Extracto
Antecedentes y objeto
Los estudios anteriores sobre el papel de
CD86
polimorfismos (rs1129055 y rs17281995) en el cáncer no proporcionan pruebas convincentes. El objetivo de este estudio fue investigar el papel de los polimorfismos comunes en el riesgo de cáncer por el meta-análisis.
Métodos
Al utilizar el Cluster términos de búsqueda de diferenciación 86 /
CD86
/B7-2 /polimorfismo /polimorfismos /cáncer, se realizaron búsquedas en PubMed, Embase, CNKI, y Wanfang y se identificaron cuatro estudios para rs1129055 (2137 sujetos) y rs17281995 (2856 sujetos), respectivamente. El riesgo de cáncer se estimó mediante el odds ratio (OR) y el intervalo de confianza del 95% (IC del 95%).
Principales Hallazgos
En general, se observó significativa reducción del riesgo de cáncer en relación con rs1129055. En comparación con los individuos con el genotipo AA, los individuos con el genotipo GG parecía tener 62% menos de riesgo de desarrollar cáncer (GG en comparación con AA: O, 0,62; IC del 95%, 0,49 a 0,79; P
Het, 0.996.). Efectos similares se indican en el G frente a un modelo de alelos y el modelo genético GG frente GA + AA (OR, 0,83; IC del 95%, 0,74-0,93;. P
Het, 0,987; OR, 0,63; IC del 95%, 0,50 hasta 0,79;. P
Het, 0.973). Además, hemos encontrado genotipos de rs17281995 tuvieron un efecto importante sobre el riesgo de cáncer en general (CC frente GG:. O, 2,38; IC del 95%, 1,43 a 3,95; P
Het, 0.433; C frente a G: O, 1,23; IC del 95%, 1,06 a 1,43; P
Het, 0.521; CC frente a GC + GG:. O, 2,38; IC del 95%, 1,45 a 3,93; P
Het, 0.443).. La asociación también se observó en los caucásicos y el cáncer colorrectal. Sin sesgo de publicación evidente se detectó en este meta-análisis.
Conclusiones
Estos datos revelan que rs1129055 puede tener efectos protectores sobre el riesgo de cáncer en los asiáticos y que rs17281995 puede contribuir al riesgo de cáncer , particularmente el cáncer colorrectal en los caucásicos
Visto:. Geng P, X Zhao, Xiang L, Liao Y, Wang N, Ou J, et al. (2014) Rol Distintivo de CD86 polimorfismos (rs1129055, rs17281995) en el riesgo de cáncer: Evidencia de un meta-análisis. PLoS ONE 9 (11): e109131. doi: 10.1371 /journal.pone.0109131
Editor: William B. Coleman, Universidad de Carolina del Norte Facultad de Medicina, Estados Unidos de América
Recibido: 18 Enero, 2014; Aceptado: September 8, 2014; Publicado: 4 de noviembre 2014
Derechos de Autor © 2014 Geng et al. Este es un artículo de acceso abierto distribuido bajo los términos de la licencia Creative Commons Attribution License, que permite el uso ilimitado, distribución y reproducción en cualquier medio, siempre que el autor original y la fuente se acreditan
Financiación:. Este trabajo fue apoyado en parte por la subvención número 81172115 de la Fundación Nacional de Ciencias Naturales de China (a HJL) (www.nsfc.gov.cn). Los donantes no tenía papel en el diseño del estudio, la recogida y análisis de datos, decisión a publicar, o la preparación del manuscrito
Conflicto de intereses:.. Los autores han declarado que no existen intereses en competencia
Introducción
múltiples mecanismos implicados en el cáncer han sido ampliamente explorada. Pero la continuamente creciente carga mundial de cáncer puede reflejar el conocimiento actualmente incompleta de los mecanismos de la patogénesis y la etiología [1]. La inflamación, como uno de estos mecanismos, juega un papel promotora en varias capacidades biológicos, incluyendo el mantenimiento de la señalización proliferativa, evadiendo supresores del crecimiento, resistencia a la muerte celular, lo que permite la inmortalidad replicativa, la inducción de la angiogénesis, y la activación de la invasión y metástasis que se requieren en el desarrollo de varios pasos de humano tipos de cáncer [2]. activación inflamatoria mucho tiempo se ha conocido como un factor que contribuye a la promoción y progresión del cáncer debido a la potencialidad de dañar el mantenimiento de la homeostasis del tejido y reparar [3].
grupo de diferenciación 86 (CD86, también conocido como B7- 2) que reside en las células presentadoras de antígeno es una molécula co-estimuladora. Es importante para la autoinmunidad, trasplantes, y la inmunidad tumoral [4], [5]. La variación de
CD86
puede hacer que las células del sistema inmune disfuncional y causar respuestas inflamatorias sistémicas posteriores [6].
CD86
funciona como un mediador clave de la activación de células T en la respuesta inmune [7]. La falta de
CD86
podría conducir a la inactivación de células T y la falta de respuesta a las células tumorales, y por lo tanto permite la progresión maligna del cáncer [8].
El
CD86
gen en el cromosoma 3q21 se compone de ocho exones. Dos polimorfismos más comunes, rs1129055 (1057 G & gt; A) y rs17281995 (+ 2379G & gt; C), que se encuentra en el exón 8 y 3 'no traducida dominio regulador región respectivamente, tienen un papel modulador en el nivel de proteína de fosforilación de quinasa C de
CD86
cola citoplasmática [9]. Se han iniciado varios estudios de casos y controles basados en la población para investigar de forma independiente sus papeles en diversos tipos de cáncer [10] - [13]. Sin embargo, un papel definitivo aún no se ha establecido. Por lo tanto, es de gran importancia para comprender integralmente los polimorfismos y sus efectos funcionales para proporcionar nuevos conocimientos en el campo de la fisiopatología del cáncer. En el presente estudio, nos centramos en rs1129055 y rs17281995 del
CD86
gen y se realizó un meta-análisis con el objetivo de presentar evidencia estadística convincente por su predisposición genética al cáncer.
Materiales y Métodos
identificación y elegibilidad de los estudios pertinentes
mediante el uso de 'grupo de diferenciación 86' los términos de búsqueda, "CD86", "B7-2", "polimorfismo", "polimorfismos ', y' cáncer 'en combinación y de forma aislada, se realizó una búsqueda bibliográfica en las bases de datos PubMed (en inglés, Embase), así como bases de datos chinas (CNKI, Wanfang), para identificar todas las publicaciones que buscan en el tema en el presente estudio. La búsqueda se completó el 30 de noviembre de 2013. No se impusieron límites a la lengua. En caso de que falten datos en bruto utilizables, también revisaron las referencias citadas en los artículos originales
Los estudios que cumplieron con todos los siguientes criterios fueron considerados en el meta-análisis:.
Los autores deben reclutar humana cáncer de casos y controles y de concordancia;
la publicación debe concentrarse en la asociación de
CD86
polimorfismos (rs1129055 y rs17281995) y el riesgo de cáncer;
los autores tuvieron que presentar completa datos para estimar un odds ratio (OR) con un intervalo de confianza del 95% (IC);
El estudio deberá ser publicada en la línea 30 de junio como de 2013.
El estudio utilizó una población independiente caso sin una actualización posterior; Sin embargo, si el panel habiéndose ampliado, se incluyó el estudio con un mayor número de sujetos.
Dos autores buscaron de forma independiente las bases de datos y luego seleccionaron los estudios que coinciden con los criterios de inclusión como se indica anteriormente.
datos de extracción
sobre la base de un consenso alcanzado previamente, dos autores independientes extrajeron los datos y se registraron las características de cada estudio de la siguiente manera: primer autor, año de publicación, país de estudio, fuente de los controles, el origen étnico , método de genotipificación, la frecuencia genética y alelos entre casos y controles, y el tipo de cáncer. Si un solo estudio investigó dos grupos de casos y controles independientes, se trataron por separado y se clasificaron en caucásica o asiática.
El análisis estadístico
El riesgo de cáncer [odds ratio (OR) y el intervalo de confianza del 95% (IC del 95%)] en relación con
CD86
polimorfismos se evaluó para cada estudio. Primer lugar, realiza comparaciones entre todos los sujetos, seguido de estratificación de los análisis según el sexo (femenino y masculino) para rs1129055, y por tipo de cáncer (cáncer colorrectal y cáncer de páncreas) y la etnia (raza caucásica y asiática) para rs17281995.
se utilizó la χ
prueba Q-estadística basada en 2 para detectar la heterogeneidad entre los estudios que surgió de disimilitud o metodológica entre los estudios clínicos [14]. La heterogeneidad se consideró significativa cuando P & lt; 0,10. Los valores de cada estudio se resumieron mediante el modelo de efectos fijos con el método de Mantel-Haenszel cuando los estudios no fueron estadísticamente heterogéneos; de lo contrario se utilizó el modelo de efectos aleatorios derivado del método de DerSimonian y Laird para combinar los resultados [15], [16]. Importancia de las RUP agrupados se comprobó mediante la prueba Z y alcanzó el nivel significativas cuando P & lt; 0,10. diagramas de bosque fueron utilizados para ilustrar los resultados de los estudios incluidos. El análisis de sensibilidad se realizó mediante la eliminación secuencial de cada estudio individual y recalculando las RUP. gráfico de embudo junto con la prueba de Egger se utilizaron para examinar el potencial sesgo de publicación en el meta-análisis [17], [18]. χ
2 se aplicó la prueba para comprobar el grado de equilibrio de Hardy-Weinberg (HWE) para la distribución de los genotipos en los controles. Todos los análisis se realizaron utilizando Stata 12.0 (Stata Corporation, College Station, TX). El nivel de significación se fijó en p. & Lt; 0,10
Resultados
Características de los estudios
Finalmente identificaron seis publicaciones [8], [10] - [13], [19] de
CD86
polimorfismos y el riesgo de cáncer. El proceso detallado de identificación del estudio se presenta en la Figura 1. Se resumieron las principales características de cada estudio en la tabla 1.
Para rs1129055, se incluyeron cuatro publicaciones y diferentes tipos de cáncer (cáncer colorrectal, osteosarcoma, sarcoma de Ewing, cáncer de páncreas) fueron investigados. Todos los estudios de casos y controles fueron conducido en China. Además, se seleccionaron chino como sujetos de estudio, que se utilizan controles basados en la población y se aplican PCR-RFLP (reacción en cadena de la polimerasa-polimorfismo de longitud de fragmentos de restricción) en la determinación del genotipo.
Sin embargo, para rs17281995, varios países del estudio estuvieron involucrados , variando de Checa a Irán. Entre los estudios incluidos, se investigaron dos tipos de cáncer (tres sobre el cáncer colorrectal y uno en el cáncer de páncreas), y se utilizaron tanto los sujetos caucásicos y asiáticos.
Todo distribución de los genotipos en los controles fue de conformidad con HWE con el excepción de un estudio de rs17281995 [13].
análisis de sensibilidad con el fin de detectar el impacto de cada conjunto de datos sobre los resultados de resumen, se realizó un análisis de sensibilidad mediante la eliminación secuencial de los estudios individuales que participan en el meta-análisis. Las RUP no fueron significativamente modificados por las extracciones secuenciales, que implican a nuestros resultados eran estables y creíbles (datos no mostrados).
El sesgo de publicación
El sesgo de publicación se comprobó mediante el gráfico en embudo de Begg y la prueba de Egger. Para todos los modelos genéticos de
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polimorfismos, la forma de gráficos de embudo reveló poca evidencia de asimetría evidente. evidencia de apoyo estadísticamente que no hubo sesgo de publicación significativo se presentó más en la prueba de Egger. (Figura 2: gráfico en embudo para rs1129055, p
Begg = 0,731, P
Egger = 0,331 bajo GG en comparación con AA;)
el riesgo de cáncer asociado con rs1129055
Mediante la combinación de cuatro estudios de rs1129055, que cedió 2137 sujetos de este meta-análisis. En general, se observó significativa reducción del riesgo de cáncer en relación con rs1129055. En comparación con los individuos con el genotipo AA, los individuos con el genotipo GG parecía tener 62% menos de riesgo de desarrollar cáncer (GG en comparación con AA: O, 0,62; IC del 95%, 0,49 a 0,79; P
Het, 0.996.). Efectos similares se indican en el G frente a un modelo de alelos y la GG en comparación con el modelo GA + AA genética (OR, 0,83; IC del 95%, 0,74-0,93;. P
Het, 0,987; OR, 0,63; IC del 95% , 0,50-0,79;. P
Het, 0,973) (Figura 3). Por el contrario, cuando se llevó a cabo comparaciones entre mujeres y hombres, ninguno de los modelos genéticos mostró modificación del efecto del riesgo de cáncer. Los estudios fueron estadísticamente homogéneos en todas las modelos genéticos (Figura 2, Tabla 2) guía.
Los cuadrados y las líneas horizontales corresponden a las RUP y IC del 95% de estudio específico, y el área de cuadrados refleja el peso estudio (inversa de la varianza). El diamante representa las RUP agrupados y su IC del 95%.
El riesgo de cáncer asociado con rs17281995
A continuación, se evaluaron los efectos de rs17281995 en el riesgo de cáncer en base a tres publicaciones , incluyendo cuatro poblaciones de casos y controles independientes con un total de 2856 participantes. Hemos encontrado genotipos de rs17281995 tuvieron un efecto importante sobre el riesgo de cáncer en general (CC frente GG:. O, 2,38; IC del 95%, 1,43 a 3,95; P
Het, 0.433; C frente a G: O, 1,23; IC del 95% , 1,06-1,43; p
Het, 0.521; CC frente a GC + GG:... O, 2,38; IC del 95%, 1,45 a 3,93; P
Het, 0.443)
En el análisis estratificado por tipo de cáncer, los resultados mostraron una asociación significativa con el cáncer colorrectal bajo el CC versus un GG, C frente a G, y CC frente a los modelos de GC + GG (OR, 2,38; IC del 95%, 1,43 a 3,95; P
Het. , 0.433; OR, 1,25; IC del 95%, 1,07 a 1,47; P
Het, 0.358;. O, 2,38; IC del 95%, 1,45 a 3,93; P
Het, 0.433).. En consonancia con los resultados en el análisis del tipo de cáncer, se encontró también, obviamente, mayor riesgo en población caucásica (Tabla 2).
Discusión
El
CD86
es una sola copia de genes en seres humanos. Tiene un papel fundamental en la regulación de respuestas de células T, incluyendo la activación de células T y la tolerancia, a través de la vía CD28 /CTLA-4 [5], [20].
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se ha detectado en las células del sistema inmune y está implicado en la patogénesis de una amplia gama de enfermedades asociados con la inflamación, tales como el asma y las enfermedades alérgicas relacionadas (21) [21], pancitopenia [22], la lepra [23], sepsis [24] y el trasplante de hígado [25]. Sin embargo, además de las enfermedades mencionadas anteriormente, el papel exacto de
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en la susceptibilidad al cáncer también requiere ser objeto de seguimiento por la replicación y estudios funcionales para determinar un papel causal definitiva.
Actualmente, considerable esfuerzo está en marcha para conectar fenotipos humanos con la variación en el nivel de ADN. Se cree que las variaciones genéticas humanas son capaces de causar diferencias fenotípicas entre los individuos y la mayoría de estas anomalías deben asignarse dominantemente a polimorfismos de nucleótido único [26] Por lo tanto, para dejar en claro la función biológica de estos polimorfismos en enfermedades malignas, especialmente en varios tipos de cáncer , grandes investigaciones más independientes son esenciales para proporcionar información útil y ampliar los conocimientos actuales
rs1129055 (1057 G & gt; a). rs17281995 y dos polimorfismos ampliamente investigados en el
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gen. Desde el primer informe sobre la asociación de rs17281995 y el riesgo de cáncer colorrectal esporádico en la raza blanca fue publicado en 2008 [27], una serie de estudios de asociación de casos y controles han sido objeto de seguimiento [10] - [13]. Estos estudios, sin embargo, utilizan un tamaño de muestra relativamente insuficientes y se concentraron en diferentes tipos de cáncer, lo que puede conducir a una conclusión falsa positiva o negativa-positiva. Por otra parte, la falta de metaanálisis sobre
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polimorfismos y el riesgo de cáncer nos ha llevado a cabo el presente estudio para validar los resultados.
En nuestro estudio, hemos investigado dos polimorfismos rs1129055, a saber, y rs17281995 . A partir de los resultados del metanálisis, encontramos los genotipos de rs1129055, especialmente el genotipo GG, se asociaron con un riesgo obvio fallecido de cáncer. Un análisis más detallado entre femenino y masculino reveló que las mujeres no eran más propensos a desarrollar cáncer en comparación con los varones. Por el contrario, para rs17281995, se observó el aumento significativo del riesgo de cáncer en general. La asociación también se observó en subgrupos por grupo étnico y el tipo de cáncer: para los caucásicos y para el cáncer colorrectal debajo CC frente GG, C frente a G, y CC frente a los modelos de GC + GG
Para rs1129055, hay varias similitudes entre. los cuatro estudios: todos los sujetos eran asiáticos, fuente de los controles fue basado en la población de manera uniforme, y los estudios utilizó el mismo método de genotipificación. Esta puede ser la razón principal para la alta homogeneidad entre los estudios. Para rs17281995, asociación significativa sólo se observó en población caucásica, pero no en la población asiática. Una interpretación razonable es la marcada diferencia en el tamaño del estudio (2075 frente a 781), debido a que una muestra de cerveza es más probable que resulte en una conclusión que está cerca de la asociación real.
Hay varios factores que deben ser considerados al interpretar nuestros resultados. En primer lugar, a pesar de que hemos resumido todos los datos de
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polimorfismos y el riesgo de cáncer, la muestra total todavía necesita una mayor expansión. En segundo lugar, solamente población asiática está implicado en el análisis de rs1129055, y la mayoría de los estudios de rs17281995 son para población caucásica. Por lo tanto, es bueno para incluir más estudios con diversos grupos étnicos considerados para identificar sus roles definitivos en poblaciones diferentes. En tercer lugar, ya que el cáncer es una enfermedad multifactorial, por lo tanto los factores más confusión tales como la edad, el consumo de tabaco, consumo de alcohol aún no se han investigado. Mientras tanto, varios puntos fuertes en nuestro meta-análisis deben ser tratados. El primer punto fuerte es que este es el primer estudio que examina las asociaciones entre los
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polimorfismos y el riesgo de cáncer hasta la fecha, y las asociaciones por medio de un método riguroso. El segundo punto fuerte se refiere a la estabilidad y la fiabilidad de los resultados. Debido a que los estudios incluidos no son estadísticamente heterogéneos y no hay evidencia de sesgo de publicación significativo en la literatura.
En resumen, la presente metanálisis apoyó una asociación significativa entre los genotipos rs1129055 y la disminución del riesgo de cáncer en los asiáticos. Sin embargo, se observó, obviamente, mayor riesgo de cáncer en el análisis global, así como los análisis de subgrupos según la etnia y el cáncer de tipo para rs17281995. Ya sea
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polimorfismos podría servir como un biomarcador de susceptibilidad genética al cáncer requiere ser validado aún más en el futuro.
Apoyo a la Información
Lista de verificación S1.
doi: 10.1371 /journal.pone.0109131.s001 gratis (DOC)