasivo afectadas a nivel molecular mediante la asignación de conjuntos de datos moleculares ampliamente disponibles a vías para construir una red interactoma la utilización de fuentes de datos de dominio público. Al diferenciar las vías sobre la base de las vías descritas anteriormente y otras nuevas se obtuvieron 11 módulos que se conocían en el contexto de cáncer vesical invasión y 4 nuevas vías. Con respecto a los conocidos anteriormente vías de carcinoma de músculo invasivo de vejiga urotelial, nuestro análisis recuperada vías tales como MAPK vía de señalización, ErbB vía de señalización, las vías del ciclo celular y VEGF vía de señalización, por lo tanto, confirmar el enfoque de los sistemas de nivel para el fenotipo particular [3 , 12, 53, 54].
Por otro lado, los resultados interactome también recuperaron importantes vías que comprenden de vías de señalización, vías citoesqueleto remodelación y uniones neuromusculares. Tres vías moleculares fueron altamente significativas a partir del análisis, es decir, la regulación del citoesqueleto de actina, neurotrofina vía endocitosis y señalización.
Las neurotrofinas son una clase de proteínas estrechamente relacionados que controlan la función, la supervivencia y el desarrollo de las neuronas y tienen el potencial para activar familia de receptores de la tropomiosina relacionada con quinasa (TRK) y regular por disminución del factor de necrosis tumoral superfamilia (p75NTR) a través del cual /Akt, Ras /Raf /MAP quinasa, se activan NF-kappa B y Jun quinasa vías de señalización de PI3K. Trk-receptores con ligandos de neurotrofinas se han identificado como el inicio de la progresión del tumor, y la vía de señalización neurotrofinas-Trk ha sido reportado como un objetivo para la intervención terapéutica en el cáncer de próstata hormono-refractario (CPRH) y en los astrocitomas humanos, y, potencialmente, podrían desempeñar un papel en el carcinoma urotelial [55-58]. vías endocítica representan múltiples aberraciones en neoplasias humanas por ser fuertemente y bidireccionalmente conectada a las vías de señalización que podrían indicar transformaciones malignas de los tumores. Uno de sus reguladores, DAB2, también se ha notificado a ser prominente en los estadios avanzados de cáncer urotelial, donde una disminución en la expresión de la molécula se pudo observar en las etapas metastásicos, y se ha asociado con altas probabilidades de recurrencia y la vejiga de mortalidad de carcinoma [59 -61]. La desregulación de proteínas unidas a actina, a saber, p38, ATF3 y Rho familia de pequeñas GTPasas que están involucrados en la remodelación del citoesqueleto, hace que la motilidad celular aberrante que conduce a los fenotipos músculo invasivos y metastásicos en el cáncer [62-65]. Nuestro análisis pone de relieve el papel de la vía de remodelación del citoesqueleto que contiene integrinas, cadherinas y proteínas de adhesión. Las vías moleculares respectivos discutidos anteriormente nuevas vías abiertas para una mayor investigación del carcinoma urotelial con invasión muscular. Una de las rutas enriquecido que no mostró ninguna relación directa con el cáncer de vejiga era sinapsis serotoninérgico que contenía 12 moléculas de proteína (S3 Tabla).
Los bioinformática enfoque de declararse aquí involucrados integrar conjuntos de datos de dominio público disponibles en el contexto de la vejiga músculo- carcinoma invasivo en una red de interacción, y una correlación adicional a las fuentes vía biológica para revelar 15 vías como afectados en la enfermedad progresiva. Once de estas vías se discutió anteriormente en el contexto de MIBC. Hay que tener en cuenta que durante el uso de tales técnicas computacionales para integrar firmas moleculares de diferentes recursos, algunas cuestiones técnicas relacionadas con el uso de identificador global apropiado necesitan ser considerados. a.