Extracto
Antecedentes
La evidencia publicada sugiere que el rs2233678 (-842 G & gt; C) polimorfismo en el PIN1 (peptidil-prolil cis /trans somerase NIMA-interactuando 1) región promotora puede estar asociado con el riesgo de cáncer; Sin embargo, la conclusión es todavía concluyente
Métodos
Se realizó un meta-análisis para determinar si -842 G & gt;. C polimorfismo se asoció con el riesgo de cáncer. odds ratio (OR) y los intervalos de confianza del 95% (IC 95%) se utilizaron para evaluar la fuerza de asociación. Se recogieron los datos de distribución de genotipos y ajustado RUP para calcular los OR agrupados. Meta-regresión se llevó a cabo para detectar la fuente de heterogeneidad. El sesgo de publicación se evaluó mediante la prueba de Egger y el test de Begg.
Resultados
Un total de 11 estudios elegibles, incluyendo los 9280 participantes, fueron identificados y analizados. En general, encontramos que los portadores del alelo C -842 se asociaron con una disminución significativa del riesgo de cáncer (C vs G, OR = 0,750, IC del 95%: 0,639 a 0,880, P
heterogeneidad = 0,014, que se estima por los datos de distribución de los genotipos ; CC + GC vs GG, OR = 0,668; IC del 95%: 0,594-0,751; p
heterogeneidad = 0,638, estimado por ajustado RUP). No se observó evidencia de sesgo de publicación. Meta-regresión reveló que los grupos étnicos (p = 0,021) y tamaño de la muestra (p = 0,02), pero no las fuentes de control (p = 0,069) fueron la fuente de heterogeneidad.
Conclusión
Estos resultados sugieren que los rs2233678 PIN1 (-842 G & gt; C) polimorfismo reduce significativamente el riesgo de cáncer
Visto:. Li Q, Z Dong, Lin y, Jia X, Q Li, Jiang H, et al. (2013) El polimorfismo rs2233678 en la región promotora del PIN1 riesgo reducido de cáncer: Un meta-análisis. PLoS ONE 8 (7): e68148. doi: 10.1371 /journal.pone.0068148
Editor: A. R. M. Ruhul Amin, Winship Cancer Institute de la Universidad de Emory, Estados Unidos de América
Recibido: 14 de abril de 2013; Aceptado: 26-may de 2013; Publicado: 9 Julio 2013
Derechos de Autor © 2013 Li et al. Este es un artículo de acceso abierto distribuido bajo los términos de la licencia Creative Commons Attribution License, que permite el uso ilimitado, distribución y reproducción en cualquier medio, siempre que el autor original y la fuente se acreditan
Financiación:. Este trabajo con el apoyo de la Fundación de Ciencias Naturales de China (81071664 y 81272714) y Pudong Fondo Oficina de Salud de Nueva Área (PWRd2010-07). Los donantes no tenía papel en el diseño del estudio, la recogida y análisis de datos, decisión a publicar, o la preparación del manuscrito
Conflicto de intereses:.. Los autores han declarado que no existen intereses en competencia
Introducción
fosforilación-Pro dirigido es un mecanismo de señalización importante, que regula diversos procesos celulares, tales como la proliferación celular, la progresión del ciclo celular, regulación de la transcripción, el procesamiento del ARN y la diferenciación celular [1], [2]. Peptidil-prolil cis /trans somerase NIMA-que interactúan 1, PIN1, es un regulador clave en el mecanismo de regulación postphosphorylation, que controla la conformación de los sitios de fosforilación-pro dirigida [3], [4]. En consonancia con su función reguladora, PIN1 está involucrado en el proceso de la carcinogénesis. Se ha informado de que PIN1 es aberrantemente sobreexpresado en algunos tipos comunes de cáncer, como el cáncer de pulmón, mama, colon y próstata [5] - [8]
polimorfismos de nucleótido único (SNPs) de la aguja 1 y el cáncer. riesgo se han investigado en varios estudios [9] - [16]. Hasta la fecha, un número de 3 SNPs comunes de PIN1 han sido ampliamente investigados, a saber, dos variantes en la región promotora PIN1: rs2233678 (G & gt; C en el nucleótido -842) y rs2233679 (T & gt; C en el nucleótido -667) y un SNP en la región de codificación (rs2233682, G & gt; A; Gln33Gln). La evidencia sugiere que el polimorfismo rs2233682, el cambio sinónimo de PIN1, no alteró el riesgo de cáncer [10], [11]. Sin embargo, la correlación entre rs2233678 (-842 G & gt; C) polimorfismo y la susceptibilidad al cáncer fue todavía no son concluyentes. Han et al [10] encontró que el alelo C de -842 G & gt; C polimorfismo se asoció con un riesgo reducido de cáncer de mama, mientras que Segat y Naidu mostraron la -842 G & gt; C polimorfismo no afectó a la susceptibilidad a carcinoma hepatocelular [15] o cáncer de mama [14]. Por lo tanto, es necesario determinar si la rs2233678 (-842 G & gt; C) polimorfismo se asocia con el riesgo de cáncer alterado o no. Para responder a esta pregunta, se realizó este metanálisis para proporcionar una estimación más precisa de la asociación y comprender mejor la relación entre rs2233678 (-842 G & gt; C). Polimorfismo y el riesgo de cáncer
Resultados
Hay 87 artículos relevantes a la búsqueda de estrategias (PubMed: 12; EMBASE: 31; CNKI: 44). El diagrama de flujo mostrado en la Figura 1 resume el proceso de selección de los estudios. En el estudio de Naidu y colegas [14], el genotipo de datos se presentaron por separado de acuerdo con la población diferente (malayos, chinos e indios); en el estudio realizado por Lu et al [12], también se presentaron el genotipo de datos por separado de acuerdo a un conjunto diferente de estudio (equipo de prueba y conjunto de validación). Por lo tanto, los tratamos como estudios separados. Por lo tanto, un total de 11 estudios independientes [9] - [16] incluyendo 4619 casos y 4661 controles se utilizaron en este meta-análisis. PIN1 polimorfismos y el riesgo de cáncer se ha investigado en 7 tipos de cáncer (carcinoma esofágico, carcinoma de células escamosas de laringe, carcinoma de células escamosas de cabeza y cuello, carcinoma hepatocelular, cáncer de mama, cáncer de pulmón y carcinoma nasofaríngeo). Los estudios elegibles indentified y características principales se enumeran en la Tabla 1, así como los datos de distribución de los genotipos. Hubo 8 estudios de origen asiático y 3 estudios de ascendencia caucásica. Prueba de equilibrio de Hardy-Weinberg (HWE) en la población control se realizó para cada estudio, y la distribución de genotipos que no estaba de acuerdo con HWE en un estudio [15].
En los artículos de Naidu y Lu, se informó de 3 estudios y 2 estudios por separado, respectivamente, y cada uno de ellos fue tratado como un estudio independiente. Por lo tanto, se incluyeron un total de 11 estudios en la síntesis cuantitativa
Principales resultados
-842 G & gt;.. C polimorfismo y el riesgo de cáncer estimado por los datos de distribución de genotipo
La Tabla 2 muestra los resultados de comparaciones detalladas y la heterogeneidad entre los estudios. Mediante la combinación de datos directamente distribución de los genotipos, en comparación general, se encontró que el -842 G & gt; C polimorfismo se asoció con una disminución del riesgo de cáncer, a saber, el PIN1 -842 alelo C reduce significativamente el riesgo de cáncer en comparación con el alelo G -842 (C vs. G, OR = 0,750, IC del 95%: 0,639 a 0,880, P
heterogeneidad = 0,014, Figura 2). asociación significativa se observó también en las comparaciones de GC vs GG y CC + GC vs GG. Los análisis de subgrupos se realizaron según etnias, fuentes de control y tamaño de la muestra. Se observó C polimorfismo con el riesgo de cáncer entre los caucásicos, mientras que los portadores del alelo C mostraron un riesgo menor en Asia; ninguna asociación significativa de la -842 G & gt. Las fuentes de control no afectó los resultados en que agruparon tanto los resultados de estudios basados en el hospital basado en la población o eran más o menos constante. Al estratificar los estudios por tamaño de la muestra (estudios de 500 o más participantes fueron clasificados como grandes, de lo contrario se clasificaron como pequeñas), se encontró que los grandes estudios proporcionaron asociación significativa, mientras que los pequeños estudios no encontraron diferencias notables.
comparación alelo calculada con el modelo de efectos aleatorios. Odds ratio = 0,750, 95% intervalo de confianza: 0,639 a 0,880
-842 G & gt; C polimorfismo y el riesgo de cáncer estimado por ajustado RUP
La Tabla 3 muestra el.. los resultados del metanálisis calculados por ajustado RUP. Consistente con los resultados de genotipo de datos, el -842 alelo C de PIN1 se asoció con susceptibilidad reducida a cáncer en las tres comparaciones (comparación homocigoto, comparación heterocigoto y el modelo dominante), especialmente en comparación homocigoto (CC vs. GG, OR = 0,589, IC del 95%: 0,394 a 0,880, P
heterogeneidad = 0,885; Figura 3), en la que no se observó asociación significativa cuando estimada por los datos de distribución del genotipo. Además, se observó un menor riesgo de cáncer en todos los subgrupos, incluyendo población caucásica.
Comparación Homocigota calculada con el modelo de efectos fijos. Odds ratio = 0,589, 95% intervalo de confianza:. 0,394-0,880
Evaluación del sesgo de publicación, heterogeneidad y sensibilidad
prueba de Egger y el test de Begg se realizaron para evaluar la el sesgo de publicación de los estudios elegibles. Estas pruebas no revelaron evidencia de sesgo de publicación (C vs G estimado por los datos de distribución del genotipo, P
Begg = 1,000, P
Egger = 0,604, Figura 4; CC vs GG estimado por ajustado RUP, P
Begg = 0,175, P
Egger = 0,234, Figura 5). Como se muestra en la Tabla 2, la heterogeneidad fue significativa en alelo y la comparación de heterocigotos, por lo tanto meta-regresión se llevó a cabo para detectar la fuente de heterogeneidad. Encontramos que las etnias (p = 0,021) y el tamaño de la muestra (p = 0,02), pero no las fuentes de control (p = 0,069) contribuyeron a la heterogeneidad. El análisis de sensibilidad también se realizó mediante la omisión de un estudio cada vez para evaluar el efecto de estudio individual. Ningún estudio individual afectado significativamente los resultados agrupados (datos no mostrados).
Los círculos representan el peso de estudio individual. de Egger test, p = 0,604; prueba, p = 1,000 de Begg.
Los círculos representan el peso de estudio individual. p test de Egger = 0,124; test, p = 0,175 de Begg
Discusión
En este meta-análisis, 11 estudios [9] -. [16], incluidos los 9280 participantes, fueron identificados y analizados. Hemos demostrado que la rs2233678 (-842 G & gt; C) polimorfismo en la región promotora PIN1 se asoció con una disminución significativamente la susceptibilidad al cáncer. Esta asociación se observó tanto en población asiática y caucásica.
El gen PIN1 humano está localizado en el cromosoma 19p13, con una región promotora de 1,5 kb. PIN1 pertenece a la familia conservadas evolutivamente peptidil-prolil isomerasa (PPIase) de las proteínas [17] que modula la isomerización de bonos prolina amida entre el
cis
y
configuración trans
, cambiando de este modo la confirmación de su sustrato [2], [18]. PIN1 contiene un dominio catalítico carboxi-terminal y un dominio conservado WW (Trp-Trp) que puede cambiar la conformación de fosfoproteínas de reconocer y unirse a motivos de fósforo-Ser /Thr-Pro específicos [19]. Estudios anteriores han demostrado que PIN1 regula numerosas proteínas supresoras oncogénicos y tumorales, tales como la ciclina D1 [20], Cdc27 [21], c-Jun [5], β-catenina [8], Bcl-2 [22], myTl [ ,,,0],23], NFAT [24], CK-2 [25], p53 y p73 [26]. Todas estas proteínas contienen fosforilados Ser /Thr-Pro motivos y son reguladores clave del ciclo celular o proteínas supresoras de tumores oncogénicos y. Además, la expresión aberrante de PIN1 se ha informado en varios tipos de cáncer [5] - [8]. Por lo tanto, e evidencia sugiere que PIN1 juega un papel importante en el proceso de la carcinogénesis
los dos SNPs (rs2233678, -842 G & gt; C; rs2233679, -667 T & gt; C). Ocurren en la región promotora PIN1 tienen ha demostrado que afecta el nivel de expresión de PIN1. Segat y sus colegas encontraron que el genotipo -842 CC se asoció significativamente con los niveles más bajos de proteína PIN1 en comparación con el genotipo CC -667 en las células mononucleares periféricas de los participantes sanos [27]. Lu y coautores también mostraron que la -842 G alelo aumento de la expresión en comparación con el PIN1 -842 C alelo en líneas celulares de cáncer de cabeza y cuello [11], lo que indica que la variante -842 alelo C redujo la actividad del promotor. Teniendo en cuenta el papel oncogénico de la aguja 1 y la alteración de la actividad promotora causada por -842 G & gt; variación de C, es razonable concluir que el -842 G & gt;. C polimorfismo en la región promotora PIN1 pueden alterar el riesgo de cáncer
la presente meta-análisis, se encontró que había heterogeneidad significativa en los heterocigotos y la comparación de los alelos. Mediante la realización de análisis de subgrupos y meta-regresión, se encontró que los grupos étnicos y tamaño de la muestra fueron los responsables de la heterogeneidad. Esto se podría explicar por que los antecedentes genéticos, factores de riesgo en los estilos de vida y los factores ambientales expuestos son diferentes entre la población asiática y caucásica. Además, se realizó un análisis de sensibilidad para evaluar el efecto de cada estudio individual, y los resultados sugieren que nuestra meta-análisis no se vio afectada por el estudio individual. Por otra parte, no se detectó evidencia de sesgo de publicación, lo que demuestra que nuestros resultados eran fiables.
Sin embargo, nuestros resultados deben ser interpretados con cautela, ya que este meta-análisis tiene algunas limitaciones. En primer lugar, limitado por el número de estudios de asociación genética, que no se evaluó el -842 G & gt; C polimorfismo y el riesgo de ciertos tipos de cáncer. Dado que los factores de riesgo de un cáncer difieren de otros, nuestros resultados no podrían simplemente aplicado a todos los tipos de cáncer. En segundo lugar, el tamaño de la muestra de cada uno de los estudios incluidos fueron relativamente pequeños, lo que puede conducir posiblemente a un sesgo, aunque el análisis de sensibilidad, la prueba de Begger y la prueba de Egger no han revelado hallazgos significativos. En tercer lugar, la distribución de los genotipos en los controles no estaba de acuerdo con el equilibrio de Hardy-Weinberg en un estudio, que puede molestar a los resultados agrupados. . Sin embargo, cuando se excluyó este estudio, todavía observamos una asociación significativa
Para resumen, nuestro meta-análisis sugiere que el -842 G & gt; C polimorfismo se asocia con una disminución del riesgo de cáncer. Para conformar esta asociación, muestra grande de tamaño y bien diseñados están garantizados los estudios de casos y controles.
Materiales y Métodos
Identificación de Estudios elegible
Este estudio se llevó a cabo e informó de acuerdo con las directrices PRISMA para las revisiones sistemáticas y metaanálisis (información complementaria: la lista de comprobación. Tabla S1 PRISMA). Los estudios de casos y controles elegibles se obtuvieron mediante la búsqueda en bases de datos y búsqueda manual de referencias de los artículos relativos y opiniones. Con el fin de identificar el mayor número de artículos relativos como sea posible, PubMed, EMBASE, y China National Infrastructure Conocimiento (CNKI) se realizaron búsquedas utilizando palabras clave "PIN 1", "polimorfismo", y "cáncer". También se consideraron alternativas de escribir estas palabras clave. No había ninguna limitación de la investigación y la última investigación se realizó en mayo de 2013. Las referencias de los estudios relacionados con las revisiones y los manualmente para estudios adicionales.
Criterios de inclusión y exclusión
Los estudios fueron seleccionados de acuerdo a los siguientes criterios de inclusión: (1) los estudios de casos y controles; (2) investigar la asociación entre PIN1 -842 G & gt; C polimorfismo y el riesgo de cáncer; (3) con los datos de distribución para calcular el genotipo combinado RUP y IC del 95% o ajustado RUP disponibles e IC 95%. Se excluyeron los estudios sin datos de distribución de genotipos detalle. Los títulos y resúmenes de búsqueda de registros fueron examinados en primer lugar y documentos de texto completo se recuperaron más para confirmar la elegibilidad. Dos revisores (Qi Li y Zhao Dong) extrajeron de forma independiente los estudios elegibles de acuerdo con los criterios de inclusión. El desacuerdo entre los dos revisores se discutió con otro crítico (Yong Gao) hasta que se logró el consenso.
Extracción de datos
Los datos de los estudios elegibles fueron extraídos por dos revisores (Qi Li y Zhao Dong) de forma independiente con un formulario de recogida de datos prediseñado. Se recogieron los siguientes datos: nombre del primer autor, año de publicación, país en el que se realizó el estudio, el grupo étnico, los tipos de cáncer, fuente de control, de Hardy-Winberg equilibrio, el número de casos y controles, la frecuencia del genotipo en los casos y controles, ajustar odds ratios (OR) y los intervalos de confianza del 95% (IC). Diferentes descensos etnicidad se clasificaron como Asia y el Cáucaso. Los estudios elegibles se definen como (HB) y basado en la población (PB) de acuerdo con la fuente de control basado en el hospital. Cuando Hardy-Winberg (HWE) en los controles se probó mediante la prueba de chi-cuadrado de bondad de ajuste. Dos revisores alcanzaron consenso sobre cada elemento
Análisis estadístico
La fuerza de asociación entre rs3746444 PIN1 (-842 G & gt; C). Polimorfismo y el riesgo de cáncer se midió mediante OR con IC del 95%. Las estimaciones de las RUP reunidas se consiguen mediante el cálculo de una distribución de genotipo datos de distribución datagenotype o ajustado RUP y IC del 95% de cada estudio. Un IC del 95% se utilizó para la prueba de significación estadística y un IC del 95%, sin 1 de O indica un riesgo significativo de cáncer aumenta o se reduce. Los OR agrupados se calcularon para la comparación alelo (C frente a G), la comparación homocigoto (GG frente a CC), la comparación heterocigoto (CG frente GG), dominante (CC + GC frente GG) y recesivo (CC frente a GC + GG) modos, suponiendo efectos dominantes y recesivos del alelo variante C, respectivamente. También se realizaron análisis de subgrupos para explorar los efectos de los factores de confusión: etnias, fuentes de control y tamaño de la muestra. Los análisis de sensibilidad se realizaron para indentify estudio individual 'efecto sobre los resultados agrupados y poner a prueba la fiabilidad de los resultados.
Chi-cuadrado de ensayo Q basado se utiliza para comprobar la heterogeneidad estadística entre los estudios y la heterogeneidad se consideró significativa cuando p & lt ; 0,10 [28]. El modelo de efectos fijos (basado en el método de Mantel-Haenszel) y el modelo de efectos aleatorios (basado en el método de DerSimonian-Laird) se utiliza para agrupar los datos de los diferentes estudios. El modelo de efectos fijos se utiliza cuando no hubo heterogeneidad significativa; de lo contrario, se aplicó el modelo de efectos aleatorios [29]. Meta-regresión se realizó para detectar la fuente de heterogeneidad y una p & lt; 0,05 se consideró significativo [30]
El sesgo de publicación se detectó con parcela de Begg embudo y prueba de regresión lineal de la Egger ', y un p. & Lt; 0,05 se consideró significativo [31]. Todos los análisis estadísticos se calcularon con el software STATA (versión 10.0; StataCorp, College Station, Texas, EE.UU.). Y todos los valores de p son dos de lado.
Apoyo a la Información sobre Table S1.
PRISMA lista
doi:. 10.1371 /journal.pone.0068148.s001 gratis (DOC)