Extracto
Antecedentes
-platino a base de quimioterapia estándar mejora la supervivencia del cáncer de ovario (OC ), pero la tasa de supervivencia a cinco años se mantiene por debajo del 50%. agentes antiangiogénicos (7,5 o 15 mg /kg de bevacizumab, Bev) más a la quimioterapia estándar mejoran la supervivencia libre de progresión (PFS) no la supervivencia global (SG) en ensayos controlados aleatorios (ECA) completados. La eficacia y seguridad de dos dosis de Bev + quimioterapia estándar siguen siendo controvertidos.
Métodos
MEDLINE, EMBASE, el Registro Cochrane Central de Ensayos Controlados Cochrane, bases de datos y se hicieron búsquedas en ClinicalTrials.gov. Los resultados de los ECA elegibles incluyen la SSA, SG y toxicidades. razón de riesgo (HR) y el riesgo relativo (RR) se utilizaron para el meta-análisis y se expresaron con intervalos de confianza del 95% (IC).
Resultados
Bev + quimioterapia mejoró la SLP (HR , 0,82; IC del 95%, 0,75 a la 0,89;
P
= .000) y OS (HR, 0,87; IC del 95%, 0,77 a la 0,99;
P = .026
) en recién OC diagnosticado (2 ensayos, 2776 pacientes), y la SSP (HR, 0,48; IC del 95%, 0,41 a la 0,57;
P
= .000) en OC recurrente (2 ensayos, 845 pacientes). Bev + quimioterapia aumenta el sangrado fuera del SNC (RR, 3,63; IC del 95%, 1,81 a la 7,29;
P = .000
), la hipertensión de grado ≥ 2 (RR, 4,90; IC del 95%, 3,83 a la 6.25;
P
= .000), tromboembolismo arterial (RR, 2,29; IC del 95%, 1,33 a la 3,94;
P = .003
), perforación gastrointestinal (RR, 2,90; IC del 95%, 1,44 a la 5,82;
P = .003
), y el grado de proteinuria ≥ 3 (RR, 6,63; IC del 95%: 3,17 a 13,88;
P
= .000). No se observó ninguna diferencia entre las dos dosis Bev de la SLP (HR, 1,04; IC del 95%, 0,88 a la 1.24) u OS (HR, 1,15; IC del 95%, 0,88 a 1,50), pero 15 mg /kg Bev aumento de la toxicidad
Conclusión
Bev + quimioterapia estándar progresión retardada para recién diagnosticado y OC recurrente y mejora de la supervivencia para OC recién diagnosticado. La dosis de 7,5 mg /kg parece ser óptimo para los pacientes OC recién diagnosticados con alto riesgo de progresión
Visto:. Zhou M, Yu P, Qu X, Y Liu, Zhang J (2013) ensayos de fase III la quimioterapia estándar con o sin bevacizumab para el cáncer de ovario: Un meta-análisis. PLoS ONE 8 (12): e81858. doi: 10.1371 /journal.pone.0081858
Editor: Goli Samimi, Kinghorn Centro del Cáncer, Instituto Garvan de Investigación Médica, Australia |
Recibido: 13 Agosto, 2013; Aceptado: 17 de octubre de 2013; Publicado: 4 de diciembre 2013
Derechos de Autor © 2013 Zhou et al. Este es un artículo de acceso abierto distribuido bajo los términos de la licencia Creative Commons Attribution License, que permite el uso ilimitado, distribución y reproducción en cualquier medio, siempre que el autor original y la fuente se acreditan
Financiación:. Este estudio fue apoyado por la Comisión de Educación de la provincia de Liaoning de China (Nº 20.060.973), el Proyecto de Ciencia y Tecnología de Planificación de la provincia de Liaoning de China (N ° 2007225009-1, 2011404013-9, 2011225019), y la Fundación Nacional de Ciencias Naturales de China (No. 81.372.532). Los donantes no tenía papel en el diseño del estudio, la recogida y análisis de datos, decisión a publicar, o la preparación del manuscrito
Conflicto de intereses:.. Los autores han declarado que no existen intereses en competencia
Introducción
Cada año, más de 200.000 mujeres son diagnosticadas con cáncer de ovario avanzado (OC); más de 100.000 mueren en todo el mundo [1]. La tasa de supervivencia a cinco años de la CO se mantiene por debajo del 50% [2]. terapias secuenciales se emplean para maximizar la duración y la calidad de vida. A pesar de la buena respuesta inicial a la estrategia de la quimioterapia estándar (platino y taxanos), la mayoría de las mujeres sufren de progresión de la enfermedad y requieren un tratamiento adicional.
La angiogénesis tumoral es fundamental en el desarrollo y progresión de la OC y es un objetivo ideal para los enfoques de tratamiento moleculares [3,4]. Bevacizumab (BEV), un anticuerpo monoclonal humanizado que se une específicamente VEGF, evitando así la activación de sus receptores [5]. Bev se ha mostrado prometedor en muchos tumores sólidos humanos como el de colon [6], renal [7] y de pulmón [8] Los carcinomas. Monk et al. informó por primera vez un beneficio clínico significativo de Bev de la recidiva del OC [5]. Sobre la base de esta evidencia, diversos estudios investigaron la eficacia y seguridad de Bev + quimioterapia estándar en OC [9-17], lo que llevó a la fase III de ensayos clínicos aleatorios (ECA) que combina Bev con la quimioterapia estándar en pacientes postoperatorios con OC en el GOG -0218 [18], ICON7 [19], los océanos [20] y [21] AURELIA estudios. Aunque significativamente más tiempo de supervivencia libre de progresión (SLP) se demostró en todos los estudios, la mejora en la supervivencia global (SG) de Bev + quimioterapia estándar no se confirmó. Estos estudios también variaron en los resultados para los pacientes en diferentes subgrupos después de la estratificación de acuerdo a los factores pronósticos. Las dosis de Bev eran 15 mg /kg en todos los estudios, excepto para el estudio ICON7 en el que la dosis fue de 7,5 mg /kg, lo que elevó la cuestión de si dosis afecta a la eficacia y la seguridad. Por lo tanto, nuestra meta-análisis evaluó la eficacia y seguridad de la adición de Bev a la quimioterapia estándar, y diferentes beneficios clínicos y toxicidades entre dos dosis.
Métodos
Selección de Estudios
El MEDLINE, EMBASE, el Registro Cochrane central de Ensayos Controlados Cochrane, bases de datos y bases de datos ClinicalTrials.gov fueron revisados de forma independiente de sus fechas de inicio y julio de 2013, por Mingyi Zhou y Ping Yu, que han buscado en "los tumores de ovario" y, o bien "bevacizumab" o "Avastin." Sólo los estudios humanos y los ECA publicados en Inglés fueron elegibles. Los resúmenes e información de conferencias, también se recogieron de forma independiente. Los estudios que cumplieron se incluyeron los siguientes criterios: (1) prospectivo aleatorizado de fase III de ensayos que incluyeron pacientes con OC después de la cirugía inicial; y (2) el tratamiento con quimioterapia estándar, con o sin Bev. Evaluación de la calidad de los trabajos se llevó a cabo de forma independiente por nosotros, que utiliza los siete puntos de Jadad sistema de clasificación [22].
La recolección de datos
Este meta-análisis evaluó la SSA, SG y toxicidades. La siguiente información se extrajo de cada estudio: nombre del primer autor, año de publicación, etapa de juicio, la intervención, el punto final primario, y criterios de valoración secundarios. Para SLP y la SG, los cocientes de riesgos (CR) y los intervalos de confianza (IC 95%; en todos los casos citados aquí) se derivaron de cada documento directamente. SLP se calcula a partir de la aleatorización hasta la progresión de la enfermedad o la muerte; OS se calcula a partir de la asignación al azar hasta la muerte. progresión de la enfermedad se definió según los criterios de evaluación de respuesta en tumores sólidos criterios (RECIST), el deterioro global de la salud y el aumento de nivel de CA-125 sin progresión aislado. Para toxicidades, los números y las tasas de eventos fueron extraídos de documentos. Las toxicidades fueron clasificados de acuerdo con los Criterios de Terminología Común para Eventos Adversos, versión 3.0.
análisis El análisis estadístico
agrupado estadístico de la SSA, SG y la toxicidad se realizaron con el software STATA 11.0. Para SLP y la SG, horas y IC derivados de trabajos se agruparon. Para efectos tóxicos, los riesgos relativos (RR) e IC se calcularon de acuerdo a los datos derivados de cada papel. La heterogeneidad estadística entre los ensayos se evaluó con Cochrane de
Q
estadística, y la inconsistencia se cuantificó con el
I
2 Estadística [100% x (Q - df) /Q] [23] .
P Hotel & gt; 0,05 fue considerado para indicar la homogeneidad. Poner en común las HR y RR, se utilizó un modelo de efectos fijos para la homogeneidad, y un modelo de efectos aleatorios para la heterogeneidad. También se investigó si el beneficio clínico de Bev + quimioterapia estándar para OC recién diagnosticado podría verse afectada por diferentes factores pronósticos, como la etapa del cáncer, tamaño de la lesión residual, la edad del paciente, el grado del tumor, y la puntuación de estado de rendimiento. Lamentablemente, sólo se realizaron PFS estratificados, como los CRI estratificadas y entidades de crédito del sistema operativo no fueron publicados hasta ahora.
También investigó si las dos dosis Bev (7,5 mg /kg y 15 mg /kg) fueron significativamente diferentes en eficacia. Se extrajeron los datos en bruto de los papeles y los CRI calculados y los elementos de configuración utilizando un algoritmo previamente especificado de los cálculos preferidas [24]. Se utilizó una χ
2 prueba para comparar las tasas de eventos adversos entre las dos dosis. Los análisis se realizaron utilizando el software SPSS, versión 16.0.
P Hotel & lt; 0,05 fue considerado estadísticamente significativo.
Resultados
Los pacientes
Los 4 ECA incluidos aquí se asignaron al azar, multicéntrico, ciego, controlado eliminadas III de ensayos [18-21]. El GOG-2018 [18] y ICON7 [19] estudios evaluaron Bev + quimioterapia estándar como terapia adyuvante para OC recién diagnosticado después de la cirugía inicial. Los océanos [20] y AURELIA [21] estudios evaluaron Bev + quimioterapia estándar en OC recurrente platino-sensible y resistente al platino. Figura 1 se detalla el proceso de selección.
Un total de 3.621 pacientes fueron considerados en el meta-análisis, de los cuales 1.808 recibieron Bev + quimioterapia estándar, y 1.813 recibieron sólo quimioterapia estándar. En el grupo de quimioterapia Bev + estándar, aunque tanto la terapia Bev-inicial (Bev añadió en ciclos 2-6) y Bev-a lo largo de la terapia (BEV añadió en ciclos 2-22) fueron realizadas en el estudio GOG-0218, sólo los pacientes que recibieron Bev-durante todo el tratamiento estuvieron involucrados en nuestro meta-análisis, por dos razones: (a) los resultados del estudio GOG-0218 mostraron un beneficio clínico significativo en el brazo Bev-durante todo el tratamiento en lugar de el grupo de terapia inicial Bev-[18]; y (b) esta decisión redujo la heterogeneidad, ya que a lo largo de Bev-terapia se aplica sólo en el estudio ICON7. Jadad puntuaciones de los 4 ECA fueron 6-7 que significaba que eran papeles con alta calidad. Los detalles se muestran en la Tabla 1.
GOG-0218 2011
[18]
ICON7 2011
[19]
OCEANS 2012
[20]
AURELIA 2012
[21]
Variables principales de PointOS finales pointPFSPFSPFSPFSSecondary, QoLOS, rateOS de respuesta, la ORR, la duración mediana de responseORR, OS, la calidad de vida, la seguridad y la tolerabilityPopulation (tratamiento /control) 1248 (623/625) 1528 (764/764 ) 484 (242/242) 361 (179/182) StratificationStage /debulkingStage III ≤1cm o Etapa III & gt; 1 cm o está en estadio I a III IVStage ≤ 1 cm o I-III & gt; 1 cm o IV y IIISurgery etapa inoperable en recaída o sin cirugía en relapseNRAge & lt; 60 años o 60-69 años o & gt; 70 años & lt; 60 años o 60-69 años o & gt; 70 años & lt; 65 años o ≥65 años & lt; 65 años o ≥65 yrTumor gradeGrade 1 o grado 2 o grado 3Grade 1-2 o Grado 3NRNRGOG /ECOG PS PSGOG 0 ó 1 GOG PS /PS 2ECOG 0 o ECOG PS 1 /2ECOG PS 0 o ECOG 0 1ECOG PS o PS ECOG 1 /2Tiempo para iniciar la quimioterapia después de la operación intervalTime /Plat.-libre para iniciar la operación de post chemotherapyTime para iniciar la quimioterapia (& lt; 4 o & gt; 4 semanas después de la cirugía) intervalo libre de Plat. (6-12 o & gt; 12 meses) Plat.- & lt intervalo libre; 6 duración monthsChemo /Bev en el brazo (s) experimental ciclos 1-6: El carboplatino AUC 6, paclitaxel 175 mg /m
2, Bev 15 mg /kg (comenzando en el ciclo 2), Q3W; Ciclo 7-22: Bev 15 mg /kg q3wCycles 1-6 /18: El carboplatino AUC 6, paclitaxel 175 mg /m
2, Bev 7,5 mg /kg, q3wCarboplatin AUC 4, gemcitabina 1000 mg /m
2, Bev 15 mg /kg, q21dPaclitaxel 80 mg /m
2 días y 1, 8, 15, 22 Q4w, Topotecan 4 mg /m
2 días 1, 8, 15 Q4w (o 1,25 mg /m
2, 1-5 días Q3W), PLD 40 mg /m
2 días y 1 Q4w, Bev 15 mg /kg q3wChemo duración en el brazo (s) de control Ciclos 1-6: El carboplatino AUC 6, paclitaxel 175 mg /m
2, Placebo (comenzando en el ciclo 2), Q3W; Ciclo 7-22: Placebo q3wCycles 1-6 /18: El carboplatino AUC 5/6, paclitaxel 175 mg /m
2, 4 q3wCarboplatin AUC, gemcitabina 1000 mg /m
2, Placebo q3wPaclitaxel 80 mg /m
2 días y 1, 8, 15, 22 Q4w, Topotecan 4 mg /m
2 días 1, 8, 15 Q4w (o 1,25 mg /m
2, 1-5 días), Q3W PLD 40 mg /m
2 días y 1 q4wTable 1. Características de 4 ECA
Abreviaturas: AUC. = área bajo la curva; Bev = Bevacizumab; BP = presión arterial; GCIG intergrupo = cáncer ginecológico; GOG = grupo de oncología ginecológica; NR = No se informó; La ORR = tasa de respuesta global; OS = supervivencia global; PD = enfermedad progresiva; PFS = supervivencia libre de progresión; plat = platino.; estado = rendimiento PS; CV = calidad de vida; Los criterios RECIST = evaluación de respuesta en tumores sólidos. Descargar CSV CSV
PFS
mejora de la SSA fue visto con Bev + quimioterapia estándar como terapia adyuvante para OC recién diagnosticado después de la cirugía inicial (HR: 0,82; IC: 0.75 a la 0,89,
P
= .000, modelo de efectos fijos; GOG-0218 y Icon7 estudios: 2776 pacientes,
I
2 = 45,9%,
P = .174
; Figura 2A). Mejora de la SSA también se observó en Bev + quimioterapia estándar para el platino-sensible y resistente al platino OC recurrente (HR: 0,48; IC: 0,41 a la 0,57;
P = .000
, modelo de efectos fijos, los océanos y los AURELIA estudios: 845 pacientes,
I
2 = 0,0%,
P = 0,959
; Figura 2B)
(A) horas de la supervivencia libre de progresión. GOG-0218 y ICON7; (B) horas de la supervivencia libre de progresión para los océanos y AURELIA; (C) horas de supervivencia global para GOG-0218 y ICON7. Bev: bevacizumab; quimio:. quimioterapia
OS de prueba
Entre los pacientes con diagnóstico reciente de OC después de la cirugía inicial, no se observó ninguna diferencia significativa entre la quimioterapia Bev + estándar y control de armas en GOG-0218 o ICON7 separadamente. Sin embargo, mejora de la SG fue visto con Bev + quimioterapia estándar después de la puesta en común HR (HR: 0,87; IC: 0.77 a la 0,99,
P = .026,
modelo de efectos fijos; GOG-0218 y Icon7 estudios, 2776 pacientes ;
I
2 = 0,0%,
P = 0,731
; Figura 2C). OCÉANOS no encontró diferencias significativas en recursos humanos para el sistema operativo entre los dos grupos (HR: 1,03; IC: 0.79 a la 1,33;
P Hotel & gt; 0,05). Como no se alcanzó el punto final OS hasta ahora en AURELIA [21], no pudimos horas Piscina al de OS en OC recurrente.
El análisis de subgrupos
Estimación del efecto de Bev (frente al control ) en la SSP para OC recién diagnosticada (GOG-0218 y ICON7) se estratificó de acuerdo con diversos factores pronósticos (Figura 3).
Bev: bevacizumab; quimioterapia: la quimioterapia; FIGO: Federación Internacional de Ginecología y Obstetricia; . HR: cociente de riesgos instantáneos
etapa del cáncer y tamaño de la lesión residual
Tanto los pacientes con alto riesgo de progresión (FIGO III, macroscópicos & gt; 1 cm y IV) o con bajo riesgo. para la progresión (FIGO I-II y III, macroscópica ≤ 1 cm) se benefició de Bev + quimioterapia estándar (alto riesgo: HR: 0,72; IC: 0,63 a la 0,82;
P = 0,001
; bajo riesgo: HR : 0,77; IC:.. 0.66 a la 0,89,
P
= 0,001)
Edad
Los pacientes menores de 70 años se beneficiaron de Bev + quimioterapia estándar (& lt; 60 yr: HR: 0,77; IC: 0.66 a la 0,90, p = 0,001; 60-69 años: HR: 0,76; IC: 0,63 a la 0,91;
P = .003
). Sin embargo, ningún beneficio significativo se observó en pacientes de 70 años o más (HR: 0,74; IC: 0,54 a la 1,02;
P = .067)
..
El grado del tumor
Tanto los pacientes en alto grado tumoral o en bajo grado tumoral podrían beneficiarse de Bev + quimioterapia estándar (de alto grado: HR: 0,76; IC: 0,67 a la 0,87;
P = .000
; bajo grado: HR: 0,71; IC: 0,55 a 0,91;
P = .007
)
puntuación de Grado de actividad
puntuación de Grado de actividad a que se refiere el bienestar general de los pacientes, con más saludable.. pacientes que tienen puntuaciones más bajas. Por lo tanto, los pacientes en mal estado se beneficiaron de Bev + quimioterapia estándar (HR: 0,68; IC: 0.59 a la 0,79;
P = .000
); mientras que no se observó ningún beneficio significativo en pacientes de buen aspecto (HR: 0,87; IC 0,73 a la 1,03;
P = .103
).
Las toxicidades
toxicidades comunes relacionados con Bev incluyen hipertensión, proteinuria, sangrado y tromboembolismo arterial /venosa (ATE /TEV). Frecuencia de aparición y la gestión de las toxicidades de Bev en una variedad de otros tumores sólidos ha sido descrita en detalle [25]. toxicidades seleccionados a partir de los 4 ECA se detallan en la Tabla 2. El metanálisis encontró que la adición de Bev condujo a un mayor riesgo de sangrado fuera del SNC (RR, 3,63; IC, 1,81 a 7,29;
P =
. 000), la hipertensión de grado ≥ 2 (RR, 4,90; IC, 3,83 a la 6.25;
P
= .000), ATE (RR, 2,29; IC, 1,33 a la 3,94;
P
= .003), perforación gastrointestinal (GIP) (RR, 2,90; IC, 1,44 a la 5,82;
P = .003
), y proteinuria de grado ≥3 (RR, 6,63; IC, 3,17 a la 13.88;
P
= .000). Los dos brazos no mostraron diferencias significativas en las tasas de otras toxicidades, incluyendo hemorragia en el SNC, TEV, la neutropenia de grado ≥ 4, neutropenia febril, fístula o absceso, complicaciones de cicatrización de heridas, reversible posterior leucoencefalopatía síndrome, y la insuficiencia cardíaca congestiva de grado ≥ 2 (Figura 4).
intervenciones prueba gratis clínicos
Tamaño de la muestra
fuera del SNC sangrado (grade≥3)
SNC sangrado
hipertensión (grade≥2)
ATE
TEV
GIP (grade≥2)
neutropenia (grade≥4)
neutropenia febril
proteinuria (grade≥3)
fístula o absceso
cicatrización de heridas complication
RPLS
CHF(grade≥3)
No.
%
No.
%
No.
%
No.
%
No.
%
No.
%
No.
%
No.
%
No.
%
No.
%
No.
%
No.
%
No.
%
GOG-0218
[18]CP+Bev15->608132.120.3313922.940.7416.7162.638563.3264.3101.6NRNR18310.2NRNRCP+placebo60150.800437.250.8355.871.234757.7213.540.7NRNR172.800NRNRICON7
[19]CP +Bev7.5->7459120.271361827450610112317212.841613750020.3CP75320.300162.1111.531430.41141515210.171162.10030.4OCEANS
[20]CG+Bev15->247145.720.84317.472.8104.0005120.641.6218.541.620.831.231.2CG+placebo23320.910.410.420.962.6005121.941.720.910.4000020.9AURELIA
[21]CT+Bev17910.6NRNR3620.142.252.842.2NRNRNRNR1910.642.20010.610.6CT18210.6NRNR126.60084.400NRNRNRNR10.600000010.6
I
2
(%)0.00.083.418.12.10.00.00.031.939.037.70.00.0RR3.633.424.902.291.322.901.081.276.631.701.484.230.98(95%CI)(1.81,7.29)(0.72,16.35)(3.84,6.25)(1.33,3.75)(0.995,1.82)(1.45,5.82)(0.99,1.18)(0.84,1.90)(3.17,13.88)(0.73,3.97)(0.85,2.57)(0.72,25.03)(0.32,3.05)
P
0.0000.1230.0000.0030.0540.0030.0860.2560.0000.2170.1690.1120.976Table . 2. Los eventos adversos seleccionados para Bev en los ensayos de cáncer de ovario fundamentales: GOG-0218, Icon7, los océanos y AURELIA
Abreviaturas: ETA = tromboembolismo arterial; Bev = Bevacizumab 7.5 o 15 mg /kg; CG = carboplatino y gemcitabina; SNC = sistema nervioso central; insuficiencia cardíaca congestiva = CHF; CP = carboplatino y paclitaxel; CT = quimioterapia; GIP = perforación gastrointestinal; NR = no registrado; SLPR = síndrome de leucoencefalopatía posterior reversible; RR = riesgo relativo; TEV = tromboembolismo venoso. Descargar CSV CSV
Bev: bevacizumab; quimioterapia: la quimioterapia; ICC: insuficiencia cardíaca congestiva; SNC: sistema nervioso central; SLPR: síndrome de leucoencefalopatía posterior reversible; RR:. Riesgo relativo
Influencia de la dosis Bev
Dosis de Bev se aplicó en dosis de 15 mg /kg en el estudio GOG-0218 y 7,5 mg /kg en el ICON7 estudiar para los pacientes con diagnóstico reciente de OC. Los resultados tanto en papeles concluido y nuestra meta-análisis indican, que los pacientes con alto riesgo de progresión (FIGO III, macroscópicos & gt; 1 cm y IV) eran la principal población que se beneficiaron de Bev + quimioterapia estándar. Por lo tanto, se intentó investigar la eficacia y seguridad de Bev estratificado por dosis en pacientes con alto riesgo relativo de progresión (FIGO III, macroscópicos & gt; 1 cm y IV). Lamentablemente, el estudio GOG-0218 sólo proporcionó las curvas de SLP y la SG que participan todos los pacientes con FIGO III-IV. Así que los pacientes (FIGO III, macroscópica ≤ 1 cm) no se separan.
curvas PFS de los pacientes estratificados por dosis Bev se muestran en la Figura 5A. Para los grupos de control, PFS mediana fueron de 11,3 y 11,5 meses en ICON7 y los estudios GOG-0218 por separado (HR, 1,14; IC, 0,96 a la 1,34). Por Bev + brazos de quimioterapia estándar, la mediana de SLP fue de 16,5 meses para los pacientes con 7,5 mg /kg Bev y 15,6 meses para los pacientes con 15 mg /kg Bev (HR, 1,04; IC, 0,88 a la 1.24).
( A) curvas de supervivencia libre de progresión; (B) Curvas de supervivencia global; y (C) la incidencia de toxicidad entre 7,5 mg /kg y 15 mg /kg Bev. Negro
P
: La incidencia de toxicidad entre ICON7 y GOG-0218 de control de armas; rojo
P
: La incidencia de toxicidad entre 7,5 mg /kg y 15 mg /kg de bevacizumab + brazos de quimioterapia estándar. ATE: tromboembolismo arterial; Bev: bevacizumab; SNC: sistema nervioso central; HR: cociente de riesgos instantáneos; GIP: perforación gastrointestinal; OS: la supervivencia global; PFS: la supervivencia libre de progresión; TEV:. Tromboembolismo venoso
El sistema operativo curvas de pacientes estratificados por la dosis Bev se muestran en la Figura 5B. A pesar de que la diferencia existente entre los dos brazos de control (HR, 1,60; IC, 1.24 a 2.6), no se mostró ninguna diferencia significativa entre las dos dosis Bev + brazos de quimioterapia estándar (HR, 1,15; IC, 0,88 a 1,50).
Los pacientes que recibieron 15 mg /kg Bev en el estudio GOG-0218 sufrieron más toxicidades que con 7,5 mg /kg en el estudio Bev ICON7. No se observaron diferencias entre las tasas de GIP y la proteinuria en los pacientes en grupos de control de Icon7 y GOG-0218 estudios (χ
2 = 3,841,
P = .050
; χ
2 = 3,233,
P = .072
); Sin embargo, las tasas de GIP y la proteinuria en pacientes que recibieron 15 mg /kg Bev fueron significativamente mayores que con 7,5 mg /kg Bev (χ
2 = 4.833,
P = .028
; χ
2 = 5,652,
P = .017
). La incidencia de complicaciones de cicatrización de heridas ATE y no eran consistentes con otras toxicidades. Los pacientes que recibieron 7,5 mg /kg Bev sufrieron complicaciones de cicatrización de heridas que con 15 mg /kg Bev (Figura 5C) y más ATE.
Discusión
Para la terapia adyuvante del OC recién diagnosticado después de la cirugía inicial (ICON7 y los estudios GOG-0218), Bev + quimioterapia estándar de reducción en el riesgo de progresión en un 18%. Para OC recurrente después de la quimioterapia basada en platino (océanos y estudios de AURELIA), Bev + quimioterapia estándar de reducción en el riesgo de progresión en un 52%. La diferencia entre las tasas de reducción sugiere que los pacientes con OC recurrente consiguen más beneficios. Para la terapia adyuvante en OC recién diagnosticado después de la cirugía inicial (estudios ICON7 y GOG-0218), Bev + quimioterapia estándar de reducción en el riesgo de muerte en un 13%. Este resultado era incompatible con las derivadas por separado a partir de estudios ICON7 y GOG-0218, en la que se muestra de manera significativa OS mejorado ni en el análisis primario ni el análisis actualizado. Mejora OS tampoco se observó en el meta-análisis publicados en 2011 [26] y marzo de 2013 [27], debido a que algunos datos actualizados no se habían tenido en cuenta. Varias explicaciones para esta variación se nos ocurrió. En primer lugar, los datos actualizados no estaban disponibles cuando Gaitskell, et al. [26] realizó su meta-análisis, pero Ye y Chen [27] no ha utilizado los CR actualizadas del sistema operativo con motivo desconocido. En segundo lugar, nuestro meta-análisis amplifica el tamaño de la muestra mediante la agrupación de los datos. En tercer lugar, esta diferencia sugiere que más estudios prospectivos deberían estar obligados a investigar si el sistema operativo podría mejorarse a través Bev + quimioterapia estándar.
Además, nuestros análisis incluyó subgrupos para OC recién diagnosticados de acuerdo a los factores pronósticos. En primer lugar, encontramos dos pacientes con alto riesgo y de bajo riesgo para la progresión se beneficiaron de la adición de Bev, mientras que en el estudio ICON7, no se observó ningún beneficio de la adición de Bev en pacientes con bajo riesgo de progresión. Esta variación puede deberse a las diferentes definiciones de bajo riesgo de progresión en el GOG-0218 y los estudios Icon7. No sólo los pacientes definidos como FIGO III, macroscópica ≤1 cm, pero también pacientes definidos como FIGO I-II se colocaron en el subgrupo de bajo riesgo ICON7. En segundo lugar, encontramos pacientes que tenían menos de 70 años de edad beneficiado de Bev + quimioterapia estándar en lugar de los pacientes que tenían 70 años de edad o más, y los papeles sobre otros tumores malignos han informado de que los pacientes de mayor edad sufrieron más efectos secundarios y menos beneficios de Bev [ ,,,0],28,29]. En tercer lugar, encontramos pacientes con ambos grados de alta y baja tumorales beneficiado de la adición de Bev, mientras que ICON7 mostró ningún beneficio de la adición de Bev en pacientes con tumores en grados inferiores. En cuarto lugar, encontramos pacientes en mal estado se beneficiaron de la adición de Bev en lugar de los pacientes en buen estado, lo cual fue consistente con los resultados para el cáncer de pulmón no de células pequeñas [30].
La adición de Bev se asoció con mayor incidencia de toxicidades (no hemorragia en el SNC, hipertensión de grado ≥2, ATE, GIP, y proteinuria de grado ≥3) en comparación con la quimioterapia estándar. Estas toxicidades fueron similares a las observadas en otros tumores malignos, tales como cáncer metastásico de colon [6], no de células pequeñas de cáncer de pulmón [30], y el cáncer de mama [31 a 34].
La dosis de Bev es otro factor a considerar. Para el GOG-0218 y los estudios Icon7, en el que los pacientes habían OC recién diagnosticado, Bev dosis fueron de 15 mg /kg y 7,5 mg /kg, respectivamente. La eficacia fue muy similar para las dos dosis. Para la SSP, diferencia existía ni entre los dos brazos de control ni dos dosis Bev + armas de quimioterapia estándar. Para el sistema operativo, se demostró diferencia entre dos brazos de control en lugar de dos dosis Bev + armas de quimioterapia estándar. Los pacientes con bajo riesgo de progresión (FIGO III, macroscópica ≤ 1 cm) también participaron en el estudio GOG-0218. Por lo que el beneficio del sistema operativo de armas de quimioterapia en el estudio GOG-0218 fue más que el estudio ICON7, y las dos curvas del estudio GOG-0218 no fueron diferentes. Curvas que participan sólo los pacientes con alto riesgo de progresión del estudio GOG-0218 no estaban disponibles. Por otra parte, el sistema operativo para los pacientes con alto riesgo de progresión en el estudio ICON7 fue inferior a todos los pacientes (pacientes con alto riesgo de progresión: HR, 0,64; IC, 0,48 a la 0,85; todos los pacientes: recursos humanos, aún no alcanzado) [19 ]. Esto sugiere que el sistema operativo para los pacientes con alto riesgo de progresión sería menos de todos los pacientes. No se observaron diferencias en la SG entre las dos dosis Bev + quimioterapia estándar. Esto indicó que, a pesar de que sólo los pacientes con alto riesgo de progresión participaron, 15 mg /kg Bev podría no ser demostrado prolongar OS de 7,5 mg /kg Bev. Para la mediana de SLP de pacientes que reciben 7,5 mg /kg en Bev ICON7, la curva derivada del artículo original (PFS media: 16,0 meses) varió del que se muestra en la Figura 5A (16,5 meses). Sin embargo, para el brazo de control, en el documento original informó 10,5 meses y las curvas en la Figura 5A estima en 11,3 meses. Por lo tanto, la tendencia y la importancia clínica no fue influenciado. Además, 15 mg /kg Bev lleva más toxicidad que lo hizo 7,5 mg /kg Bev excepción de ATE y las complicaciones de cicatrización de heridas. Además, la terapia de mantenimiento de Bev fue de 9 meses en el estudio, pero ICON7 12 meses en el estudio GOG-0218. Teniendo en cuenta la toxicidad y precio, las dosis de 7,5 mg /kg es más rentable que la de 15 mg /kg Bev.
Por último, nuestro meta-análisis fue limitado por el número de artículos incluidos, que eran demasiado pocos para poder Begg de y pruebas de Egger para el sesgo de publicación y la sensibilidad.
En conclusión, nuestro meta-análisis sugiere que Bev + estándar de quimioterapia retraso en la progresión y mejora de la supervivencia para el cáncer de ovario recientemente diagnosticado después de la cirugía inicial, y que la adición de Bev retrasan la progresión para el cáncer de ovario recurrente después de la quimioterapia basada en platino. También encontramos 7,5 mg /kg Bev ser una dosis óptima para los pacientes OC recién diagnosticados con alto riesgo de progresión.
Apoyo a la Información
Lista de verificación S1. Lista de verificación
PRISMA.
doi: 10.1371 /journal.pone.0081858.s001 gratis (DOC)
Figura S1. Diagrama de Flujo
PRISMA.
doi: 10.1371 /journal.pone.0081858.s002 gratis (DOC)
Reconocimientos
Agradecemos Asociado Prof. Zhe Sun del Centro de Servicio de Oncología Quirúrgica, Departamento de Cirugía general, primer hospital Afiliado, Universidad médica de china por sus sugerencias en el análisis estadístico.