Extracto
La asociación entre los bloqueadores de los receptores de angiotensina (ARB) y el cáncer es polémica con meta-análisis de ensayos controlados aleatorios y estudios observacionales informan resultados contradictorios. Por lo tanto, el objetivo de este estudio fue determinar si los ARA se asocian con un mayor riesgo global de los cuatro tipos de cáncer más comunes, a saber, pulmón, colorrectal, de mama y de próstata, y para explorar estos efectos por separado para cada tipo de cáncer. Se realizó un estudio de cohorte retrospectivo utilizando un análisis de casos y controles anidados dentro de la base de datos de Reino Unido (UK) Práctica General de Investigación. Se conformó una cohorte de pacientes con prescripción de fármacos antihipertensivos entre 1995, año en el primer ARB (losartán) entró en el mercado del Reino Unido, y 2008, con un seguimiento hasta el 31 de diciembre de 2010. Los casos fueron pacientes con nuevo diagnóstico de pulmón, colorrectal, de mama y el cáncer de próstata durante el seguimiento. Se utilizó la regresión logística condicional para estimar las razones de tasas ajustadas (RR) y los intervalos de confianza del 95% (IC) de la incidencia de cáncer, comparando cada vez utilización de los ARA con el uso cada vez de diuréticos y /o betabloqueantes. La cohorte incluyó 1,165,781 pacientes, durante los cuales 41.059 pacientes fueron diagnosticados con uno de los cánceres en estudio (tasa de 554 /100.000 personas-año). Cuando se compara con diuréticos y /o betabloqueantes, siempre uso de los ARA II no se asoció con una mayor tasa de cáncer en general (RR: 1,00; IC del 95%: 0,96 a 1,03) o con cada sitio del cáncer por separado. El uso de inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina y antagonistas del calcio se asoció con un aumento de la tasa de cáncer de pulmón (RR: 1,13; IC del 95%: 01.06 a 01.20 y RR: 1,19; IC del 95%: 1.12 a 1.27, respectivamente). Este estudio proporciona evidencia adicional de que el uso de los ARA II no aumenta el riesgo de cáncer en general o de cualquiera de los cuatro principales tipos de cáncer. Se necesita investigación adicional para investigar más a un posible aumento del riesgo de cáncer de pulmón con inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina y antagonistas del calcio
Visto:. Azoulay L, Assimes TL, Yin H, Bartels DB, Schiffrin EL, S Suissa (2012) uso a largo plazo de los receptores de la angiotensina y el riesgo de cáncer. PLoS ONE 7 (12): e50893. doi: 10.1371 /journal.pone.0050893
Editor: Kin Lau Mang, la Universidad China de Hong Kong, Hong Kong
Recibido: 20 Septiembre, 2012; Aceptado: 26 Octubre 2012; Publicado: December 12, 2012
Derechos de Autor © 2012 Azoulay et al. Este es un artículo de acceso abierto distribuido bajo los términos de la licencia Creative Commons Attribution License, que permite el uso ilimitado, distribución y reproducción en cualquier medio, siempre que el autor original y la fuente se acreditan
Financiación:. Este estudio fue financiado por subvenciones de los Institutos canadienses de Investigación en Salud (CIHR), Boehringer Ingelheim, y la Fundación canadiense para la Innovación (CFI). Los proveedores de fondos tenido ningún papel en el diseño del estudio, la recogida y análisis de datos, decisión a publicar, o la preparación del manuscrito
Conflicto de intereses:. Tenemos los siguientes intereses. Este estudio fue financiado en parte por Boehringer Ingelheim. Dorothee Bartels es un empleado de Boehringer Ingelheim. Ernesto Schiffrin sirvió como consultor para Takeda y Daiichi Sankyo-, y se sirve en las juntas asesoras de Takeda. Samy Suissa habló en simposios organizados por Boehringer Ingelheim (en el campo de la EPOC, no hipertensión). No hay patentes, productos en desarrollo o los productos comercializados para declarar. Esto no altera la adhesión de los autores a todas las políticas de PLoS ONE sobre los datos y compartir materiales.
Introducción
La asociación entre los bloqueadores del receptor de angiotensina (ARB) y el cáncer es controvertido. Un meta-análisis de ocho ensayos controlados aleatorios (ECA) publicados en 2010 encontró que los BRA pueden asociar con un modesto aumento en el riesgo de nuevos diagnósticos de cáncer (riesgo relativo: 1,08; intervalo de confianza del 95% (IC): 01/01 a 01/15) [ ,,,0],1]. Por el contrario, una mayor metaanálisis de 70 ECA publicado más tarde ese año no encuentran que los ARA II o cualquier otro agente antihipertensivo, cuando se utiliza en monoterapia, se asoció con un mayor riesgo de cáncer [2]. Sin embargo, se observó un aumento del riesgo de cáncer en el subgrupo de pacientes que recibieron una combinación de ARA II e inhibidores de la angiotensina-la enzima convertidora de (IECA) (odds ratio (OR): 1,14; IC del 95%: 1.4 a 1.24), aunque esto efecto fue impulsado en gran medida por el ensayo ONTARGET y ya no fue significativa cuando se analizaron con un modelo de efectos aleatorios [2]. La Administración de Alimentos y Fármacos de Estados Unidos también se llevó a cabo su propia meta-análisis de 31 ECA y no encontró diferencias en la tasa de cáncer en usuarios de ARB en comparación con los usuarios de otros agentes antihipertensivos (riesgo relativo: 0,99; IC del 95%: 0,92 a 1,06) [ ,,,0],3].
Los mencionados metaanálisis tienen varias limitaciones metodológicas. En primer lugar, que se basaban en los ECA donde el cáncer no era el resultado primario de interés. En segundo lugar, no se consideraban latencia. Por último, no se identificaron claramente si el exceso de riesgo fue uniforme en todos los tipos de cáncer o derivados de un subconjunto de sitios. La primera meta-análisis de los datos del informe hizo por separado para los de pulmón, próstata y cáncer de mama, la búsqueda de un riesgo significativamente elevado sólo para el cáncer de pulmón (riesgo relativo: 1,25; IC del 95%: 1,05 a 1,49), pero los riesgos con otros tipos de cáncer eran todos numéricamente elevada [1]. . De este modo, mientras que el cáncer de pulmón puede parecer que se destacan, las magnitudes de los riesgos no descartan una posible asociación con el cáncer en general y otros tipos de cáncer, en particular
Cuatro estudios observacionales [4] - [7] han sido realizado desde la publicación de los primeros metaanálisis [1], [2]. Estos estudios produjeron resultados contradictorios, que van desde una disminución del riesgo en un estudio [5], ninguna asociación en otros dos [4], [7], y un mayor riesgo en el cuarto estudio [6].
Así , el objetivo principal de este gran estudio poblacional fue evaluar si el uso de los ARA se asocia con un mayor riesgo global de los cánceres de pulmón, colorrectal, de mama y de próstata juntos. Un objetivo secundario fue evaluar si un aumento del riesgo es evidente en cualquiera de estos cuatro tipos de cáncer más comunes de forma individual.
Métodos
Fuente de datos
Este estudio se realizó utilizando el general práctica Research Database (GPRD), una base de datos de atención primaria del Reino Unido (UK) [8]. La GPRD contiene el historial médico de atención primaria completa para una muestra representativa de los ciudadanos del Reino Unido inscrito en más de 650 consultas de medicina general y suman más de 12 millones [9]. La clasificación de lectura es utilizado para entrar en los diagnósticos y procedimientos médicos, y un diccionario de drogas codificado basado en el Diccionario Autoridad precios de la prescripción Reino Unido se utiliza para las prescripciones de grabación. Múltiples estudios han confirmado la validez de la exposición a medicamentos y diagnósticos en el GPRD [10] - [13]
Declaración de Ética
El Comité Científico Asesor Independiente de la GPRD y el Comité de Ética de Investigación de la. el Jewish general hospital, Montreal, Canadá, aprobó el protocolo de estudio.
estudio de la población
Se realizó un estudio de cohorte basado en la población mediante un análisis de casos y controles anidados. La cohorte consistió en todos los pacientes que prescriben un agente antihipertensivo entre el 1 de enero de 1995, el año de la primera ARB (losartán) entró en el mercado del Reino Unido, y el 31 de diciembre de 2008, con un seguimiento hasta el 31 de diciembre de 2010. Se definió la entrada Cohorte como la fecha de una primera receta para un agente antihipertensivo. Los pacientes debían tener al menos dos años de la historia clínica actualizada al estándar en la GPRD antes de la primera prescripción de un agente antihipertensivo. Los pacientes con menos de dos años de la historia clínica en el GPRD tenían su entrada cohorte se movió hacia adelante en el tiempo para el primer antihipertensivo que ocurren en o después de su segundo aniversario de la inscripción en el GPRD. Por último, se excluyeron los pacientes con antecedentes de los cánceres estudiados (pulmón, colorrectal, de mama y próstata) en cualquier momento antes de la cohorte de entrada. Por lo tanto, todos los pacientes en la cohorte fueron seguidos hasta un primer diagnóstico vez de uno de los cuatro tipos de cáncer de interés (de pulmón, colorrectal, de mama y de próstata), la muerte por cualquier causa, final de registro con la práctica general, o al final de la período de estudio (31 de diciembre, 2010), lo que ocurriera primero.
Case-control de selección
análisis de casos y controles anidados se realizaron para investigar la asociación entre el uso de los ARA II y el riesgo de la cuatro tipos de cáncer más frecuentes (pulmón, colorrectal, de mama y de próstata), identificados sobre la base de los códigos de lectura. La fecha de diagnóstico de cáncer de cada caso se definió como la fecha de su índice. Hasta 10 controles fueron seleccionados al azar y adaptados a cada caso de la edad (año de nacimiento), el sexo (en su caso), año natural de entrada de cohortes, la condición de usuario frecuente (definido por cualquier prescripción para un agente antihipertensivo durante el período de dos años antes de la cohorte de entrada), y la duración del seguimiento. los diagnósticos de cáncer, incluyendo cáncer de pulmón, colorrectal, de mama y de próstata, han demostrado una alta validez en el GPRD, con una sensibilidad y valores predictivos positivos superiores al 90% [14] - [17] y con el caso de las tasas de determinación comparables a Reino Unido registros de cáncer [18 ].
evaluación de la exposición
Para los casos y controles, se obtuvo toda la información sobre recetas antihipertensivos entre la entrada y la fecha índice de cohortes. Estos consistían en diuréticos, beta-bloqueantes, IECA, ARA II, bloqueadores de los canales de calcio (BCC), y otros antihipertensivos (alfa-bloqueantes, vasodilatadores, antihipertensivos de acción central, bloqueo ganglionar fármacos, los inhibidores de la renina).
los pacientes se agruparon en uno de los siguientes cinco grupos de exposición que se excluyen mutuamente definida jerárquicamente por los BCC, 3
cada vez
uso de los ARA 1), 2) IECA), 4) otros antihipertensivos (como los bloqueadores alfa), y 5) diuréticos y /o betabloqueantes. El último grupo sirvió como la categoría de referencia para todos los análisis ya que no han sido previamente asociado con un mayor riesgo de cáncer, a diferencia de los BCC y los IECA [14], [19]. Por todo lo anterior, las exposiciones iniciadas en el año inmediatamente anterior a la fecha índice fueron excluidos con el fin de dar cuenta de una ventana de tiempo de latencia biológicamente significativo, ya que es poco probable que un fármaco induce un cáncer después de un tiempo de exposición tan breve.
factores de confusión potenciales
los modelos se ajustaron por condiciones comórbidas clínicos y exposiciones (medidos en cualquier momento a partir de al menos 2 años antes de la cohorte de entrada hasta un año antes de la fecha índice) se sabe que son asociada con los cánceres en estudio, que también pueden influir en la elección del tratamiento antihipertensivo: uso excesivo de alcohol, el tabaquismo, índice de masa corporal, hipertensión, insuficiencia cardíaca congestiva, enfermedad coronaria, la diabetes, el cáncer anterior (aparte del cáncer de piel no melanoma y aquellos en estudio), y el uso cada vez de aspirina, otros medicamentos no esteroides antiinflamatorios (AINE), y estatinas. Para los análisis de sitio específico del cáncer, los modelos se ajustaron aún más para la colecistectomía, enfermedad inflamatoria del intestino (que consiste en enfermedad de Crohn y colitis ulcerosa), y una historia de pólipos de cáncer colorrectal; ooforectomía, el uso de la terapia de reemplazo hormonal y el uso previo de anticonceptivos orales para el cáncer de mama; y la hiperplasia prostática benigna, prostatitis, y el uso de inhibidores de la 5-alfa reductasa (finasteride o dutasteride) para el cáncer de próstata.
El análisis estadístico
multivariado Para todos los tipos de cáncer combinados y para cada cáncer, hemos utilizado regresión logística condicional ajustado por los factores de confusión enumerados anteriormente para estimar RR de la incidencia de cáncer asociado al uso de ARB, así como IC del 95%. Nuestros análisis primarios consistieron en la estimación de los RR para los cuatro tipos de cáncer combinados y para cada sitio de cáncer asociado por separado con el
cada vez
uso de los ARA entre la entrada y la cohorte del año antes de la fecha índice en comparación con el uso durante este mismo período de tiempo de diuréticos y /o betabloqueantes.
también llevamos a cabo cuatro análisis secundarios adicionales entre los pacientes considerados como jamás los usuarios de los ARA II en el análisis primario. En el primer análisis, se evaluó si el riesgo de cáncer en general varía de acuerdo con
vez desde el inicio Red de un ARA. Esta variable se calcula como el intervalo de tiempo entre una primera receta ARB y la fecha índice. En el segundo análisis,
tiempo acumulado de uso
se calcula sumando las duraciones de todas las recetas ARB hasta la fecha índice. En el tercer análisis, se evaluó si el riesgo variaba en función de la
dosis acumulativa de ARB recibido durante el tiempo entre la entrada y la fecha índice de cohortes. Las dosis diarias
dosis acumulativa
fue definida (DDD) para estandarizar las dosis variables y potencias de los diferentes ARA II prescritos. Los tres de las variables de respuesta a dosis antes mencionadas se introdujeron como terciles en los modelos basados en la distribución de su uso en los controles. Finalmente, en el cuarto análisis, se evaluó si el uso concurrente de los ARA con IECA (definido como la cobertura de prescripción de estos fármacos se solapan cada uno por al menos un día) se asoció con un mayor riesgo de cáncer en general, y para cada cáncer por separado.
Hemos llevado a cabo cinco análisis de sensibilidad para evaluar la solidez de los resultados. En primer lugar, se repitió el análisis primario mediante la variación de la longitud de la ventana de tiempo de latencia de dos años. En segundo lugar, la cohorte incluyó tanto a nuevos usuarios y frecuentes de los fármacos antihipertensivos, y por lo tanto se estratificó casos y controles pareados en su condición de usuario frecuente (que era un factor de coincidencia) para determinar el riesgo de cáncer en general varió entre estos dos grupos. En tercer lugar, se evaluó el potencial de errores de clasificación de la exposición mediante la redefinición ha consumido alguna vez de los diferentes grupos de exposición como la recepción de al menos cuatro recetas dentro de un período de 12 meses, reduciendo así al mínimo la inclusión de pacientes con el uso irregular o esporádica de estos fármacos. En cuarto lugar, para evaluar el impacto de la inclusión de los pacientes con otros tipos de cáncer, se repitió el análisis mediante la exclusión de casos y controles emparejados que fueron diagnosticados previamente con cánceres distintos a los estudiados.
Por último, como una alternativa a la jerárquica definición de la exposición se ha descrito anteriormente, se repitió el análisis primario mediante la introducción de los grupos de exposición como variables no se excluyen mutuamente en el modelo, por lo tanto la estimación de sus efectos independientes. Todos los análisis se realizaron con SAS versión 9.2 (SAS Institute, Cary, NC).
Resultados
Un total de 1,165,781 pacientes cumplieron los criterios de inclusión (Figura 1). La edad media (desviación estándar [DE]) en la entrada cohorte fue de 63,4 (14,6) años, 525,195 (45.0%) fueron varones, y la media (SD) de duración del seguimiento fue de 6,4 (3,9) años. En la entrada de cohortes, 48.830 (4,2%) se les prescribió un ARB, 573.171 (49,2%) diuréticos y /o beta-bloqueantes, 299.901 (25,7%) IECA, 213.124 (18,3%) BCC, mientras que 30.755 (2,6%) se les prescribió otra agentes antihipertensivos
Durante los años-persona 7,417,010 de seguimiento, 41.059 pacientes fueron diagnosticados con uno de los cánceres en estudio (tasa global de IC 554 /100.000 (95%: 548-559.) personas por año). La Tabla 1 presenta las características de los casos y los controles emparejados 410,167. En fecha índice, en comparación con los controles, los casos tenían más probabilidades de haber consumido alcohol en exceso, de haber fumado, y tener un historial de cáncer (aparte del cáncer de piel no melanoma). En general, los usuarios de los ARA-II y los IECA tenían más probabilidades de haber sido obesos, para jamás han fumado y tiene diabetes, mientras que ser más probabilidades de haber usado la aspirina, estatinas y AINE que los usuarios de otros fármacos antihipertensivos (ver cuadros S1, S2, S3 y S4).
la Tabla 2 y la Figura 2 se presentan los resultados de los análisis primarios. Cuando se compara con diuréticos y /o betabloqueantes, ha consumido alguna vez de los ARA II no se asoció con un mayor riesgo de cáncer en general (RR ajustado: 1,00; IC del 95%: 0,96 a 1,03). Cuando el uso de los ARA II se clasifica además de acuerdo con
vez desde el inicio
,
duración acumulada
y
dosis acumulada, no se observó una relación dosis-respuesta, con todos los puntos estimados alrededor el valor nulo.
la Tabla 3 presenta los resultados del objetivo secundario. utilizar siempre de los ARA II no se asoció con el riesgo de cáncer de pulmón, próstata y cáncer de mama, con los registros de recursos que van desde 1.00 a la 1.02. En contraste, el uso de los ARA se asoció con una modesta disminución del riesgo de cáncer colorrectal (RR ajustado: 0,88; IC del 95%: 0,81-0,96). Esta disminución del riesgo en el cáncer colorrectal no era específica para los BRA, ya que también se observó entre los usuarios de otros fármacos antihipertensivos con RR ajustados que van desde 0,87 a 0,90. Se realizó un análisis post-hoc donde todos los grupos de exposición se compararon con los usuarios de la beta-bloqueantes como únicos estudios anteriores han sugerido un mayor riesgo de cáncer colorrectal entre los usuarios de diuréticos [20]. Este análisis reveló que en comparación con los betabloqueantes, ninguno de los fármacos antihipertensivos se asoció con un menor riesgo de cáncer colorrectal (ARA II: RR ajustado: 0,94; IC del 95%: 0,83 a 1,06; IECA: RR ajustado: 0,93; IC del 95% : 0,83 a 1,03; BCC: ajustado RR: 0,96; IC del 95%: 0,86 a 1,07; diuréticos: RR ajustado: 1,08; 0,97 a 1,21; otros antihipertensivos: RR ajustado: 0,87; IC del 95%: 0,64 a 1,18)
con respecto al cáncer de pulmón, el uso de IECA y los antagonistas del calcio se asocia con un mayor riesgo modesto (13% y 19%, respectivamente). Este aumento del riesgo no se observaron para los otros tipos de cáncer. Por último, el uso simultáneo de los BRA con IECA no se asoció con un mayor riesgo de cáncer en general (Tabla 2 y Figura 2) o con cualquiera de los cuatro tipos de cáncer específicos (Tabla 3 y Figura 3).
análisis de sensibilidad
En el primer análisis de sensibilidad, se varió la ventana de tiempo de latencia entre un año y dos años. Este análisis produce resultados coherentes con los del análisis primario (véase el cuadro S5). En el segundo análisis, se observaron resultados similares después de la estratificación de casos y controles emparejados en la condición de usuario frecuente (ver Tabla S6). En el tercer análisis, la redefinición de la exposición como la recepción de al menos cuatro recetas dentro de un período de 12 meses dio lugar a resultados casi idénticos a los del análisis primario, lo que indica que la clasificación errónea de la exposición era probable mínima (ARA-II: RR ajustado: 1,00; IC del 95%: RR ajustado: 1,03; IC del 95%: 0,96 a 1,04; IECA: RR ajustado: 1,00;:; IC del 95%: 0,96 a 1,04 1,00 a 1,07 BCC; otros antihipertensivos: RR ajustado: 1,00; IC del 95%: 0,96 a 1,04) . En el cuarto, con exclusión de los pacientes con cualquier tipo de cáncer antes de la cohorte de entrada condujo a resultados casi idénticos de los del análisis primario (véase el cuadro S7). RR ajustado:: 0,99; IC del 95%: Por último, entrando en los grupos de exposición como los grupos no se excluyen mutuamente en los modelos no cambiaron significativamente los resultados (ARA II: RR ajustado: 0,99;:; IC del 95%: 0,96 a 1,02 IECA 0.97- 1,01; BCC: RR ajustado: 1,04; IC del 95%: 1.1 a 1.6; otros antihipertensivos: RR ajustado: 0,98; IC del 95%: 0.93-1.03; diuréticos y /o beta-bloqueantes: RR ajustado: 1,00; IC del 95%: 0,97 a 1,03) (véase el cuadro S8).
Discusión
los resultados de este gran estudio poblacional sobre cerca de 1,2 millones de pacientes tratados con fármacos antihipertensivos no apoyan la hipótesis de que el uso de los ARA, cuando se compara con diuréticos y /o beta-bloqueantes, se asocia con un mayor riesgo de cáncer en general o con cualquiera de los cuatro tipos de cáncer más comunes. De hecho, el riesgo de cáncer colorrectal se redujo modestamente. Por otro lado, los IECA y los antagonistas del calcio se asociaron con un aumento moderado en el riesgo de cáncer de pulmón
Se han realizado cuatro estudios observacionales [4] - [7]. Desde la publicación de los meta-análisis iniciales de ensayos clínicos [1], [2]. En dos estudios de cohortes, los ARA II uso no se asoció con un mayor riesgo de cáncer en general, en comparación con los IECA (RR ajustado: 0,99; IC del 95%: 0,95 a 1,03 y HR ajustada: 1,03; IC del 95%: 0,99 a 1,06, respectivamente) [4], [7]. Nuestros resultados son consistentes con estos estudios Aunque hemos utilizado un grupo de referencia diferente que consiste en pacientes expuestos a diuréticos y /o bloqueadores beta. Nuestros grandes números también nos permitió excluir un riesgo aumentado 4% basado en el límite superior de los intervalos de confianza del 95%. Observamos que este límite superior es menor que el aumento del riesgo 8% se encuentra en la primera meta-análisis [1]. Sin embargo, nuestros resultados son muy diferentes de los otros dos estudios observacionales [5], [6]. En concreto, en un estudio de cohortes [5], el uso de los ARA II se asoció con un 34% menos de riesgo de cáncer en comparación con la no utilización (razón de riesgo: 0,66; IC del 95%: desde 0,63 hasta 0,68), pero este estudio probablemente sufría de sustancial en tiempo inmortal sesgo [21]. Por último, en otro estudio de casos y controles [6], todos los fármacos antihipertensivos se asociaron estadísticamente con un aumento del riesgo de cáncer, con RUP que van desde 1,12 para los ARA a 1,37 para los diuréticos tiazídicos [6], pero hay una relación dosis-respuesta entre la exposición y el resultado se pudo establecer. Como se reconoce por los autores [6], estos resultados fueron probablemente afectados por la confusión por indicación, ya que los usuarios antihipertensivos fueron comparados con los pacientes de la población general, y por lo tanto las diferencias en el estado de la enfermedad y la detección del cáncer pueden haber explicado los resultados.
Si bien nuestro estudio proporciona evidencia adicional en apoyo de la hipótesis de que el uso de los ARA II no promueve cualquiera de los cuatro tipos de cáncer más comunes, los IECA y los antagonistas del calcio puede estar asociada con un mayor riesgo de cáncer de pulmón el 13% y el 19%. Aunque este análisis era parte de nuestro objetivo secundario y debe considerarse exploratorio, parece corroborar los resultados anteriores que los IECA en particular puede estar asociada con un mayor riesgo de cáncer de pulmón [4], [7]. En un estudio, en comparación con los IECA, los ARA II uso se asoció con un 14% y un 20% menor riesgo de ciertos subtipos de cáncer de pulmón (carcinoma de células pequeñas, de células escamosas, y otros tipos /no especificados) [4]. Estos riesgos insuficientes pueden posiblemente estar relacionados con los efectos antitumorales de ciertos supuestos ARA II [22], o a un efecto cancerígeno de los IECA. También es concebible que el sesgo de detección puede haber dado lugar a una sobreestimación de los cánceres de pulmón en las usuarias de los IECA a través de la realización de radiografías de tórax más frecuentes para investigar una tos inducida por los IECA. Por desgracia, la radiografía de tórax no están bien registrados en la GPRD, y por lo tanto no fue posible ajustar de esta variable en los modelos. En cuanto al aumento del riesgo observado con los BCC, actualmente no existe ningún mecanismo claro a través del cual estos medicamentos pueden aumentar el riesgo de este tipo de cáncer, aunque esta asociación se ha informado anteriormente [23]. Por último, se observó una disminución del riesgo de cáncer colorrectal con todos los fármacos antihipertensivos (ARA II, IECA, antagonistas del calcio y otros fármacos antihipertensivos) en comparación con los diuréticos y /o betabloqueantes. Sin embargo, en un análisis post-hoc, esta asociación ya no estaba presente cuando el grupo de referencia se restringió a los betabloqueantes solamente, con todos los puntos estima más cerca del valor nulo. Por lo tanto, parece que los diuréticos pueden estar asociados con un mayor riesgo modesto de la incidencia de cáncer colorrectal, como se informó anteriormente por otros [20].
Este estudio poblacional tiene una serie de puntos fuertes y algunas limitaciones. En primer lugar, se conformó una base poblacional amplia cohorte de cerca de 1,2 millones de pacientes tratados con fármacos antihipertensivos, seguido de hasta 16 años que permite la identificación de un número considerable de casos de cáncer. En segundo lugar, hemos eliminado la posibilidad de sesgo de memoria utilizando las historias de exposición pre-grabados en el GRPD. En tercer lugar, la información de drogas en la GPRD representa recetas prescritas por los médicos generales con ninguna información sobre el cumplimiento del paciente. Sin embargo, dicha clasificación errónea no diferencial de la exposición habría sesgado los resultados hacia la nula. En cuarto lugar, una limitación de la GPRD es la falta de información sobre ciertos factores de riesgo de cáncer, tales como la exposición ocupacional, la raza /origen étnico, y la historia familiar. Creemos que es poco probable que la validez interna de este estudio fue amenazado por una distribución diferencial entre los grupos de exposición. En quinto lugar, la confusión residual debido a las covariables no medidos o incompletamente medidos tales como la gravedad de la hipertensión sigue siendo una preocupación, aunque los estudios anteriores sugieren una compleja relación entre la hipertensión y el cáncer [24], [25]. Por último, una fuerza de la base de datos GPRD es que contiene información sobre una serie de importantes factores de confusión, tales como índice de masa corporal, consumo excesivo de alcohol y el tabaquismo, que es por lo general no es accesible en otras bases de datos administrativas.
En resumen, el los resultados de este amplio estudio basado en la población de pacientes tratados con fármacos antihipertensivos y seguidos durante una media de 6,4 años, proporciona evidencia adicional de que el uso de los ARA II no aumenta el riesgo de cualquiera de los cuatro tipos de cáncer más comunes, a saber, de pulmón, de mama, de próstata y colorrectal. Sin embargo, se observó un aumento del riesgo de cáncer de pulmón con IECA y BCC, aunque esto fue un análisis secundario, y por lo tanto se necesitan estudios adicionales para investigar esta cuestión específica. Junto con la evidencia de otros estudios observacionales grandes, este estudio debería tranquilizar a los médicos tratantes y pacientes sobre el potencial cancerígeno de los ARA II.
Apoyo a la Información sobre Table S1.
Características de los grupos de exposición antihipertensivos entre los controles para el cáncer de pulmón en el índice de la fecha.
doi: 10.1371 /journal.pone.0050893.s001 gratis (DOC) sobre Table S2.
Características de los grupos de exposición antihipertensivos entre los controles para el cáncer colorrectal en el índice de la fecha.
doi: 10.1371 /journal.pone.0050893.s002 gratis (DOC) sobre Table S3.
Características de los grupos de exposición antihipertensivos entre los controles para el cáncer de próstata en fecha índice.
doi: 10.1371 /journal.pone.0050893.s003 gratis (DOC) sobre Table S4.
Características de los grupos de exposición antihipertensivos entre los controles para el cáncer de mama en el índice de la fecha.
doi: 10.1371 /journal.pone.0050893.s004 gratis (DOC) sobre Table S5.
crudo y las razones de tasas ajustadas de cáncer asociados con agentes antihipertensivos en relación con diuréticos y /o el uso de betabloqueantes (dos años de ventana de tiempo de latencia).
doi: 10.1371 /journal.pone.0050893.s005 gratis (DOC) sobre Table S6.
crudo y las razones de tasas ajustadas de cáncer asociados con agentes antihipertensivos en relación con diuréticos o beta-bloqueante uso, estratificados por la nueva condición de usuario /prevalente.
doi: 10.1371 /journal.pone.0050893.s006 gratis (DOC) sobre Table S7.
crudo y las razones de tasas ajustadas de cáncer asociados con agentes antihipertensivos en relación con el uso de diuréticos o beta-bloqueante, con exclusión de cualquier tipo de cáncer antes de la entrada cohorte.
doi: 10.1371 /journal.pone.0050893.s007 gratis (DOC) sobre Table S8.
crudo y proporciones ajustadas tasa de cáncer asociado con agentes antihipertensivos en relación con diuréticos y /o el uso de betabloqueantes, (no mutuamente exclusivos grupos de exposición).
doi: 10.1371 /journal.pone.0050893.s008 gratis (DOC)
Reconocimientos
Dr. Laurent Azoulay es el destinatario de un Premio Chercheur-Boursier del Fonds de la recherche en santé du Québec (FRSQ) y el Dr. Samy Suissa es el destinatario de la Cátedra James McGill.